INO:n käyttö ennenaikaisen lapsen hoidossa

Suuret RCT:t ja meta-analyysit Kiinnostus iNO:n käyttöä kohtaan hengitysvaikeuksista kärsivän ennenaikaisen lapsen hoidossa lisääntyi sen jälkeen, kun RCT:ssä saatiin positiivisia tuloksia keskosena syntyneillä ja keskosena syntyneillä vastasyntyneillä, joilla oli keuhkoverenkierron vajaatoiminta (HRF) PPHN:iin liittyen.23, 25. Perus- ja eläinmallitutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että puutteellinen endogeeninen NO häiritsee keuhkoparenkyymin ja -verisuonten kehittymistä ja että eksogeeninen NO voi hyödyttää kehittyviä keuhkoja vaikutuksillaan verisuonten uudelleenmuodostukseen, tulehdukseen ja keuhkoödeemaan, keuhkojen mekaniikkaan, keuhkojen kasvuun, angiogeneesiin ja hengitysteiden sileään lihakseen.41.-44 Valitettavasti satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin iNO:n tehoa bronkopulmonaalisen dysplasian (BPD) ehkäisyssä ennenaikaisilla lapsilla, on saatu vaihtelevia tuloksia, eikä ole tunnistettu tiettyä ennenaikaispopulaatiota, joka selvästi hyötyisi typpioksidin käytöstä.45-53 Ennenaikaisilla vauvoilla tehdyt tutkimukset on luokiteltu laajasti sisäänottokriteerien perusteella: sisäänotto kolmen ensimmäisen päivän aikana korkean hapetusindeksin perusteella (pelastus), rutiinikäyttö intuboiduille ennenaikaisille vauvoille (ennaltaehkäisy) ja myöhempi sisäänotto BPD:n lisääntyneen riskin vuoksi (BPD:n ehkäisy).54 Tämä luokittelu on hyödyllinen verrattaessa tutkimustuloksia, mutta muut muuttujat, kuten raskausikä, syntymäpaino, kronologinen ikä aloitusvaiheessa, annos, käytön kesto ja ventilaatiotapa, ovat muita mahdollisesti tärkeitä muuttujia.

Ensimmäisen suuren satunnaistetun iNO-tutkimuksen ennenaikaisilla vauvoilla tekivät Schreiber ja muut.45 Kyseessä oli yhden keskuksen tutkimus, jossa oli suuri osuus mustaihoisia vauvoja, ja siinä todettiin, että alle 34 viikon ikäisille ja alle 2 kilogrammaa painaville ennenaikaisille vauvoille ennaltaehkäisevästi annettu iNO-annos 10 ppm johti pienempään kuoleman tai BPD:n määrään verrattuna lumelääkkeeseen (49 % verrattuna 64 %:iin, p=0,03). Lisäksi iNO-ryhmässä todettiin vähemmän vakavia kallonsisäisiä verenvuotoja (ICH) tai periventrikulaarista leukomalasiaa (PVL) (12 % verrattuna 24 %:iin, p=0,04). Yllättäen alaryhmäanalyysissä havaittiin, että iNO:n hyöty näkyi vain vähemmän sairailla lapsilla, joiden OI oli alle 6,9. Lapset satunnaistettiin myös joko tavanomaiseen mekaaniseen ventilaatioon tai korkeataajuiseen värähtelyyn. Alaryhmäanalyysi suosi iNO:n käyttöä tavanomaisen mekaanisen ventilaation yhteydessä; vuorovaikutus ei kuitenkaan ollut merkitsevä (p=0,11).

Seuraavassa NICHD Neonatal Research Networkin julkaisemassa tutkimuksessa keskityttiin iNO:n käyttöön pelastustoimenpiteenä vauvoille, joilla oli vakava hengitysvajaus ja korkea OI surfaktanttikäsittelyn jälkeen.47 Tässä 16 akateemisessa yliopistollisessa yliopistokeskuksessa tehdyssä monikeskustutkimuksessa ei havaittu eroa kuolemantapausten tai BPD:n osuudessa (80 %:lla iNO:lla ja 82 %:lla kontrollointiin osallistuneilla vauvoilla, p=0,52). Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti suunnitellun välianalyysin jälkeen, kun suunnitellusta 440 lapsesta 420 oli osallistunut tutkimukseen, koska vakavan ICH:n tai PVL:n esiintyvyys oli suurempi iNO-ryhmässä. Kun kaikki tutkimustiedot olivat käytettävissä analyysia varten, ero vakavan ICH:n tai PVL:n esiintyvyydessä ei ollut enää tilastollisesti merkitsevä (39 % vs. 32 %, p=0,11). Alaryhmäanalyysissä havaittiin hoidon ja syntymäpainon merkittävä yhteisvaikutus lopputulokseen (p=0,02). Imeväisillä, joiden paino oli ≤1000 g (n=316), BPD:n ja kuoleman määrä lisääntyi iNO-hoidon yhteydessä, samoin kuin vakavan ICH:n tai PVL:n määrä, kun taas imeväisillä, joiden paino oli >1000 g (n=104), BPD:n tai kuoleman määrä väheni tilastollisesti merkitsevästi, kun iNO-hoitoa annettiin (50 % verrattuna 69 %:iin, RR 0,72, 95 %:n CI 0,54-0,96, p=0,03). Tulokset olivat ristiriidassa Schreiberin tutkimuksessa havaitun hyödyn kanssa, mutta liittyivät todennäköisesti potilasryhmien eroihin. NICHD-tutkimus oli laajempi, monikeskustutkimus, johon osallistui vähemmän kehittyneitä ja pienipainoisia lapsia, joilla oli huomattavasti korkeampi keskimääräinen OI (ks. taulukko 1). NICDH-tutkimuksessa mustaihoisten lasten osuus oli pienempi. ICH:n korkeampi määrä <1000 g painavilla imeväisillä on huolestuttavaa ja uskottavaa, kun otetaan huomioon iNO:n vaikutus verenvuotoaikaan ja verihiutaleiden aggregaatioon. Suurempia ICH-tapauksia oli havaittu myös tapaustutkimuksissa, jotka koskivat iNO:n käyttöä ennenaikaisilla lapsilla.55,56,56

NICHD-tutkimuksen kanssa samanaikaisesti tehtiin pilottitutkimus iNO:n käytöstä suuremmilla ennenaikaisilla lapsilla, joiden syntymäpaino oli >1500 grammaa ja raskausikä <34 viikkoa.48 NICHD Neonatal Network -keskuksissa tehdyssä pilottitiedonkeruussa oli todettu, että tähän painoluokkaan kuuluvia vauvoja olisi vähän. Samanaikaista satunnaistettujen tietojen keräämistä tästä painoryhmästä pidettiin suotavana huolimatta todennäköisyydestä, että teho ei olisi riittävä. Kahdessakymmenessäyhdeksässä tutkimukseen osallistuneessa lapsessa iNO ei vähentänyt kuoleman tai BPD:n määrää sen jälkeen, kun surfaktantin käytön, ventilaatiomuodon ja OI:n tuloerojen erot oli korjattu.

NICHD-tutkimustietojen toissijainen analyysi, jossa käytettiin asteittaisia logistisia regressiomalleja ja luokitus- ja regressiopuiden malleja (Classification and Regression Tree – CART-malleja), suoritettiin kuolemantapausta tai BPD:tä ennakoivien muuttujien yksilöimiseksi.57 Kuolemantapausta tai BPD:tä ennustavia tärkeimpiä muuttujatekijöitä olivat alhaisempi synnytyspaino, miessukupuolinen sukupuoli, sairauden lisääntynyt vaikeusaste, joka oli mitattu OI:llä, ja vastasyntyneiden status. PaO2:n paranemisen suuruuden iNO:n vaikutuksesta ei havaittu olevan yhteydessä kuolemaan tai BPD:hen, mikä osoittaa, että iNO:n alkuvaste ennenaikaisilla lapsilla, joilla on vaikea hengitysvajaus, ei ehkä ole hyvä osoitus siitä, pitäisikö iNO:n käyttöä jatkaa.

Yhdistyneessä kuningaskunnassa toteutettiin pieni satunnaistettu, monikeskuksinen, kontrolloitu koe, jonka tarkoituksena oli selvittää, oliko iNO:n käyttö ennenaikaisilla vastasyntyneillä vastasyntyneillä lapsilla kliinisesti tehokasta ja kustannusvaikuttavaa.49 Lapset kelpuutettiin mukaan kokeeseen, jos kliininen asiantuntija ei ollut selvillä siitä, voisiko iNO:lla hoidetaan lasta. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema ennen kotiutusta tai työkyvyttömyys 1 vuoden iässä. Tutkimukseen rekrytointia vaikeuttivat avoin käyttö ja haluttomuus satunnaistaa kriittisesti sairaita imeväisiä, ja tutkimus lopetettiin, kun haluttua 200 hengen otoskokoa ei saavutettu, vaan mukaan otettiin 145 lasta. Ei ollut näyttöä iNO:n vaikutuksesta ensisijaiseen lopputulokseen (RR 0,99; 95 % CI 0,76-1,29; p=0,94). Keskimääräiset kokonaiskustannukset vauvaa kohti 1 vuoden iässä olivat merkittävästi korkeammat iNO-ryhmässä, mikä johtui osittain iNO:n kustannuksista, mutta pääasiassa pidemmästä ventilaation kestosta iNO-ryhmässä. Johtopäätöksenä oli, että oli näyttöä tehohoidon pidentymisestä ja siihen liittyvistä lisääntyneistä kustannuksista ilman näyttöä hyödystä, ja näistä syistä iNO:ta ei voitu suositella ennenaikaisille vastasyntyneille, joilla on vaikea hengitysvajaus.

Hascoet et al. raportoi iNO:n käytöstä <32-viikkoisilla ennenaikaisilla imeväisillä, joille satunnaistettiin joko 5 ppm iNO:ta tai lumelääkettä, jos he täyttivät hypoksisen hengitysvajauksen kriteerit (FiO2 >40 % ja arterio-alveolaarinen suhde <0,22).50 Tämä tutkimus suoritettiin 10:ssä ranskalaisessa ja belgialaisessa tutkimuskeskuksessa, ja imeväisille, joille kehittyi refraktorinen hengitysvajaus, annettiin iNO:ta avoimesti lääkintäviraston (FRA:n) suositusten mukaisesti. Ensisijainen päätetapahtuma oli ehjä eloonjääminen 28 päivän iässä, mikä määriteltiin siten, että hengitystukea tai hapen käyttöä ei tarvittu, ICH ei ollut yli asteen I eikä tulenkestävää hypoksemiaa. Lapsia, joille kehittyi HRF, oli 145. Ensisijainen tulos ei parantunut, mutta BPD:n riski oli kuitenkin pienempi iNO-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään. Muita eroja toissijaisissa tai turvallisuustuloksissa ei havaittu.

Yksi suurimmista tehdyistä monikeskustutkimuksista oli Kinsellan ja muiden tekemä matala-annoksisen iNO:n ennaltaehkäisevä käyttö kaikilla intuboiduilla ennenaikaisilla imeväisillä, joiden raskausviikko oli <34.51 BPD:n tai kuolemantapausten määrässä ei havaittu eroa; iNO:ta saaneilla imeväisillä oli kuitenkin vähemmän aivovammoja, jotka määriteltiin joko vakavaksi ICH-taudiksi, ventrikkelipaisuvaisuudeksi (ventriculomegaly) tai PVL:ksi (p=0,03). Vaikutukset vaihtelivat merkittävästi syntymäpainon mukaan. Aivovaurio oli merkitsevästi pienempi iNO:ta saaneessa ryhmässä, jonka syntymäpaino oli 750-999 grammaa (p=0,006), kun taas BPD oli pienempi iNO:ta saaneessa ryhmässä, jonka syntymäpaino oli 1000-1250 grammaa (p=0,001). Mahdollista mekanismia, jolla iNO saattaisi tarjota neuroprotektiota, ei tiedetä.

Ensimmäinen ”BPD:n ehkäisyyn” kuuluva tutkimus oli Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD) -tutkimus. Ballard ym.52 havaitsivat, että iNO-hoito paransi selviytymistä ilman BPD:tä 36 raskausviikolla (43,9 % iNO:lla verrattuna 36,8 %:iin kontrollissa, p=0,042). Tässä tutkimuksessa käytettiin hyvin erilaista strategiaa, jossa keskityttiin BPD:n ehkäisyyn käyttämällä 20 ppm:n aloitusannosta, lykkäämällä hoidon aloittamista 7-21 päivään syntymän jälkeen ja jatkamalla hoitoa vähintään 24 päivän ajan. Hoidettiin vain niitä imeväisiä, jotka tarvitsivat mekaanista hengityskonehoitoa vähintään 7 päivän kuluttua syntymästä, joten hoidon kohteena olivat imeväiset, joilla oli kehittymässä oleva keuhkosairaus ja joilla oli erittäin suuri riski sairastua BPD:hen.58 Post hoc -analyysit osoittivat, että iNO:lla oli suurin hyöty imeväisillä, kun hoito aloitettiin 7-14 päivän kuluttua syntymästä, eikä siitä ollut havaittavaa etua niillä imeväisillä, joiden hoito aloitettiin myöhemmin kuin 14. postnataalipäivänä. Lisäksi iNO:n vaikutus näytti eroavan rodun mukaan (p=0,05 yhteisvaikutuksen osalta).

EUNO-tutkimus oli laaja, monikeskuksinen RCT, joka toteutettiin 36:ssa vastasyntyneiden vastasyntyneiden teho-osastolla yhdeksässä Euroopan unionin maassa ja jonka tarkoituksena oli testata, paransiko ennaltaehkäisevä matala-annoksinen iNO-valmiste, jota annettiin vähintään 7 ja enintään 21 päivän ajan, eloonjäämisennustetta, ilman että syntyessä esiintyisi BPD:tä, niillä vastasyntyneillä, jotka tarvitsivat surffaattorilääkettä tai CPAP:tä, joiden FiO2-arvoksi oli määritetty vähintään 30 %.53 Tämän tutkimuksen kohderyhmä poikkesi aiemmista tutkimuksista, sillä tutkimuksen ulkopuolelle jätettiin erityisesti lapset, joilla oli vaikea keuhkosairaus ja joiden FiO2 oli sisään tullessa yli 0,50. Tämä malli valittiin Schreiberin tutkimuksen post hoc -analyysin perusteella, jossa todettiin kuoleman tai BPD:n väheneminen kohortissa, jonka OI<6,94. Tutkimukseen osallistui 800 vastasyntynyttä, eikä siinä havaittu merkittäviä eroja ilman BPD:tä selviytymisessä iNO-hoitoa saaneiden ja kontrolliryhmien välillä (65 % vs. 66 %, p=0,73). Kirjoittajat päättelivät, että pieni annos iNO:ta, joka aloitettiin 24 tunnin kuluessa syntymästä ja jota jatkettiin keskimäärin 3 viikkoa, ei paranna selviytymistä ilman BPD:tä.

Teollisuuden sponsoroima monikeskustutkimus, NEWNO-tutkimus, suunniteltiin ja toteutettiin tavoitteenaan toistaa Ballard-tutkimuksen tulokset tai parantaa niitä.46 Tutkimuksen aloittamisajankohtaa muutettiin 5:stä 14:ään päivään 7:n ja 21:nnen vuorokauden välisenä aikana 7:n ja 21:n vuorokauden välisen ajanjakson sijasta, kun otettiin huomioon Ballardin tutkimuksen jälkianalyysin tulokset. Ballardin tutkimuksen tapaan iNO:n aloitusannos oli 20 ppm 72-96 tunnin ajan, ja iNO:ta vieroitettiin 5 ppm:n annokseen yhteensä 24 päivän ajan. Tutkimukseen osallistui 451 ennenaikaisesti syntynyttä vastasyntynyttä, ja siinä todettiin, että iNO ei parantanut selviytymistä ilman BPD:tä lumelääkkeeseen verrattuna (35 % verrattuna 32 %:iin, p=0,43). Missään toissijaisissa lopputuloksissa tai haittavaikutuksissa ei ollut merkittäviä eroja. Ballard- ja NEWNO-tutkimusten tulosten epäjohdonmukaisuuden syyt ovat epäselvät. Tutkimuksen tuloksia ei ole vielä julkaistu tai sisällytetty meta-analyysiin.

INO-tutkimuksista on julkaistu useita meta-analyysejä, joissa kaikissa on päädytty samankaltaisiin tuloksiin. Tuorein Finerin ja Barringtonin vuonna 2010 tekemä Cochrane-katsaus perustui 14 RCT:n tarkasteluun, ja ne ryhmiteltiin kolmeen luokkaan aiemmin kuvatulla tavalla käytettyjen sisäänottokriteerien perusteella.54 Merkittävää kliinistä hyötyä ei havaittu missään alaryhmässä (kuva 5). Kriittisesti sairaiden ennenaikaisten vauvojen pelastushoito ei ollut tehokasta, ja siihen liittyi ei-merkitsevä 20 prosentin lisäys vakavan ICH:n määrässä. Varhainen rutiinikäyttö ei parantanut aivovammaa eikä eloonjäämistä ilman BPD:tä. INO:n myöhempi käyttö ei osoittanut merkittävää hyötyä tässä analyysissä, joka perustui yhteenvetotietoihin, mutta katsauksessa todettiin, että lisätutkimuksia tarvitaan. Ballardin tutkimukseen osallistui suuri osa monisikiöisistä synnyttäjistä, ja monisikiöiset synnyttäjät satunnaistettiin klustereiksi. Tilastollista tekniikkaa, moninkertaista ulostuloa, jota käytettiin käsittelemään monisynnyttäjien sisarusten välisten tulosten mahdollista korrelaatiota, ei voitu jäljentää käytettävissä olevilla tiedoilla, ja siksi meta-analyysi poikkeaa alkuperäisestä julkaisusta.

Meta-analyysi iNO:n vaikutuksesta kuolemaan tai BPD:hen 36 viikon ikäisenä (Mukautettu teoksesta Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Sen selvittämiseksi tarkemmin, oliko olemassa alaryhmiä, jotka hyötyivät iNO-hoidosta, tehtiin yksilöllisen potilastiedon (individual-patient data, IPD) meta-analyysi.59 Tähän analyysiin kuului tietojen kerääminen keskitetysti jokaiselta potilaalta, joka oli osallistunut tutkimukseen. Etuna on, että potilaan ominaisuuksien ja tulosten määrittelyssä saavutetaan yhdenmukaisuus. Erityistavoitteena oli selvittää, erosivatko iNO:n vaikutukset potilaan tai toimenpiteeseen liittyvien tekijöiden, kuten raskausajan, syntymäpainon, rodun, raskaudenaikaisen steroidien käytön, iän satunnaistamishetkellä, sairauden vakavuuden, ventilaatiomuodon, iNO-annoksen ja keston mukaan. IPD:ssä analysoitiin tietoja 3298 imeväisestä, jotka olivat mukana 12:ssa 14:stä tehdystä tutkimuksesta. Johtopäätöksenä oli, että iNO:lla ei ollut tilastollisesti merkittävää vaikutusta kuolemaan tai BPD:hen tai vakaviin neurologisiin tapahtumiin neurokuvantamisessa. Lisäksi iNO:n vaikutuksessa ei ollut eroja potilastason ominaisuuksien mukaan; tutkimuksissa, joissa käytettiin iNO:n aloitusannosta ≥ 5 ppm, oli kuitenkin näyttöä hyödystä (interaktio p=0,02). Tämä jälkimmäinen havainto perustui Ballardin tutkimuksessa havaittuun hyötyyn, jossa oli myös muita tutkimussuunnittelun eroja. Kansainvälisten tutkimustietojen IPD-meta-analyysin tulokset eivät tukeneet suositusta iNO:n rutiininomaisesta käytöstä ennenaikaisille imeväisille, joilla on hengitysvajaus.

INO:n käyttö imeväisillä, joilla on PPROM, oligohydramnioosi ja keuhkojen hypoplasia Vastasyntyneillä lapsilla, joilla on ollut ennenaikainen ennenaikainen kalvojen puhkeaminen (PPROM) ja sitä seurannut oligohydramnioosi, on merkittävä riski kuolemaan johtavaan keuhkojen hypoplasiaan. Eräässä vanhemmassa tutkimuksessa vastasyntyneiden, joilla oli PPROM ennen 25. raskausviikkoa ja vaikea oligohydramnio yli 14 päivän ajan, ennustettu kuolleisuus oli yli 90 %.60 Keuhkojen hypoplasiaan liittyy usein merkittävä keuhkoverenpainetauti, ja useissa tapausraporteissa on ehdotettu, että iNO:n avulla saadaan parannettua happeutumista.61,62 NICHD:n Preemie iNO -tutkimukseen osallistuneet imeväiset, joilla oli PPROM, oligohydramnion ja epäilty keuhkojen hypoplasia, tunnistettiin, ja iNO:n vaikutusta tähän imeväisten alaryhmään analysoitiin.63 Kahdellatoista 449 imeväisestä kahdellatoista oli epäilty keuhkojen hypoplasiaa, johon liittyi PPROM ja oligohydramnion. Kuusi altistettiin iNO:lle ja kuusi oli kontrolliryhmää. iNO:lla hoidetussa ryhmässä PaO2-arvo nousi keskimäärin 39 ± 50 mmHg, kun taas kontrolliryhmässä se laski keskimäärin 11 ± 15 mmHg. Kuolleisuus oli 33 % verrattuna 67 %:iin, BPD 40 % verrattuna 100 %:iin ja vakava ICH tai PVL 20 % verrattuna 50 %:iin iNO- ja kontrolliryhmissä. Mikään näistä muutoksista ei ollut tilastollisesti merkitsevä pienen otoskoon vuoksi. Tämän laajan monikeskustutkimuksen rajallisen tapausmäärän tarkastelu viittaa kuitenkin siihen, että iNO:n käyttö tässä erityisessä potilasryhmässä saattaa vähentää BPD:n ja kuolemantapausten määrää ilman, että vakava ICH ja PVL lisääntyvät. Ennenaikaisilla vastasyntyneillä, joilla on PPROM, oligohydramnio ja keuhkojen hypoplasia, ilmenevä keuhkoverenpainetauti on patofysiologialtaan samanlainen kuin terminaalivaiheessa olevilla lapsilla. Ainakin kahdessa muussa hiljattain tässä potilasryhmässä tehdyssä tapaustutkimuksessa raportoidaan iNO-hoidon parantaneen eloonjäämistä.64,65 Valitettavasti satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ei pidetä toteuttamiskelpoisena tämän tilan vähäisen esiintymistiheyden ja tällaisen tutkimuksen suorittamiseen tarvittavien keskusten lukumäärän vuoksi. Toinen ja ehkä tärkein syy on tasapuolisuuden puute.66

Pitkän aikavälin lääketieteelliset, hengitystie- ja neurologiset tulokset On olemassa huomattava määrä kirjallisuutta, jossa kuvataan aiemmin kuvattuihin kahdeksaan RCT-tutkimukseen osallistuneiden vastasyntyneiden pitkän aikavälin lääketieteellisiä ja neurologisia tuloksia.67-75 Ainoastaan ranskalaisesta/belgialaisesta tutkimuksesta ja hiljattain tehdystä NEWNO-tutkimuksesta ei ole julkaisuja, joissa raportoitaisiin sairaalasta kotiutumisen jälkeisiä tuloksia. Ainoa tutkimus, jossa raportoitiin iNO-hoitoa saaneen ryhmän parantuneista neurokehitystuloksista, oli yhden keskuksen tutkimus.67 Mestan ym. havaitsivat epänormaalin neurokehitystuloksen 24 %:lla iNO-hoitoa saaneista lapsista kahden vuoden iässä verrattuna 46 %:iin kontrolliryhmään kuuluvista lapsista (p=0,01). Tämä vaikutus säilyi myös syntymäpainon, sukupuolen, kroonisen keuhkosairauden ja vakavan ICH:n tai PVL:n korjauksen jälkeen. 5,7 vuoden iässä iNO-hoitoa saaneiden imeväisten tulokset olivat edelleen paremmat, ja heillä oli vähemmän kroonisia sairauksia tai teknologiariippuvuutta (p=0,05) ja vähemmän toimintarajoitteita (p=0,05).68 Ainoastaan yhdessä tutkimuksessa raportoitiin iNO-hoitoa saaneiden eloonjääneiden parempia hengitystuloksia. NO-CLD-tutkimuksessa iNO:lla hoidetut lapset saivat kotiutumisen jälkeen huomattavasti vähemmän keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, inhaloitavia steroideja, systeemisiä steroideja, diureetteja ja lisähappea.74 Sairaalahoitojaksot eivät kuitenkaan vähentyneet iNO:lla hoidetussa kohortissa, eikä neurologinen kehitysvammaisuus ollut vähäisempää kahden vuoden iässä verrattuna lumelääkeryhmään.73 Loput julkaisuista, joissa kuvataan iNO-hoitoa saaneiden eloonjääneiden lääketieteellisiä, hengitystie- ja neurokehitystuloksia, eivät kerro haitallisista tai hyödyllisistä vaikutuksista.

NIH:n konsensuskehityskonferenssi ja sikiötä ja vastasyntynyttä käsittelevä komitea Tavoitteenaan tarjota terveydenhuollon ammattilaisille, perheille ja yleisölle arvio iNO:n hyödyistä ja riskeistä ennenaikaisilla imeväisillä kertyneistä tiedoista, Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ja National Institutes of Healthin lääketieteellisten tutkimusten sovellusten toimisto-osasto (Office of Medical Applications of Research (OMAR)) kutsuivat koolle konsensuksen kehittämiskonferenssin, joka pidettiin vuonna 2010 kahden päivän ajan. Riippumaton paneeli laati raportin tutkijoiden esitysten, uuden systemaattisen kirjallisuuskatsauksen tarkastelun sekä konferenssin osanottajien esittämien kysymysten ja lausuntojen jälkeen.76 Paneeli totesi, että vaikka biologinen uskottavuus on olemassa ja vastasyntyneillä saadut tulokset olivat myönteisiä, 14:stä satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta saadut tiedot, jotka oli saatu 14 satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta, jotka oli toteutettu alle 34 raskausviikolla syntyneillä keskosilla, osoittivat, että keuhko- ja elossaolotuloksiin, eloonjäämiskykyyn ja neurologiseen kehitykseen kohdistuvat vaikutukset olivat epäselvät. He totesivat kuitenkin, että on olemassa ”harvinaisia kliinisiä tilanteita, kuten keuhkoverenpainetauti tai hypoplasia, joita ei ole tutkittu riittävästi ja joissa iNO:sta voi olla hyötyä”. He suosittelivat, että tulevissa tutkimuksissa olisi pyrittävä ymmärtämään perustutkimuksen ja kliinisten tutkimusten välistä kuilua. Lisäksi he varoittivat, että alaryhmä- ja post hoc -analyysit, jotka osoittavat mahdollisia hyötyjä alaryhmissä, palvelevat hypoteesien luomista tulevaa tutkimusta varten, mutta ovat alttiita väärille positiivisille tuloksille.

Kanadan pediatrisen yhdistyksen sikiö- ja vastasyntyneisyyskomitean (Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee) ja Amerikan lastenlääketieteen akatemian (American Academy of Pediatrics) sikiö- ja vastasyntyneisyyskomitean (American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn Committee on Fetus and Newborn Committee on Fetus and Newborn Committee) lausunnot julkaistiin vuonna 2012 ja vuonna 2014. Kanadalaisessa lausunnossa peilattiin NIH:n konsensusraporttia, jossa todettiin, että iNO ei näyttäisi olevan tehokas pelastus- tai rutiinihoitona; siitä voi kuitenkin olla hyötyä pienelle määrälle kriittisesti sairaita vastasyntyneitä, kuten vastasyntyneille, joilla on oligohydramnioosiin liittyvä hengitysvajaus62. Yllättäen AAP:n lausunnossa mentiin vielä pidemmälle, eikä siinä tunnustettu mitään indikaatioita iNO:n käytölle ennenaikaisille vastasyntyneille.77

INO:n käyttö viime aikoina Huolimatta konsensuslausuman ja sikiö- ja vastasyntyneisyyskomitean vähemmän rohkaisevista suosituksista iNO:n käyttö ennenaikaisille vastasyntyneille on yleistynyt monissa käytännön tilanteissa. Analyysi iNO:n off-label-käytöstä 23-29 raskausviikolla syntyneiden ennenaikaisten lasten kohdalla Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse -tietokannan avulla vuosilta 2009-2013 osoitti, että iNO:n käyttö lisääntyi suhteellisesti 23 %, 5,03 %:sta 6,19 %:iin (p=.003).78 iNO:n käyttöasteet olivat kääntäen verrannollisia raskausikään; iNO:ta käytettiin 13,9 %:lla 23-24 raskausviikolla syntyneistä vauvoista, kun se oli 0,6 %:lla 33 raskausviikolla syntyneistä. Käytön syytä ei kerätty. Kirjoittajat arvioivat, että tämä käyttö Pediatrixin sairaaloissa maksoi maksajille 19,6 miljoonaa dollaria vuonna 2013. Vastatakseen asiaan liittyvään kysymykseen, joka koski iNO:n käyttöä BPD:n ennaltaehkäisyssä konsensuskehityskonferenssin jälkeen, Truog ym. tutkivat iNO:n käyttöä, kun se aloitettiin ≥7 päivän iässä 13 NRN-keskuksessa, ja vertasivat vuoden 2011 käyttöä vuosiin 2008-2010. Kokonaiskäyttö väheni 4,6 prosentista 1,6 prosenttiin (p<0,001).79 Kaksitoista keskusta 13:sta osoitti merkittävää vähenemistä, jolloin iNO:n käyttö usein loppui tässä väestöryhmässä, ja myös keskusten välinen vaihtelu väheni yleisesti. Tämä havainto on ristiriidassa useimpien muiden raporttien kanssa, joissa käyttö on lisääntymässä. Soveltuvuusanalyysin avulla iNO:n käyttö ≥7 päivän iässä <29 viikon ikäisillä imeväisillä ei liittynyt kuoleman tai vakavan BPD:n paranemiseen, mikä oli yhdenmukaista meta-analyysien tulosten kanssa. Toinen analyysi iNO:n käytöstä tehtiin California Perinatal Quality Care Collaborative -hankkeen avulla.80 Kirjoittajat tarkastelivat iNO:n käyttöä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla, joiden raskausviikko oli 22 – <34 viikkoa, vuosina 2005-2013. Kaiken kaikkiaan 2,6 prosenttia altistui iNO:lle; altistuminen oli kuitenkin suurinta alhaisimman raskausajan kohortissa ja alueellisissa keskuksissa verrattuna kunnallisiin vastasyntyneiden teho-osastoihin. Alueellisissa keskuksissa hoidetussa 22-24+6/7 raskausviikon kohortissa altistumisprosentin mediaani oli 10,63 % ja sairaaloiden interkvartiiliväli 3,8-22,6 %. On epäselvää, miksi iNO:n käyttö on yleistä, vaikka eloonjäämisen paranemisesta ei ole selvää näyttöä. Useat kirjoittajat ovat arvelleet, että iNO-altistuksen jälkeinen happisaturaation nousu saa neonatologit yhdistämään selviytymisen tähän fysiologiseen vasteeseen.66,78 Finer ja Evans ehdottavat, että yksiköittäin olisi laadittava näyttöön perustuvat ohjeet iNO:n käytöstä ennenaikaisille vastasyntyneille.66 Suuntaviivoissa olisi jätettävä tilaa yksilölliselle harkinnalle; niissä olisi kuitenkin myös tunnustettava kertyneet tiedot, jotka ovat osoittaneet suurimman riskin ja pienimmän tehon ennenaikaisilla vastasyntyneillä, joiden painoarvo on <1000 grammaa. Kinsellan ja muiden hiljattain julkaisemassa kommentissa keskitytään ennenaikaisten vastasyntyneiden vaikean keuhkoverenpainetaudin hoitoon.81 He korostavat, että iNO:n roolia vaikean keuhkoverenpainetaudin akuutissa hoidossa, johon liittyy keuhkoverenpainetauti, ei ole käsitelty kattavasti, ja he myös myöntävät, että RCT-tutkimus ei ole toteutettavissa aiemmin käsitellyistä syistä. He ehdottavat prospektiivista rekisteriä vastasyntyneistä, joilla on vaikea keuhkoverenpainetauti ja joita hoidetaan iNO:lla, muilla verisuonia laajentavilla lääkkeillä, sekä niistä vastasyntyneistä, joita ei hoideta, jotta voidaan tarkemmin määritellä iNO:n rooli tässä alaryhmässä.