Aldehydidehydrogenaasi on entsyymi, joka on vastuussa asetaldehydin, myrkyllisen välituotteen1 hajoamisesta, joka syntyy suoraan alkoholin aineenvaihdunnassa. Aldehydidehydrogenaasi on poikkeuksellisen tehokas pitämään asetaldehydipitoisuudet hyvin alhaisina jopa välittömästi alkoholinkäytön jälkeen, kun asetaldehydiä syntyy nopeasti maksassa.

Aldehydidehydrogenaasientsyymejä on olemassa useita, ja niiden rakenteet määräytyvät eri geenien mukaan; tässä kommentissa tarkastellaan kuitenkin vain sitä entsyymiä (nimellä ALDH2), joka tuodaan mitokondrioon, solun energiaa tuottavaan rakenteeseen. Haradan ja kollegoiden uraauurtava artikkeli, joka on itse asiassa yksityiskohtainen kirje Lancet-lehden päätoimittajalle, kertoi ensimmäisenä tämän entsyymin geneettisen muunnoksen, jota esiintyy hyvin runsaasti itämaisissa väestöissä (itäaasialaiset), vaikutuksen löytymisestä.

ALDH2 on avainasemassa alkoholinkäytön jälkeen syntyvän asetaldehydin aineenvaihdunnassa. Vuonna 1948 Hald ja Jacobsen esittivät disulfiraamin (Antabuse®), aldehydidehydrogenaasin estäjän, alkoholistien kliiniseen hoitoon. Disulfiraamilla hoidetuilla henkilöillä, jotka käyttävät alkoholia, kertyy suhteellisen paljon asetaldehydiä. Nämä korkeat asetaldehydipitoisuudet johtavat vastenmieliseen reaktioon, jota kutsutaan huuhtelureaktioksi. Kasvojen punoituksen lisäksi punoitusreaktioon voi kuulua myös kohonnut sydämen syke (takykardia), päänsärky, sydämentykytys, hengenahdistus (hengenahdistus), hyperventilaatio, matala verenpaine (hypotensio), huimaus, pahoinvointi ja oksentelu. Tiettyjen muiden lääkkeiden, jotka myös estävät aldehydidehydrogenaasia, kuten metronidatsolin, on todettu aiheuttavan punoitusta yhdessä alkoholin käytön kanssa. Tätä punoitusreaktiota esiintyy myös luonnostaan joillakin ihmisillä. Aldehydidehydrogenaasin estoa käytettiin kuitenkin itse asiassa alkoholismin hoitoon jo kauan ennen kuin löydettiin mekanismi, joka aiheuttaa luonnossa esiintyvän alkoholin aiheuttaman punoituksen.

Harada ja kollegat liittivät luonnossa esiintyvän aldehydidehydrogenaasin eston suoraan kohonneisiin asetaldehydipitoisuuksiin ja punoitukseen. Wolff (1972) ja muut (Zeiner ym. 1979) olivat havainneet, että lääkkeettömillä japanilaisilla ja Aasian lähialueilta kotoisin olevilla ihmisillä oli usein sama punastumisreaktio suhteellisen pienten alkoholimäärien nauttimisen jälkeen. Vuonna 1981 Harada ja kollegansa Agarwal ja Goedde osoittivat, että joillakin ihmisillä oli luonnostaan aldehydidehydrogenaasientsyymin puutos (Agarwal ym. 1981). Käyttämällä tekniikkaa (eli proteiinielektroforeesia), jossa entsyymi erotetaan sähkökentässä, minkä jälkeen entsyymi värjätään, he havaitsivat, että asetaldehydidehydrogenaasi oli rakenteellisesti erilainen ihmisillä, joilla aldehydidehydrogenaasiaktiivisuus oli puutteellinen. Vuotta myöhemmin nämä tutkijat julkaisivat Lancet-lehden päätoimittajalle suunnatun kirjeen, jossa he kertoivat havainnoista, joilla suljettiin aldehydidehydrogenaasientsyymin puutteen ja alkoholin aiheuttaman punoituksen välinen yhteys. Henkilöillä, joilla oli aldehydidehydrogenaasin puutos, osoitettiin selvästi olevan alkoholinkäytön jälkeen korkeat asetaldehydipitoisuudet.

Havainnot, jotka Harada ja kollegat raportoivat tässä kirjeessä, laukaisivat tutkimusten kaskadin. Tarkka osoitus siitä, että itäaasialaista syntyperää olevien ihmisten alkoholimetabolian toiminnallinen ero johtui ALDH2:n rakenteellisesta erosta, johti entsyymin proteiinin ja tätä entsyymiä määrittävän geenin tutkimuksiin. Voidaan sanoa, että alkoholismin osalta 1980-luvun molekyyli oli aldehydidihydrogenaasi. Kaksi vuotta tämän kirjeen ilmestymisen jälkeen Yoshida ja kollegat (1984) osoittivat, että ALDH2:n inaktivoitumisen syy itäaasialaisilla koehenkilöillä oli yhden aminohapon korvautuminen (eli glutamaatin tilalle oli korvattu lysiini proteiiniketjun kohdassa 487). Tämän aminohapon substituution todettiin puolestaan johtuvan yhdestä DNA-emäksen substituutiosta niiden tuhansien DNA-emästen joukossa, joista ALDH2-geeni koostuu. Rakenteellisesti aldehydidihydrogenaasientsyymi koostuu neljästä yleensä identtisestä alayksiköstä (eli se on tetrameeri). Tetrameerin havaittiin inaktivoituvan, jos edes yhdessä sen neljästä alayksiköstä on glutamaatti 487 -substituutio. Tästä syystä geenin inaktiivinen variantti, joka on nimetty ALDH22:ksi, periytyy dominoivasti. Jos esimerkiksi jommaltakummalta yksilön vanhemmalta peritty ALDH2:n versio on ALDH22, aldehydidehydrogenaasientsyymin aktiivisuus häviää lähes kokonaan.

Geenigeografiset tutkimukset osoittivat, että aldehydidehydrogenaasin puutos oli suurinta Itä-Aasiasta kotoisin olevilla ihmisillä, ja sitä ei esiintynyt lainkaan tai se esiintyi lähes lainkaan valkoihoisilla ja mustilla. DNA-pohjaiset testit osoittivat, että puutoksesta vastaava DNA-substituutio oli sama kaikissa populaatioissa ja myös niiden populaatioiden sisällä, joissa puutosta esiintyy runsaasti. Epidemiologiset tutkimukset väestöissä, joissa ALDH22:n esiintyvyys on suuri, osoittivat, että aldehydidehydrogenaasin puutos alentaa dramaattisesti alttiutta alkoholismille. Näin tehdessään ALDH2-puutos on vuorovaikutuksessa muiden tekijöiden kanssa, mukaan lukien alkoholidehydrogenaasin yleinen, superaktiivinen geneettinen variantti (ADH22), joka lisää asetaldehydin tuotantonopeutta. Näin ollen yksittäinen DNA:n nukleotidiero, jota esiintyy sadoilla miljoonilla ihmisillä, vaikuttaa syvästi heidän kokemuksiinsa alkoholin kanssa ja alttiuteen sairastua alkoholismiin.

Hyville tieteellisille paradigmoille on tunnusomaista se, että niillä on taipumus muokata tulevaisuutta esittämällä vastattavia kysymyksiä, jotka avaavat uusia älyllisiä näköaloja. Aldehydidihydrogenaasin osalta monet mielenkiintoisimmista ja humanistisesti merkittävimmistä kysymyksistä ovat edelleen vastaamatta. Mitkä ovat esimerkiksi aldehydidihydrogenaasin puutoksesta kärsivien, alkoholia käyttävien ihmisten lisäriskit huuhtoutumisen lisäksi? Tätä kysymystä tutkitaan intensiivisesti monin tavoin, muun muassa vertailemalla alkoholisteja, joilla on maksasairaus ja joilla ei ole maksasairautta.

Tutkijat ovat vasta alkaneet kysyä muita tärkeitä kysymyksiä. Miksi esimerkiksi itäaasialaisilla on niin usein aldehydidehydrogenaasin puutos – sattumalta vai välttämättömyydellä (eli oliko siitä jokin biologinen etu muinoin ja onko ALDH22-geenin omistamisesta nykyään etua)? Kärsivätkö ihmiset, jotka pidättäytyvät alkoholinkäytöstä, aldehydidihydrogenaasin puutoksesta kielteisiä seurauksia?

Väestön alkoholintutkimuksen tämänhetkinen jännitys pyörii paljolti sellaisten geneettisten tekijöiden tunnistamisen ympärillä, jotka ALDH22-geenin tapaan vaikuttavat ihmisen alttiuteen alkoholille, mutta jotka vaikuttavat aivojen tasolla. Tällaiset tekijät voivat johtaa siihen, että henkilö hakee alkoholia innokkaammin ja reagoi siihen enemmän tai vähemmän herkästi. Tällaisten tekijöiden tunnistamiseksi on meneillään intensiivisiä perhetutkimuksia, kuten National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA). Kun geenit on tunnistettu, tarvitaan geenien ja ympäristön sekä geenien ja geenien välisiä vuorovaikutustutkimuksia, jotta voidaan ymmärtää paremmin niitä voimia, jotka yhdessä vaikuttavat alkoholismin alttiuden kehittymiseen. ALDH22:ta koskevat epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että tällaiset geneettiset tekijät vaikuttavat alkoholismialttiuteen pikemminkin todennäköisyyteen kuin deterministisesti. Toisin sanoen henkilöillä, joilla on geneettinen haavoittuvuustekijä, voi olla suurempi todennäköisyys tulla alkoholistiksi, mutta he eivät ole ennalta määrättyjä sairastumaan tähän sairauteen.

Mitkä ovat ne tekijät, jotka vaikuttavat siihen, että joistakin henkilöistä tulee alkoholisteja, vaikka heillä on aldehydidehydrogenaasin puutos? Tutkimukset alkoholisteista, jotka kantavat suojaavaa aldehydidehydrogenaasivarianssia, voivat paljastaa muita geneettisiä ja muita kuin geneettisiä tekijöitä, jotka johtavat alkoholismiin tai jotka suojaavat alkoholismilta. Esimerkkejä geenien välisistä ja geenien ja ympäristön välisistä vaikutuksista, joihin aldehydidihydrogenaasi liittyy, ovat havainto, jonka mukaan alkoholin dehydrogenaasin variaatioilla on vuorovaikutteinen rooli alkoholismin haavoittuvuudessa (Thomasson ym. 1991), ja havainto, jonka mukaan alttius alkoholismille on lisääntynyt Pohjois-Amerikkaan muuttaneilla itäaasialaisilla.