Keskustelu

Munasarjasyöpä on edelleen merkittävä ongelma nykyisessä onkologisessa gynekologiassa, joka liittyy myöhäiseen diagnoosiin, heikkoon hoitotehokkuuteen ja korkeaan kuolleisuuteen. Uusia munasarjasyövän diagnostiikkamenetelmiä otetaan käyttöön säännöllisesti, mutta tällaiset toimet eivät kuitenkaan merkittävästi paranna hoitotuloksia. On erittäin tärkeää etsiä uusia tekijöitä, joiden avulla voisimme ennustaa hoitotuloksia ja jotka auttaisivat meitä valitsemaan ryhmän naispotilaita, joilla on huono ennuste ja jotka vaativat aggressiivisempaa hoitoa.

Tutkimuksessamme arvioimme TGF-β-perheeseen kuuluvien hormonien, nimittäin inhibiini A:n ja inhibiini B:n, seerumipitoisuuksia. Havaitsimme, että Inhibiini A:n ja Inhibiini B:n konsentraatiot eivät eronneet merkitsevästi toisistaan kliinisen kehitystason (FIGO-asteikko) ja histopatologisen tutkimustyypin mukaan. Inhibiini A:n pitoisuudet eivät korreloineet 5 vuoden eloonjäämisasteen kanssa. Tietojemme mukaan olemme ensimmäiset, jotka ovat arvioineet inhibiini A -pitoisuuksia suhteessa 5 vuoden eloonjäämisasteeseen naisilla, joilla on epiteliaalinen munasarjakarsinooma. Kirjallisuudessa on joitakin raportteja inhibiini A -tasoista epiteeliperäistä munasarjakarsinoomaa sairastavilla potilailla. Roberts ym. osoittivat tutkimuksessaan, että munasarjakarsinoomapotilailla inhibiini alfa-alayksikön pitoisuudet veriplasmassa olivat koholla. Kirjoittajat eivät havainneet yhteyttä inhibiini A:n ja kasvaimen kliinispatologisten ominaisuuksien välillä, mikä on linjassa omien tutkimustemme kanssa.

Olemme kuitenkin osoittaneet positiivisen korrelaation inhibiini A:n pitoisuuden nousun ja histologisen erilaistumisen tason välillä. Potilaiden alaryhmässä, jossa kasvaimelle oli ominaista matala aste (G1), todettiin korkeimmat inhibiini A -pitoisuudet (8,23 pg/ml G1:ssä vs. 0,96 pg/ml G3:ssa, p = 0,001).

Knight ja Glister osoittivat, että granulaaristen solujen tuottamien inhibiinien ja aktiviinien välinen tasapaino on olennaista monien follikulaariseen kehitykseen liittyvien tekijöiden, mukaan lukien solujen solujen proliferaatio, säätelyssä . Ehkä jos tällaisessa järjestelmässä esiintyy epätasapainoa, se vaikuttaisi munasarjasyöpäsolujen lisääntyneeseen proliferaatioon.

Tutkimustulostemme perusteella olemme havainneet eroja inhibiini A:n pitoisuuksissa munasarjasyöpään sairastuneiden naisten keskuudessa, kun taas inhibiini B:n pitoisuuksissa ei ollut eroja heidän välillään. Ehkä tämä ilmiö liittyy – jossain määrin – kasvainsolujen proliferaatiohäiriöön munasarjakarsinoomapotilailla. Mielestämme se on vahvistettava lisätutkimuksilla, joihin kuuluu myös aktiviinitasojen arviointi.

Tutkimuksemme ovat uraauurtavia teoksia inhibiini A:n roolista epiteliaalisessa munasarjakarsinoomassa. Ensimmäistä kertaa onnistuimme epäonnekkaasti vahvistamaan inhibiini A -tason rutiiniarvioinnin tarkoituksenmukaisuuden kliinispatologisten ominaisuuksien ennustamisessa epiteeliperäisen munasarjasyövän sairastamilla potilailla.

Olemme tutkineet myös inhibiini B:n, toisen TGF-β-perheeseen kuuluvan hormonin, tasoja. Inhibiini B:n tasoissa ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja riippuen kliinisen kehityksen asteesta, histologisen pahanlaatuisuuden tasosta ja syövän histologisesta tyypistä. ROC-käyrien (Receiver Operating Curves) avulla havaitsimme kuitenkin korrelaation preoperatiivisen veren plasman inhibiini B -tason ja viiden vuoden elossaoloajan välillä. Suorittamalla elossaoloaika-analyysin Kaplan-Meierin käyrien avulla olemme havainneet merkittävästi lyhyemmän ajan kuolemaan niiden potilaiden ryhmässä, joiden inhibiini B -tasot olivat yli 20 pg/ml.

Tietojemme mukaan olimme ensimmäiset, jotka ovat analysoineet inhibiini B -tasojen ja potilaiden elossaoloajan välistä yhteyttä. Saatavilla olevasta kirjallisuudesta emme ole löytäneet raportteja inhibiini B:n vaikutuksesta munasarjakarsinoomapotilaiden elossaoloaikaan. Uskomme, että inhibiini B:n tason nousu voi oletettavasti johtua aktiviinin siirtosignaalireitin estymisestä. Jotkut kirjoittajat esittävät, että aktiini-signaalireitillä on kasvaimen kasvua estävä vaikutus, joka on melko samanlainen kuin TGF-β:n vaikutus normaaleissa epiteelisoluissa. Aktiiniaktiivisuuden heikkeneminen voi johtaa kasvuun indusoituneen entsyymin inhiboivan kyvyn heikkenemiseen ja inhibiini B:n ylituotantoon. Vähentynyt β-glykaanin ilmentyminen voi olla mahdollinen tähän prosessiin liittyvä välimekanismi, mutta TGF-β-perheeseen kuuluvien tekijöiden väliset vuorovaikutukset ovat epätavallisen monimutkaisia. Sekä inhibiini A että inhibiini B sitoutuvat β-glykaaniin ainoastaan solukalvon proksimaalisella alueella sijaitsevaan sitoutumiskohtaan , . On paljastunut, että sitoutumiskohdat ovat yhteisiä inhibiineille ja muille TGF-β-perheen komponenteille, mutta ne eroavat toisistaan tiettyjen, kullekin tekijälle ominaisten aminohappojäännösten osalta . Näyttää todennäköiseltä, että inhibiini A:lla ja inhibiini B:llä on erilainen affiniteetti β-glykaaniin . Inhibiini A sitoutuu suuremmalla affiniteetilla β-glykaaniin ja tyypin II reseptoriin kuin inhibiini B . Inhibiini B:lle on kuitenkin ominaista suurempi kyky antagonisoida FSH:n vapautumista aivolisäkkeestä, mikä viittaa inhibiini B:n mahdolliseen sitoutumiseen aktiviini II-tyypin reseptoriin toisen reitin kautta .

Julistamme, että aktiviinivälitteinen kasvupysähdys ja siihen liittyvä inhibiinipitoisuuksien kohoaminen voivat mahdollisesti muodostaa tärkeän vaiheen munasarjakarsinooman karsinogeneesissä.

TGF-perheeseen kuuluvalla inhibiini A:lla on vaikutusta NF-κB:n (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, aktivoitujen B-solujen valoketjujen vahvistin, ydintekijä) signaalireittiin. NF-κB on transkriptiotekijänä toimiva proteiinikompleksi. NF-κB-signaalireitin aktivoitumista esiintyy epiteeliperäisissä munasarjakarsinoomakasvaimissa . Tämän prosessin käynnistyminen voi johtua paitsi mutaatiosta myös tulehdusprosessia käynnistävien tekijöiden läsnäolosta kasvaimen mikroympäristössä. NF-κB-reitin aktivoitumisen seurauksena aktivoituvat kohdegeenit, jotka ovat vastuussa lisääntyneestä proliferaatiosta, infiltraatiosta, metastasoinnista ja angiogeneesistä . Edellä mainitut prosessit määräävät kasvaimen aggressiivisen fenotyypin , .

TGF-β-superperheen komponentit vaikuttavat usein synergistisesti FSH:n kanssa, minkä vuoksi on ratkaisevan tärkeää ottaa huomioon, että useat signaalinvälitysreitit voivat aktivoitua samanaikaisesti. On havaittu, että aktiviini aktivoi Smad2/3-reseptorien kautta PI3 Akt -reittiä, joka on olemassa epiteliaalisissa munasarjakarsinoomissa, ja vaikuttaa antiapoptoottisten geenien yliekspressioon , . Inhibiinin, aktiviinin, estrogeenien ja NF-κB-signaalireitin monimutkaiset vuorovaikutukset on osoitettu . Yleisesti tiedetään, että TGF-β-perheen tekijöillä ja estrogeeneillä on keskeinen rooli munasarjojen toiminnoissa, mutta NF-κB:n rooli on edelleen hämärän peitossa , , . Toisaalta on todennäköistä, että inhibiinillä, aktiviinilla, estrogeeneillä ja NF-κB:llä on jokin rooli munasarjakarsinooman patogeneesissä. Tämän prosessin taustalla olevat mekanismit kattavat proliferaation ja apoptoosin heikentymisen. Kukin edellä kuvatuista signaalinsiirtoreiteistä sisältää keskinäisiä tekijöitä. Näin ollen niiden ristikkäisvuorovaikutukset ovat mahdollisia.

Epiteliaalinen munasarjasyövä on edelleen yksi aggressiivisimmista taudeista erityisesti teollistuneissa maissa asuvilla korkean sosioekonomisen aseman omaavilla naisilla. Viime vuosina molekyylibiologian intensiivisen kehityksen ohella on julkaistu lukuisia tutkimuksia munasarjojen karsinogeneesin mekanismista , . Tästä huolimatta tauti diagnosoidaan usein sen jälkeen, kun kasvainsolut ovat levinneet vatsaonteloon, kliinisen kehityksen myöhäisvaiheessa, ja onnistuneesti hoidettujen potilaiden osuus on pysynyt lähes ennallaan useiden vuosikymmenien ajan. Epiteliaalinen munasarjasyöpä on aggressiivinen sairaus, johon on olemassa vain vähän tehokkaita biomarkkereita ja hoitomuotoja .

Inhibiini A:n ja inhibiini B:n merkitys epiteliaalisessa munasarjasyövässä on merkityksellinen. Inhibiini/aktiviinireitin muuttuminen voi vaikuttaa epiteliaalisen munasarjasyövän kehittymiseen granulosa- ja epiteelisolujen välisen ristikkäisliikkeen muuttumisen vuoksi. Tuoreissa tutkimuksissaan Tournier ja muut tunnistivat yhden de novo -mutaation (c.1157A>G/p.Asn386Ser) INHBA-geenissä, joka koodaa inhibiinien/aktiviinien βA-alayksikköä, jolla on keskeinen rooli munasarjojen kehityksessä. Lisäksi he havaitsivat 62 tapauksen kohortissa INHBA-geenin ylimääräisen ilmoittamattoman sukusolumutaation (c.839G>A/p.Gly280Glu). Kirjoittajat esittävät perusteluja, jotka viittaavat siihen, että ituradan inhibiinimutaatiot vaikuttavat epiteliaalisten munasarjakasvainten geneettiseen determinismiin muuttamalla inhibiini/aktiviinituotantoa. Kirjoittajien saamat tulokset viittaavat vahvasti siihen, että inhibiinimutaatiot vaikuttavat epiteliaalisten munasarjakasvainten geneettiseen determinismiin . INHBA-mutaation vaikutus inhibiini/aktiviinituotantoon ja inhibiinireitin rooli munasarjoissa ja munasarjojen karsinogeneesissä ovat erittäin kiinnostavia.Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tutkimustemme perusteella olemme havainneet lyhyemmän viiden vuoden eloonjäämisprosentin niiden potilaiden ryhmässä, joiden inhibiini B:n pitoisuudet ylittivät normaalin ylärajan. Ehkä inhibiini B:n arviointi kliinisessä käytännössä voisi auttaa löytämään epiteliaalisen munasarjasyövän potilaiden ryhmän, jonka ennuste on riittävän huono aggressiivisempien hoitomenetelmien käyttämiseksi. Tämä oletus edellyttää lisätutkimuksia, mukaan lukien tutkimukset mahdollisuuksista estää inhibiini B:n aktivoitumisreittejä munasarjasyövän hoidossa. On myös kiinnitettävä huomiota siihen, että tutkitussa potilasryhmässä pelkkä FIGO:n mukainen kliinisen kehityksen taso oli monimuuttuja-analyysin perusteella riippumaton viiden vuoden eloonjäämislukujen ennustaja, mikä korostaa asianmukaisesti suoritetun kirurgisen vaiheistuksen keskeistä merkitystä.

Toivottavasti tekemämme tutkimukset johtavat sellaisten uusien diagnostisten määritysten kehittämiseen, joiden avulla syövän hoitotuloksia voidaan ennustaa entistä tarkemmin.