KESKUSTELU

Tässä yhden keskuksen homogeenisessa potilaskohortissa, jolla on pitkäaikainen seuranta, tutkittiin kirroosin kliinistä kulkua ja analysoitiin sitä etiologian mukaan. Yleisin etiologia tällä Kreikan eteläisellä alueella oli C-hepatiitti, mikä vastaa aiempia julkaisuja saarelta ja mantereelta. Kohortissamme alkoholi oli toiseksi yleisin kirroosin syy, ja tämä syy on osoittanut kasvavaa suuntausta viime vuosina.

Hepatiitti C -potilaat olivat keskimäärin iäkkäämpiä, ja heitä seurasi NASH/kryptogeeninen ryhmä, ja HBV-kirroosipotilaat diagnosoitiin tässä tutkimuksessa yleensä nuorempana. HCV-kohortin vanhempi ikä oli odotettavissa, koska HCV-infektio on suurimmalla osalla potilaista oireeton ja etenee hitaasti vuosikymmenten kuluessa, kunnes kirroosi on todettu. Alkoholin väärinkäyttö HCV-infektoituneilla potilailla on tunnetusti negatiivinen ennustetekijä, ja se selittää tämän ryhmän nuoremman keski-ikäisyyden HCV-ryhmään verrattuna. Jopa nuoremmilla HBV-kirroosipotilailla alkoholin väärinkäyttö kuitenkin alensi merkittävästi kirroosin toteamisikää. Tutkimuksessamme ikä näytti vaikuttavan eloonjäämiseen dekompensaation jälkeen, kun taas liitännäissairauksilla, kuten sydän- ja verisuonitaudeilla tai diabeteksella, oli merkittävä vaikutus potilailla, joilla oli NASH:iin liittyvä kirroosi.

NASH on yhä useammin tunnustettu kirroosin syy, ja se rajaa merkittävän osan kryptogeenisistä tapauksista. Vaikka aikuisten lihavuusepidemia ei ole vielä näkynyt Kreikassa, suurin osa NASH-kirroosista tunnistettiin hiljattain, ja monet näistä tapauksista liittyivät diabetes mellitukseen. Niiden suhteellisen pieni määrä tutkimuksessamme johtuu ilmeisesti siitä, että kirroosin kehittymiseen kuluu yleensä pitkä aika. Tämän kuvan odotetaan muuttuvan seuraavan vuosikymmenen aikana. Osastollamme 2000 maksabiopsiasta tehdyssä tutkimuksessa NAFLD/NASH käsitti 22,5 % biopsioista vuosina 2003-2006, kun se oli 5 % vuosina 1990-1995.

Vähemmistöllä potilaista diagnosoitiin kompensoitunut kirroosi, mutta huomattava osa dekompensoitui seurannan aikana. Kompensoitunutta kirroosia sairastavien potilaiden elossaoloaika oli huomattavasti parempi kuin dekompensoitunutta kirroosia sairastavien potilaiden. Tuore mielenkiintoinen tutkimus Yhdistyneestä kuningaskunnasta osoitti, että kirroosista selviytyminen on huomattavasti parempi potilailla, jotka diagnosoidaan ja joita seurataan avohoidossa, kuin potilailla, joiden ensimmäinen diagnoosi on tehty sairaalahoidon yhteydessä. Tässä tutkimuksessa etiologia vaikutti ennusteeseen nuorilla potilailla suuremmassa määrin kuin vanhemmilla.

Kohortissamme HCV:n etiologiaa sairastavat potilaat pysyivät kompensoituneina keskimäärin pidempään, ja alkoholisteilla oli suurin dekompensaatioriski. Nämä tiedot ovat samankaltaisia kuin muissa kreikkalaisista kirroosipotilaista tehdyissä tutkimuksissa (kuten Giannousis ym. raportoivat) sekä Yhdistyneen kuningaskunnan yleislääkäritietokannasta peräisin olevasta 4537 kirroosipotilaan kohortista saadut tiedot. Jälkimmäisessä tutkimuksessa alkoholiperäisen etiologian potilaiden dekompensaatioaste oli muihin verrattuna korkeampi ensimmäisen vuoden aikana diagnoosin jälkeen; tämä ero ei kuitenkaan ollut ilmeinen ensimmäisen vuoden jälkeen.

Askiteksen esiintymistapa oli yleisin dekompensoituneessa kirroosissa, kun taas potilailla, joilla oli useita esiintymismuotoja (eli askiteksen, suonikohjuverenvuodon ja enkefalopatian yhdistelmä), oli huonoin ennuste. Moreaun ja muiden akuuttia ja kroonista maksan vajaatoimintaa (ACLF) koskevassa tutkimuksessa askites oli riskitekijä ACLF:n kehittymiselle, koska se on riippumaton munuaisten vajaatoiminnan ennustaja bakteeri-infektioiden jälkeen. Benvegnù ja muut raportoivat (käyttäen suurta kohorttia viruskirroosipotilaita, pääasiassa HCV:hen liittyviä kirroosipotilaita), että yleisin komplikaatio oli HCC, jota seurasi askiteksen ilmaantuvuus, mikä vastaa myös Sangiovannin ja muiden julkaisemaa kokemusta 214 HCV-potilasta käsittäneessä tyylikkäässä luonnollisen historian tutkimuksessa. Tuoreessa artikkelissa osoitettiin, että HCC:n ilmaantuvuus oli huomattavasti suurempi HCV-potilailla, joilla oli suonikohjuja, verrattuna niihin, joilla ei ollut suonikohjuja.

Tässä tutkimuksessa alkoholisteilla oli huomattavasti enemmän suonikohjuverenvuotoepisodeja. Odottamatta potilailla, jotka dekompensoituivat suonikohjuverenvuodon vuoksi, oli parempi eloonjäämisennuste verrattuna muihin dekompensaation ilmenemismuotoihin. Tämä saattaa johtua siitä, että tässä dekompensoituneiden potilaiden ryhmässä oli paljon alkoholisteja, joiden kohdalla pidättäytyminen on saattanut vaikuttaa tehokkaasti ennusteeseen. Lisäksi suonikohjuverenvuodon hoidossa vakiintunut lähestymistapa, johon kuuluu farmakologisen ja varhaisen endoskooppisen hoidon yhdistelmä, saattaa myös olla syynä näiden potilaiden paremmalle eloonjäämiselle. Primaarinen ja sekundaarinen profylaksia saattaa myös selittää viime vuosina havaitun suonikohjuverenvuodon vähenemisen verrattuna tutkimuksen ensimmäisinä vuosina havaittuihin episodeihin.

Kohorttimme keskimääräinen elossaoloaika oli lähes samanlainen kompensoiduilla kirroosipotilailla (10 vuotta) ja hiukan parempi dekompensoiduilla (4.5 vuotta) kuin D’Amicon ym. seminaalisessa luonnonhistoriaa käsittelevässä artikkelissa raportoitu eloonjääminen. Hieman parempi eloonjääminen dekompensoituneessa ryhmässämme saattaa johtua siitä, että tutkimuksemme on uudempi (ja näiden potilaiden lääketieteellisessä ja endoskooppisessa hoidossa on dokumentoituja parannuksia), ja myös siitä, että osastollamme on kehitetty alkoholipalveluja ja että HCV-potilaiden kulku on ollut pisimpään elossa. Fattovich et al. raportoivat aiemmassa klassisessa tutkimuksessa myös pitkästä elossaolosta 384 HCV-kirroosipotilaan kohortissa. On korostettava, että HCV-kirroosin eloonjäämisluvut olivat paremmat verrattuna HBV-kirroosiin huolimatta siitä, että HCV-kirroosipotilaat saivat vain oireenmukaista ja tukihoitoa, kun taas käytännössä valtaosa HBV-potilaista sai viruslääkehoitoa.

Alhaisimmat eloonjäämisluvut todettiin HBV-ryhmässä. Tämä saattaa liittyä HCC:n lisääntyneeseen esiintyvyyteen tässä ryhmässä ja siihen, että yli 90 %:lla HBV-potilaistamme oli HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti. Kirroosin ja sitä seuraavien komplikaatioiden esiintyvyys on paljon yleisempää HBeAg-negatiivisilla kuin HBeAg-positiivisilla HBV-infektiopotilailla sekä Euroopassa että Aasiassa. Lisäksi olemme ottaneet mukaan potilaita viruslääkehoidon ensimmäiseltä aikakaudelta, jolloin HBV:n etiologian hoito ei ollut yhtä tehokasta kuin nykyisin käytettävissä olevat hoidot. Tämä yhdessä lamivudiiniresistenssin kehittymisen kanssa osalla HBV-potilaista (tiedot valmisteilla) sekä korrelaatio HCC:n kanssa vaikuttivat osaltaan näiden potilaiden epätasaiseen lopputulokseen. Yhdistetyn etiologian, HBV ja alkoholi -ryhmän, huonot tulokset eivät ole yllätys, sillä alkoholi voi milloin tahansa pahentaa virushepatiitin luonnollista kulkua.

Alkoholikirroosipotilaiden kokonaiselossaololuvut olivat suuremmasta dekompensaatioriskistä huolimatta suhteellisen korkeat, ja tämäkin selittyy sillä, että osa näistä potilaista onnistui lopettamaan tai vähentämään alkoholin käyttöään. Kolmekymmentä prosenttia koko kohortin potilaista, joilla oli alkoholiperäinen etiologia, pidättäytyi alkoholista, useimmiten käymällä sairaalan alkoholipalveluissa. Toshikunin ym. tutkimuksessa raportoitiin, että HCV-peräisten kirroosipotilaiden selviytyminen oli samankaltaista kuin alkoholiperäisten kirroosipotilaiden selviytyminen, ja dekompensaatio- ja kuolleisuusriski oli sama. Tanskalaisilla potilailla tehty tutkimus osoitti, että alkoholikirroosipotilailla oli runsaasti komplikaatioita diagnoosihetkellä, ja ne ennustivat yhden vuoden kuolleisuutta. Tässä sarjassa askites oli myös yleisin dekompensaatiotyyppi, ja myös suonikohjuverenvuodon tai enkefalopatian riski oli suuri. Kuten meidän sarjassamme, useampi kuin yksi komplikaatio liittyi huonompaan ennusteeseen.

HCC:n kehittyminen havaittiin useimmiten HCV- ja HBV-kirroosissa, ja NASH:n esiintyvyys oli pienin. Riski oli suurin HBV-kirroosissa ja pienin alkoholiperäisessä etiologiassa. Vastaavasti Fattovich ym. raportoivat, että ilman HBV- tai HCV-infektiota HCC:n ilmaantuvuus on pienempi alkoholikirroosissa, ja nämä tiedot vahvistettiin takautuvassa tutkimuksessa Japanista. Viimeaikaiset tiedot kuitenkin vahvistavat, että runsas alkoholinkäyttö lisää merkittävästi HCC:n riskiä HBV:hen liittyvillä kirrootikoilla.

Selviytyminen HCC:n kehittymisen jälkeen oli potilasryhmässämme marginaalisesti yhteydessä etiologiaan Trevisanin ym. tietojen mukaisesti. HCC:n kehittyminen oli kuitenkin taudin luonnollisessa etenemisessä katastrofaalinen tapahtuma. HCC-ryhmän huonoon eloonjäämiseen vaikutti myös se, että monet näistä potilaista lähetettiin piirisairaaloista sen jälkeen, kun oli diagnosoitu suuret kasvaimet, joita ei voitu hoitaa radikaalisti (resektio tai elinsiirto). Tämä sekä lähettävien sairaaloiden heterogeeninen lähestymistapa HCC:n seulontaan vaikuttivat ilmeisesti sekä todelliseen esiintyvyyteen että lopputulokseen. Satunnaistetussa tutkimuksessa on raportoitu näiden potilaiden hoidosta sc-oktreotidilla tai im pitkävaikutteisilla somatostatiinianalogeilla. Jäljelle jääneille muutamille potilaille tehtiin kemoembolisaatio, ja niistä on raportoitu muualla (Samonakis ym.). Vain kolmelle potilaalle tehtiin elinsiirto, mikä johtuu elinsiirtopalvelujen viimeaikaisesta kehityksestä maassa, jossa on vielä nykyäänkin vain yksi maksansiirtokeskus, jonka toiminta on melko vähäistä.

Kuolemansyyt tässä kirroosipotilaiden kohortissa liittyivät enimmäkseen maksasairauden ja/tai HCC:n komplikaatioihin eikä niinkään liitännäissairauksiin. Tämä vastaa useimpia julkaistuja kokemuksia luonnonhistoriatutkimuksista. Poikkeuksena tästä oli NASH-kryptogeeninen ryhmä, jossa sydän- ja verisuonikomplikaatioiden aiheuttamat kuolemantapaukset olivat yleisiä (tietoja ei ole esitetty). Yhä useammin tunnustetaan, että sydän- ja verisuonitaudit voivat vaikuttaa vakavasti kirroosin aiheuttamaan kuolleisuuteen, toisin kuin aiemmin on ajateltu, että maksakirroosi suojaa sepelvaltimotaudilta.

Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Alkuperäisestä suunnittelusta johtuen siinä on retrospektiivinen ja prospektiivinen haara. Lisäksi jotkut potilaat menetettiin seurantaan akuutin episodin onnistuneen hoidon jälkeen, joten tiedot eloonjäämisestä tai kuolinsyystä puuttuvat tästä väestöstä. Emme voineet tehdä analyysia MELD-pisteytyksestä (MELD = end-stage liver disease), koska se otettiin käyttöön vuoden 2002 jälkeen. Tuoreessa julkaisussa osoitettiin, että kirroosin etiologialla on vaikutusta MELD-pisteytyksen ennustamaan yhden vuoden eloonjäämiseen. Tutkimustuloksia rajoittaa lisäksi pitkä kertymäaika. Tavanomaiset eloonjäämisanalyysimenetelmät, kuten tässä tutkimuksessa käytetyt, ovat päteviä olettaen, että kuoleman todennäköisyydet pysyvät vakaina absoluuttisen ajan suhteen.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä potilaskohortissa, jonka seuranta-aika oli pitkä, havaitsimme, että kirroosin etiologia ja dekompensaatio ennustivat eloonjäämistä esittelyhetkellä. Alkoholisteilla oli suurin dekompensaatioriski, ja HBV-kirroosiin sairastuneilla oli suurin riski sairastua HCC:hen. HCV-kirroosiin sairastuneilla oli keskimäärin eniten aikaa ilman dekompensaatiota. Kirroosin komplikaatioiden hoidon parantaminen, viimeaikaiset edistysaskeleet virushepatiittien hoidossa ja alkoholistien maksasairauksiin erikoistuneiden palvelujen kehittäminen voivat vaikuttaa komplikaatioiden kehittymiseen ja lopulta potilaiden selviytymiseen.