COMPUTATIONAL APPROACHES TO SEROTONIN FUNCTION

Computational neuroscience tarjoaa viitekehyksen, jonka avulla tiettyjen välittäjäaineiden roolia voidaan tarkastella aivojen kaltaisessa monimutkaisessa, toisiinsa kytkeytyneessä ja dynaamisessa järjestelmässä. Paradigmaattinen esimerkki laskennallisesta lähestymistavasta keskeisen välittäjäaineen toiminnan ymmärtämiseksi on havainto siitä, että aktiivisuus dopaminergisten neuronien alaryhmässä, joka projisoituu ventraalisesta tegmentumista koko aivoihin, lisääntyy jyrkästi, kun odottamaton palkkio tapahtuu (14). Laskennalliset laskelmat viittaavat siihen, että nämä dopamiinineuronit sisältävät tietoa ”palkkion ennustusvirheestä”, joka lasketaan yksinkertaisesti eläimen ”odottaman” ja sen tosiasiallisesti saaman palkkion välisenä erotuksena (15). Tämä tarjoaa vakuuttavan kvantitatiivisen selityksen dopaminergisten neuronien roolista ympäristöä koskevien uskomusten päivittämisessä.

Serotoniinin roolia kognitiossa ei ole toistaiseksi luonnehdittu yhtä menestyksekkäästi kuin dopaminergistä palkinnon ennustusvirhesignaalia. Tämä voi osittain johtua teknisistä haasteista, jotka liittyvät serotonergisten neuronien tunnistamiseen elektrofysiologisesti tai serotoniinin alhaisiin pitoisuuksiin verrattuna dopamiiniin keskushermostossa, ongelmat, jotka voidaan tulevaisuudessa kiertää helpommin optogenetiikan edistymisen ansiosta (16). Olipa syy mikä tahansa, yksikään olemassa oleva laskennallinen selitys serotonergisestä toiminnasta ei nauti samanlaista empiiristä tukea kuin dopaminerginen malli.

Sentähden, ennen kuin käydään läpi erityisiä ehdotettuja serotonergisen toiminnan malleja, on hyödyllistä pohtia, minkälaista tietoa serotonerginen järjestelmä voisi välittää, kun otetaan huomioon sen karkea anatomia ja neurokemia. Serotonergiset neuronit, muiden keskeisten monoaminergisten välittäjäaineiden, kuten noradrenaliinin ja dopamiinin, tavoin, projisoituvat pienistä keskusytimistä suuressa osassa muuta keskushermostoa. Tämä anatominen rakenne on ihanteellinen sellaisten suhteellisen yksinkertaisten viestien lähettämiseen, jotka ovat yleisesti kiinnostavia monille aivojen eri alueille, kuten dopamiinin kuljettama palkitsemisen ennustusvirhesignaali. Tämä ei tarkoita sitä, että serotonerginen järjestelmä rajoittaa vain yhdenlaista signaalia; välitettävissä tiedoissa voi olla jonkin verran anatomista spesifisyyttä, ja serotonergisten reseptorien monimutkainen valikoima mahdollistaa signaalien multipleksoinnin jopa samalle alueelle projisoituvissa neuroneissa (17).

Nykyiset serotonergisen toiminnan mallit ovat yrittäneet selittää kolme laajaa havaintoa serotonergisen toiminnan tehostamisen vaikutuksista eläimillä ja ihmisillä: ensinnäkin se vaikuttaa vasteeseen vastenmielisille ärsykkeille; toiseksi se lisää käyttäytymisen estämistä; ja kolmanneksi se parantaa masennuksen oireita (18).

Alkuperäisessä laskennallisessa selityksessä serotonergisestä siirrosta ehdotettiin, että se toimii vastakkain dopamiinin kanssa välittäen ”rangaistuksen ennustusvirheen”. Toisin sanoen faasinen serotonerginen aktiivisuus ilmoittaa, kun tapahtumat olivat odotettua huonompia (19). Tämä malli pystyy selittämään serotonergisen muutoksen vaikutuksen käyttäytymisvasteisiin stressiin ja uhkaan, koska se ehdottaa, että serotoniini lähettää ratkaisevaa tietoa vastenmielisten tulosten oppimisesta. Mallin kehittelyssä ehdotetaan, että faasisen rangaistuksen ennustusvirhesignaalin lisäksi tooninen serotonerginen aktiivisuus edustaa rangaistusten keskimääräistä tai odotettua taajuutta (20). Tämä yhdistää serotoniinin vaikutuksen vastenmielisen prosessointiin käyttäytymisen estämiseen, sillä mitä useammin rangaistuksia odotetaan tapahtuvan, kun toimitaan, sitä edullisemmaksi tulee varovainen lähestymistapa toimintaan.

Tämän mallin toinen muunnelma asettaa serotoniinin roolin ohjaamaan ”viiveen diskonttaamista”, joka kuvaa havaintoa, että välitöntä palkkiota (vaikkapa suklaapatukan saamista nyt) arvostetaan yleensä suuremmassa mittakaavassa kuin viivästynyttä palkkiota (suklaapatukan saamista viikon kuluttua). Laskennallisesti tämä vaikutus voidaan kuvata esittämällä palkkion arvo numeerisesti (suklaapatukan välittömän palkkion arvo voi olla 100) ja vähentämällä sitten järjestelmällisesti tätä arvoa sen funktiona, kuinka pitkä viive on palkkion saamiseen (saman suklaapatukan arvo, joka syödään viikon kuluttua, voi olla 50) (21). Serotoniinin on ehdotettu kontrolloivan sitä, kuinka ”jyrkkä” tämä diskonttausprosessi on – erityisesti korkeat serotoniinipitoisuudet tekevät prosessista tasaisemman ja vähentävät siten välittömien ja kaukana olevien palkkioiden välistä eroa (22,23). Diskonttausasteen tasoittaminen tällä tavoin tekee todennäköisemmäksi, että eläin on halukas odottamaan viivästynyttä palkkiota, ja selittää, miksi serotonergisen toiminnan tehostaminen vähentää impulsiivista käyttäytymistä.

Kolmas laskennallinen malli, jonka ovat kehittäneet Dayan ja Huys (18), saattaa olla merkityksellisempi serotoniinin roolin kannalta masennuksessa ja sen hoidossa. Tässä serotoniinin koetaan vaikuttavan siihen, miten yksi ajatus johtaa toiseen, erityisesti estämällä ajatusketjuja, joiden ennustetaan johtavan negatiivisiin tunnetiloihin (”ei mennä sinne”). Tästä näkökulmasta katsottuna serotoniinin tehtävänä on varmistaa, että ajatuksia, joilla on potentiaalisesti negatiivisia emotionaalisia seurauksia, tutkitaan suhteellisen vähän; näin ollen serotoniinin helpottaminen tuottaa harhaa optimististen arvostusten suuntaan, koska palkitsevia ajatuksia ”käydään” useammin kuin rankaisevia ajatuksia. Tämä on johdonmukaista aiemmin kuvattujen SSRI-lääkkeiden vaikutusten kanssa tunteiden käsittelyyn (11). Päinvastoin, tryptofaanin ehtymisen odotetaan heikentävän tätä serotoniinin vaikutusta, mikä johtaa negatiivisten ajattelumallien laajempaan käyttöön. Jos henkilöllä on aiempien masennusjaksojen aikana muodostunut erityisen synkkiä negatiivisia ajatuskuvioita, tryptofaanin ehtyminen voi johtaa siihen, että tällaisiin kokemuksiin päästään helposti käsiksi uudelleen, mikä johtaa kliinisesti merkittävien masennusoireiden paluuseen.