Opportunistiset infektiot

Koska erilaisilla PI3K:n estäjillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu P jirovecii:n ja CMV:n aiheuttamien opportunististen infektioiden suurempia määriä, on harkittava infektioiden seurantaa ja ennaltaehkäisytoimenpiteitä. PJP-profylaksiaa saaneilla potilailla ei ole esiintynyt PJP:hen liittyviä kuolemantapauksia, joten nyt suositellaan, että PJP-profylaksia trimetopriimillä/sulfametoksatsolilla annetaan kaikille potilaille PI3K:n estäjähoidon aikana. Dapsoni tai atovaakoni voidaan korvata, jos potilas ei pysty ottamaan sulfonamidi-antibiootteja. Keuhkoinfiltraatteja ja hypoksiaa sairastavien potilaiden, erityisesti niiden, jotka eivät saa profylaksiaa, empiiriseen hoitoon on sisällytettävä PJP:n hoito, kunnes tämä etiologia on suljettu pois bronkoskopian tai bronkoalveolaarisen huuhtelun avulla.

CMV-status on arvioitava kuukausittain, ja potilaiden, joilla on oireista CMV-viremiaa tai loppuelinvaurioita (esim. hepatiitti, koliitti, pneumoniitti, retiniitti), on lopetettava PI3K:n estäjähoito ja aloitettava antiviraalinen hoito gansikloviirilla tai valgantsikloviirilla. Jos CMV-pitoisuudet nousevat oireettomilla potilailla, voidaan harkita idelalisibin pidättäytymistä ja empiirisen gansikloviiri- tai valgantsikloviirihoidon aloittamista.

Hypertensio

Idelalisibin α/δ-isoformia dominoivalla PI3K:n estäjällä kopanlisibillä on havaittu merkittäviä 3. asteen tai sitä korkeamman verenpainetaudin määriä, kuten aiemmin on kuvattu. FDA:n pakkausselosteessa olevat suositukset antavat ohjeita kopanlisibiin liittyvän verenpainetaudin hoidosta. Kopanlisibia annetaan suonensisäisesti 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15, kun taas idelalisibia annostellaan kahdesti päivässä jatkuvasti suun kautta. Koska seurannassa on eroja jaksottaisen laskimonsisäisen ja jatkuvan oraalisen annostelun välillä, ohjeiden ekstrapolointi muihin kehitteillä oleviin aineisiin edellyttää jonkin verran kliinistä harkintaa. Kopanlisibin osalta ohjeissa suositellaan annostelun keskeyttämistä, jos annosta edeltävä verenpaine on 150/90 mmHg tai korkeampi, kunnes verenpaine on laskenut alle 150/90 mmHg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa vähintään 15 minuutin välein. Jos annoksen jälkeinen verenpaine on 150/90 mmHg tai korkeampi ja vaatii verenpainelääkitystä, lääkemääräysohjeissa suositellaan harkitsemaan annoksen pienentämistä, ja jos siitä aiheutuu hengenvaarallisia seurauksia, suositellaan kopanlisibin käytön keskeyttämistä.

Muut kehitteillä olevat PI3K:n estäjät voidaan antaa päivittäin suun kautta viikoittaisen laskimonsisäisen annostelun sijasta. Myös muiden kohdennettujen aineiden, kuten joidenkin angiogeneesin estäjien, suositusten mukauttamista voidaan harkita. Verenpaine on pidettävä hallinnassa (< 140/90 mmHg) ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava ensimmäisen hoitoviikon aikana. Asteen 2 (140-159/90-99 mmHg) PI3K:n estäjiin liittyvässä verenpainetaudissa on aiheellista aloittaa verenpainelääkitys sopivalla aineella ottaen huomioon potilaan mahdolliset muut liitännäissairaudet. Asteen 3 verenpainetaudin (> 160/100 mmHg, mutta ei näyttöä loppuelinvauriosta tai henkeä uhkaavasta seurauksesta) osalta on aloitettava verenpainelääkitys ja seurattava sitä varhaisessa vaiheessa (viimeistään 1 viikon kuluttua). Vaikea verenpainetauti (> 200/110 mmHg) tai viitteitä loppuelinten vaurioitumisesta pitäisi johtaa hoidon välittömään keskeyttämiseen ja harkita voimakkaasti sairaalahoitoon ottamista, kunnes verenpaine saadaan hallintaan. Verenpainetta koskevissa tavoitteissa on myös otettava huomioon mahdolliset olemassa olevat liitännäissairaudet (esim. sepelvaltimotauti, diabetes) ja vaikea trombosytopenia, jotka altistaisivat hypertensiiviselle verenvuodolle.

Muitakin hoitostrategioita, mukaan lukien proteinurian tai muiden lopullisten elinvaurioiden merkkien seuraaminen, verenpaineen seuraaminen kotona ja muiden verenpainetaudin syiden (kuten infuusioreaktion) poissulkeminen, on myös harkittava.

Hyperglykemia

Hyperglykemiaa on havaittu joidenkin aineiden, erityisesti α/δ-inhibiittori kopanlisibin (infuusiona annettuna) ja pan-inhibiittori buparlisibin (suun kautta annettuna) käytön yhteydessä. Kun lääkeaineet on hyväksytty FDA:n toimesta, annetaan todennäköisesti tutkimuskokemuksiin perustuvia erityisohjeita. FDA:n lääkemääräystiedoissa olevat suositukset antavat ohjeita hyperglykemiasta kopanlisibin käytön yhteydessä. Kopanlisibia on pidettävä, jos ennen annostelua veren paastoverensokeri on ≥ 200 mg/dl. Jos ennen annosta tai annoksen jälkeen todetut glukoosipitoisuudet ovat ≥ 500 mg/dl, kopanlisibia on pienennettävä 60 mg:sta 45 mg:aan ensimmäisellä kerralla, pienennettävä 45 mg:sta 30 mg:aan toisella kerralla ja lopetettava, jos kohonneet pitoisuudet jatkuvat 30 mg:n annoksella.

Muihin muihin yleisiin suosituksiin ennen sellaisten PI3K:n estäjien aloittamista, joilla tiedetään olevan yhteys hyperglykemiaan, kuuluu, että potilailta on seulottava aiempi diabeteksen taudinkuvaus tai insuliiniresistenssi. Kokemuksemme mukaan, jos potilaalla on diabetesdiagnoosi, hänen verensokerinsa yhteishoito on aloitettava potilaan perusterveydenhuollon tai endokrinologin kanssa. Potilaat, joilla ei ole hallitsematonta diabetesta, eivät yleensä ole ehdokkaita PI3K:n estäjien hoitoon, sillä niiden tiedetään aiheuttavan hyperglykemiaa. PI3K:n estäjien annosvähennykset ovat lääkekohtaisia. Vaihtamista vaihtoehtoiseen PI3K:n estäjään (tai vaihtoehtoiseen lääkeryhmään) voidaan harkita, jos asianmukainen FDA:n hyväksymä aine on saatavilla.

Neuropsykiatriset vaikutukset

PI3K:n estäjillä, erityisesti buparlisibillä, on havaittu ahdistuneisuutta, masennusta ja sekavuutta. Kokemuksemme mukaan useimmat tapahtumat ovat olleet palautuvia ja yleensä lieviä tai keskivaikeita mielialamuutoksia, ja monilla asianomaisilla potilailla oli aiemmin ollut masennusta ja/tai ahdistuneisuutta. Psykiatrisen anamneesin seulontaan on kiinnitettävä huomiota, ja erityistä huomiota on kiinnitettävä kaksisuuntaisen mielialahäiriön tai masennuksen esiintymiseen. Potilaat on myös rutiininomaisesti seulottava mielialan muutosten tai itsemurha- tai henkirikosajatusten varalta.

Jos potilailla esiintyy asteen 2 tai sitä suurempia mieliala- tai neuropsykiatrisia oireita, PI3K:n estäjän käyttö on keskeytettävä, ja psykiatrin on arvioitava heidät ja harkittava sopivan psykiatrisen lääkityksen, kuten selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjän, aloittamista. Neuropsykiatristen muutosten asteen kvantifioinnissa voidaan käyttää apuvälineitä, kuten potilaan terveyskyselyä (Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9; masennusta varten) tai yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä (Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale, GAD-7; ahdistusta varten). Itsemurha-ajatusten tai henkirikollisten ajatusten tulisi johtaa välittömään psykiatriseen arviointiin.

Johtopäätökset

PI3K:n estosta on tullut tärkeä strategia hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, mutta siihen on liittynyt joitakin epätavallisia toksisuuksia, jotka syntyvät PI3K-reitin eston seurauksena ei-pahanlaatuisissa soluissa. Tieto reitistä, isomuodoista ja eri isomuotojen jakautumisesta kudoksissa voi auttaa lääkäreitä ennakoimaan toksisuuksia. PI3Kδ:n estäjät idelalisibi ja kopanlisibi ovat tällä hetkellä ainoat FDA:n hyväksymät PI3K:n estäjät, mutta useat muut eri isoformien estäjät ovat parhaillaan vaiheen III testeissä. Eri inhibiittoreiden toksisuusprofiilien tuntemus voi auttaa lääkäreitä määrittämään, mitkä aineet ovat todennäköisesti parhaiten siedettyjä, kun otetaan huomioon potilaan liitännäissairaudet tai aiempi PI3K:n estäjän sietämättömyys. Tästä on osoituksena mielenkiintoinen tutkimus (jota parhaillaan tehdään), jossa tutkitaan PI3Kδ:n estäjän umbralisibin käyttöä henkilöillä, jotka eivät ole aiemmin sietäneet aiempaa Bruton-tyrosiinikinaasin tai PI3Kδ:n estäjähoitoa. Kun uusia PI3K-estäjiä tulee saataville, on tärkeää ennakoida ja seuloa näihin aineisiin liittyviä odotettuja ja odottamattomia toksisuuksia. Kuitenkin niin kauan kuin näitä lääkkeitä käytetään lääkemääräysohjeiden mukaisesti, niiden on yleisesti todettu tarjoavan siedettävyyden ja tehon yhdistelmän, jota ei ole nähty monilla aiemmilla sytotoksisilla hoidoilla.

Financial Disclosure: Tohtori Cohen on saanut tutkimusrahoitusta Novartikselta buparlisibin tutkimukseen, ja hän on saanut apurahatukea Lymfoomatutkimussäätiöltä (Lymphoma Research Foundation) ja American Society of Hematology -järjestöltä. Tohtoreilla Greenwell ja Ip ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta minkään tässä artikkelissa mainitun tuotteen valmistajan tai palvelun tarjoajan kanssa.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. Fosfatidylinositoli-3-kinaasien evoluutio kasvun ja aineenvaihdunnan säätelijöinä. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. PI3K-reitin muutokset syövässä: variaatioita aiheesta. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. Konstitutiivisesti aktivoitunut fosfatidylinositoli-3-kinaasi (PI-3K) on osallisena B-CLL:n apoptoosivirheessä: yhteys proteiinikinaasi Cδ:n kanssa. Blood. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. PI3K-signalointireitti normaaleissa B-soluissa ja indolenteissa B-solujen maligniteeteissa. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Sawyers CL. Fosfatidylinositoli-3-kinaasi AKT-reitti ihmisen syövässä. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Fosfoinositidi-3-kinaasin estäjät lymfoomassa. Curr Opin Oncol. 2014;26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. The phosphoinositide 3-kinase signaling pathway in normal and malignant B cells: activation mechanisms, regulation, and impact on cellular functions. Front Immunol. 2012;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. PI3-kinaasin kohdentaminen syövässä. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110α in insulin signaling. Cell. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma verenpainetaudissa: uusi terapeuttinen kohde, joka kontrolloi verisuonten myogeenistä tonusta ja kohde-elinvaurioita. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ:n esto idelalisibillä potilailla, joilla on uusiutunut indolentti lymfooma. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisibi ja rituksimabi uusiutuneessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. FDA hyväksyy uuden hoidon uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastaville aikuisille. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Accessed October 16, 2017.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, ym. odottamaton ja vakava toksisuus, jota havaittiin idelalisibin, lenalidomidin ja rituksimabin yhdistelmähoidolla uusiutuneissa/refraktaarisissa B-solulymfoomissa: Allianssi A051201 ja A051202. Blood. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, ym. idelalisibin ja entospletinibin vaiheen 2 tutkimus: pneumoniitti rajoittaa yhdistelmähoitoa uusiutuneessa refraktorisessa CLL:ssä ja NHL:ssä. Blood. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon etulinjassa annettu idelalisibi aiheuttaa usein immuunivälitteistä hepatotoksisuutta. Blood. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisibi plus bendamustiini ja rituksimabi (BR) on parempi kuin pelkkä BR potilailla, joilla on relapsoitunut/refraktaarinen krooninen lymfaattinen leukemia: vaiheen 3 satunnaistetun kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun tutkimuksen tulokset. Blood. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. A phase 2 study of idelalisib plus rituksimab in treatment-naive older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126:2686-94.

23. Gilead Therapeutics. Tärkeä lääkevaroitus: Vähentynyt kokonaiselossaoloaika ja lisääntynyt vakavien infektioiden riski ZYDELIG-valmistetta (idelalisibi) saavilla potilailla. 21. maaliskuuta 2016.

24. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisibi lymfooman hoidossa. Blood. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. PI3K:n estäjien kliininen käyttö B-solujen lymfaattisissa maligniteeteissa: tänään ja huomenna. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. PI3K p110delta kontrolloi T-solujen kehitystä, erilaistumista ja säätelyä. Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. Hypotalamuksen mTORC1-signalointi kontrolloi sympaattisen hermon aktiivisuutta ja valtimopaineita ja välittää leptiinin vaikutuksia. Cell Metab. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Solunsisäiset mekanismit, jotka osallistuvat leptiinin sympaattisen ulosvirtauksen säätelyyn. Hypertensio. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. PI3K-gamman monipuoliset roolit verenpaineessa, verisuonibiologiassa ja tulehduksessa. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus tunnistaa kuusi uutta lokusta, jotka vaikuttavat pulssipaineeseen ja keskimääräiseen valtimopaineeseen. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Insuliinin ja Akt1-signaloinnin osuus endoteelin typpioksidisyntaasiin endoteelin toiminnan ja verenpaineen säätelyssä. Circ Res. 2009;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. A phase I study of intravenous PI3K inhibitor copanlisib in Japanese patients with advanced or refractory solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 on erittäin selektiivinen laskimonsisäinen PI3K:n estäjä, jolla on voimakas p110α- ja p110δ-aktiivisuus kasvainsolulinjoissa ja ksenograft-malleissa. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Vaiheen 2A tutkimus kopanlisibistä, uudesta PI3K:n estäjästä, potilailla, joilla on indolentti lymfooma. Blood. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. Luokan IA PI3K-signaloinnin menetys lihaksessa johtaa heikentyneeseen lihasten kasvuun, insuliinivasteeseen ja hyperlipidemiaan. Cell Metab. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, et al. Maksan glukoosi- ja rasva-aineenvaihdunnan erilainen säätely fosfoinositidi-3-kinaasin toimesta Aktin ja PKClambda/zetan kautta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, ym. buparlisibin (BKM120) avoin vaiheen II tutkimus potilailla, joilla on uusiutunut ja refraktorinen diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, manttelisolulymfooma tai follikulaarinen lymfooma. Blood. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. Vaiheen II tutkimus BKM120:n (buparlisibin) ja bevasitsumabin yhdistelmästä potilailla, joilla on relapsoitunut/refraktaarinen glioblastoma multiforme (GBM). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, ym. idelalisibihoitoon liittyvien haittavaikutusten hallinta-asiantuntijaryhmän lausunto. Leukolymfooma. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C ja muut: DYNAMO: vaiheen 2 tutkimus, jossa osoitetaan duvelisibin kliininen aktiivisuus potilailla, joilla on kahdesti refraktorinen indolentti non-Hodgkin-lymfooma. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Kohdennettujen syöpähoitojen toksisuuksien ymmärtäminen, tunnistaminen ja hallinta. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Potilaan terveyskyselylomakkeen seulonnat. http://www.phqscreeners.com. Viitattu 2. lokakuuta 2017.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM ym. KI-intoleranssitutkimus: Vaiheen 2 tutkimus, jossa arvioidaan TGR-1202:n turvallisuutta ja tehoa kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastavilla potilailla, jotka eivät siedä aiempaa BTK- tai PI3K-delta-estäjähoitoa. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.