Amy Dunn, MD: Jos on olemassa ryhmä, jolla on riski saada infektiokomplikaatioita, se on hemofiliapotilaat. 1980- ja 1990-luvuilla hemofiliaa sairastavaan väestöön kohdistui kovia vaikutuksia HIV:n ja hepatiitin kaltaisten tartunnanaiheuttajien siirtymisestä plasman välityksellä. On helppo ymmärtää, miksi ihmiset tulivat varovaisiksi plasmakonsentraattien suhteen. Miten voisimme olla varmoja siitä, että tutkijat valmistavat konsentraattia, joka on turvallinen tartunnanaiheuttajille, kun tartunnanaiheuttajia ei ollut koskaan edes kuvattu?

Lukuisista perusteluista, jotka puoltavat rekombinanttitekijätuotteiden käyttöä hemofilian hoidossa, useimmille tulee ensimmäisenä mieleen koettu turvallisuusetu. Jo yhdenkin hemofiliaa sairastavan plasmakonsentraattipullon valmistaminen vaatii tuhansia verenluovuttajia. Jos potilas ottaa rutiininomaisesti plasmakonsentraatteja, hän altistuu tuhansille verenluovuttajille kuukausien, vuosien ja mahdollisesti koko elämänsä ajan. Rekombinanttituotteet estävät altistumisen tartunnanaiheuttajille.

Guy Young, MD: HIV-epidemia oli kauhea katastrofi hemofiliayhteisölle, mutta parantuneet virusten inaktivointi- ja seulontamenetelmät ovat tehneet HIV:n tai hepatiitin tarttumisen plasmansiirron välityksellä epätodennäköiseksi.

Dr. Dunn: D: Aivan, mutta luulen, että ihmiset ovat huolissaan uusista tartunnanaiheuttajista, joista emme vielä tiedä. Emme taas voi olla varmoja siitä, että plasmatuotteet ovat turvassa kaikilta tartunnanaiheuttajilta. Kun ollaan tekemisissä yhteisön kanssa, jolla on hemofiiliväestön kaltainen historia – joka on menettänyt kokonaisen potilassukupolven – se on herkistynyt ryhmä.

Lastenlääkärinä olen usein tekemisissä sellaisten miesten lasten kanssa, jotka ovat kuolleet näihin infektiokomplikaatioihin. Ajatus lapsen hoitamisesta plasmakonsentraatilla on vanhemmille liian suuri taakka kannettavaksi. Emme myöskään tähän päivään mennessä tiedä, eliminoivatko plasman keräämiseen ja käsittelyyn käytettävät turvatoimet prionien kaltaiset taudinaiheuttajat.

Tohtori Young: Kun hoidan potilaita, joilla on juuri diagnosoitu hemofilia ja jotka saattavat olla huolissaan tartuntariskistä, kerron heille: ”Nykyään plasmatuotteet ovat täysin turvallisia. On kulunut yli 30 vuotta siitä, kun HIV:n tarttumisesta ja yli 20 vuotta siitä, kun hepatiitin tarttumisesta plasmasta peräisin olevien FVIII-tuotteiden välityksellä on kulunut yli 30 vuotta. ”1 Nykyään uskon, että useimmilla ihmisillä, jotka saavat lapsia, jotka saattavat periä hemofilian, ei joko ole sukuhistoriaa tai he eivät tiedä yhtään perheenjäsentä, joka olisi sairastunut plasman välityksellä tapahtuneeseen viruksen tarttumiseen.

Toinen seikka, jonka esittelen selittäessäni uusille potilaille plasmaperäisiä tuotteita, on se, että plasmaperäiset tuotteet voivat vähentää heidän riskiään sairastua inhibiittoreihin – erittäin vakavaan hemofilian komplikaatioon.

Potilasryhmä, jolle suosittelisin plasmaperäisiä tuotteita, ovat niin sanotut PUP-potilaat eli ”aiemmin hoitamattomat potilaat”. Tämä suositus perustuu Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers eli SIPPET-tutkimuksesta saatuihin tietoihin, jotka esiteltiin täysistuntoabstraktina American Society of Hematologyn vuosikokouksessa 2015 ja julkaistiin myöhemmin The New England Journal of Medicine -lehdessä.2,3 SIPPET-tutkimuksessa selvitimme, oliko inhibiittorien kehittyminen yhteydessä tekijäkorvaushoidossa käytettyyn konsentraattityyppiin. Tutkimukseen osallistuneista 251:stä hemofilia A:ta sairastavasta PUP:stä 125:lle annettiin plasmasta peräisin olevaa FVIII:a sisältävää von Willebrand-tekijää (vWF) ja 126:lle annettiin rekombinantti-FVIII:a, jossa ei ollut vWF:ää.

Havaitsimme, että plasmasta peräisin olevilla valmisteilla hoidetuilla PUP:illa inhibiittoreiden kehittymisprosentti oli suunnilleen 50 prosenttia alhaisempi verrattuna niihin, jotka saivat hoitoa rekombinanttitekijöillä.3 Näiden tietojen perusteella uskon, että plasmasta peräisin olevien valmisteiden kohderyhmänä olisivat pediatriset PUP-potilaat, koska haluamme tehdä kaikkemme rajoittaaksemme tai ehkäistäksemme hemofiliaa sairastavilla potilailla esiintyvien inhibiittoreiden määrää.

Tohtori Dunn: Potilaiden hoitaminen plasmasta peräisin olevilla valmisteilla vaatii kuitenkin paljon suurempia määriä infuusiovalmisteita verrattuna rekombinanttituotteisiin, jotka vaativat vain pari millilitraa konsentraattia. Jos siis hoidan lapsipotilaita, joilla on pienet verisuonet, plasmatuotteilla, saatan joutua käyttämään keskuslaskimolaitteita tarvittavien suurempien plasmamäärien toimittamiseksi. Keskuslaskimolaitteen istuttaminen tarkoittaa kuitenkin suurta leikkausta, johon liittyy anestesiaan, infektioon ja itse laitteeseen liittyviä riskejä. Jos voin joskus välttää kirurgisia toimenpiteitä hemofiliaa sairastavilla potilailla, haluan ehdottomasti tehdä niin. Voin infusoida pienemmän tilavuuden yhdistelmävalmisteita helpommin perifeeristen laskimoiden kautta lapsipotilaille.

Tohtori Young: Toinen tapaus, jossa suosisin plasmasta peräisin olevia valmisteita, on potilailla, joille on jo kehittynyt inhibiittoreita. Käytämme plasmakonsentraatteja myös suorittaessamme immuunitoleranssin induktiohoitoa, jossa annamme toistuvia FVIII-annoksia yrittäessämme poistaa inhibiittoreita.

Tohtori Dunn: Meidän on oltava huolissamme joissakin plasmatuotteissa esiintyvistä korkeista vWF-pitoisuuksista. Koska von Willebrand -proteiini kertyy ajan mittaan potilaille, jotka saavat näitä valmisteita, se voi aiheuttaa verenvuotohäiriöistä kärsiville potilaille suurentuneen tromboosiriskin – erityisesti, jos näitä aineita käytetään suurina annoksina tai ennen kirurgisia toimenpiteitä.

Tromboosiriski on erityisen suuri lapsipotilailla, koska lapsilla on pienemmät verimäärät kuin aikuisilla. Toisessa ääripäässä iäkkäillä hemofiliaa sairastavilla potilailla, joilla saattaa olla sydän- ja verisuonitauteja, on jo ennestään kohonnut tromboosiriski; tämä riski on vieläkin suurempi, jos potilaita hoidetaan FVIII-plasmakonsentraateilla, joiden vWF-pitoisuudet ovat suuremmat.

SIPPET-tutkimuksen suuri ongelma on kuitenkin se, että plasmakonsentraatit eivät poistaneet inhibiittoreita plasmakonsentraatteja saavilta potilailta. Näille potilaille kehittyi edelleen inhibiittoreita, joten inhibiittoreiden kehittymisessä on selvästi jotain sellaista, mitä emme ymmärrä.

Tohtori Young: SIPPET oli satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, ja se antoi melko hyvää näyttöä siitä, että plasmasta peräisin oleva FVIII vähentää inhibiittoreiden riskiä. Ilman vahvaa näyttöä päinvastaisesta hematologit voivat väittää, että plasmasta peräisin olevan FVIII:n ja vWF:n käyttäminen saattaa olla tehokkaampaa inhibiittorien eliminoimisessa kuin rekombinanttivalmisteiden käyttäminen.

On myös julkaistuja tapaussarjoja, jotka viittaavat siihen, että immunotoleranssihoidon onnistumisprosentit ovat korkeammat kuin rekombinantti-FVIII:n käyttämisen yhteydessä, mutta jälleen kerran tätä ei ole tutkittu vertailevassa tutkimuksessa. Tämäntyyppisten tutkimusten tekeminen on vaikeaa, koska inhibiittorit ovat harvinaisia: Yhdysvalloissa vain 400 PUP-potilaalle kehittyy inhibiittoreita vuosittain, ja vain 30 prosentille koko hemofiilipotilaspopulaatiosta kehittyy inhibiittoreita. Hoitojen arviointi sekä PUP-potilailla että potilailla, joilla on inhibiittoreita, on uskomattoman haastavaa.

Tohtori Dunn: Meidän on todella selvitettävä, miksi inhibiittoreita ylipäätään kehittyy. Sitten voisimme päättää, onko plasmasta peräisin olevilla tekijäkonsentraateilla jotakin sellaista, joka suojaa inhibiittorien kehittymiseltä. Tätä komplikaatiota koskevan tiedon puute on yksi suurimmista huolenaiheistani. Jos emme ymmärrä inhibiittorien muodostumisen mekanismia tai sitä, kuka on vaarassa, miten voimme valita parhaan hoitovaihtoehdon tietylle potilaalle?

Hemofilia ei ole yksittäinen sairaus: Se on yksi monimuotoisimmista geneettisistä tiloista. Monotsygoottisten kaksosten välinen inhibiittoridiskordanssi on hyvin dokumentoitu ja osoittaa, että geneettinen mutaatio itsessään ei ennusta inhibiittoririskiä. Kyse on muustakin kuin potilaan geneettisestä koostumuksesta. Kun opimme lisää inhibiittorien kehityksestä, voimme paremmin ymmärtää, kuka on ja kuka ei ole vaarassa saada inhibiittoreita.

Toinen kysymys, johon emme voi vielä vastata, on tietysti se, miten uudemmat hemofilialääkkeet vaikuttavat näihin kysymyksiin. Kun Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto FDA hyväksyi äskettäin emitsitsumabin, hemofilian hoidon maailma on muuttumassa dramaattisesti. Se saattaa tehdä koko plasmaa vastaan rekombinanttia -keskustelun tarpeettomaksi; emitsitsumabia voidaan ehkä antaa potilaille jo silloin, kun he ovat nuoria ja kun heillä ei ole verenvuotokomplikaatioita. Tulevaisuudessa valtaosa hemofiliaa sairastavista potilaista ei ehkä koskaan tule alttiiksi FVIII-konsentraateille.

Tohtori Young: Olen samaa mieltä ja ennustan, että tulevina vuosina tekijäkorvaushoito vähitellen poistuu, kun siirrytään ihonalaisiin hoitoihin. Nämä hoidot ovat paljon helpompia antaa kuin tekijäkorvaustuotteet – riippumatta konsentraatin tyypistä. Jos voimme antaa ihonalaista hoitoa, joka vaatii harvemmin annostelua, potilaat haluavat tämän vaihtoehdon – ja perheet haluavat sen lapsilleen.

Näemme niin sanotusti lopun alkua. Tekijäkorvaushoito ei katoa ensi vuonna, mutta uskon, että seuraavien 5-10 vuoden aikana ihonalaiset hoidot ja geenihoidot saattavat korvata sen.

1. Franchini M. Plasmasta peräisin olevat vs. rekombinanttitekijä VIII-konsentraatit hemofilia A:n hoidossa: rekombinantti on parempi. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source of factor VIII replacement (PLASMATIC OR RECOMBINANT) and incidence of inhibitory alloantibodies in previously untreated patients with severe hemophilia A: the multicenter randomized Sippet study. Tiivistelmä #5. Presented at the 2015 ASH Annual Meeting; December 6, 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.