Esiintyvyys ja demografia

Angiosarkooma voi syntyä missä tahansa kehon osassa, mutta se on yleisempi pehmytkudoksissa kuin luussa. Esiintyvyyden huippuikä näyttää olevan seitsemäs vuosikymmen, ja miehiä sairastuu enemmän kuin naisia. Pään ja kaulan alue on luultavasti yleisin diagnoosipaikka, ja yleisin säteilyn aiheuttama angiosarkooman kehittymiskohta on rinta. Rabdomyosarkooman jälkeen angiosarkooma on todennäköisesti toiseksi yleisin sukusolukasvaimista syntyvä sarkooma.16

Patogeneesi

Yleisin angiosarkooman aiheuttaja näyttää olevan terapeuttinen säteily, joka oli hyvin tunnistettu maksan angiosarkooman aiheuttaja aikakaudella, jolloin käytettiin toriumia sisältävää Thorotrast-kontrastiainetta.17 Nykyisin rinta on yleisin anatominen alue, johon säteilyn aiheuttama angiosarkooma vaikuttaa.18

Angiosarkoomia voi syntyä vinyylikloridialtistuksen jälkeen, vaikka ne ovatkin harvinaisia kasvaimia jopa altistuneessa väestössä.19 Angiosarkoomia havaitaan myös mistä tahansa syystä johtuvan lymfaturvotuksen jälkeen, olipa se sitten kirurginen, filataarinen tai synnynnäinen, ja ne määritellään Stewart-Trevesin oireyhtymäksi.20

Patologiset piirteet

Pehmytkudosangiosarkoomat ovat multinodulaarisia hemorragisia massoja, joihin liittyy usein sekundaarista kystistä degeneraatiota ja nekroosia. Niillä on laaja morfologinen kirjo, joka vaihtelee hyvin muodostuneiden, anastomosoituvien verisuonten alueista (kuva 3a) korkea-asteisten epitelioidien tai kierteisten solujen kiinteisiin levyihin, joissa ei ole selvää verisuonten muodostumista (kuvat 3b,c). Samassa kasvaimessa voi esiintyä useita kuvioita. Vasoformatiiviset alueet koostuvat haarautuvista kanavista, joita reunustavat epätyypilliset endoteelisolut, jotka muodostavat intraluminaalisia nuppuja ja papillaatioita. Kiinteät alueet, joilta puuttuu verisuonimuodostus, koostuvat korkea-asteisista spindeli- ja epiteelisoluista, joilla on runsaasti amfofiilistä tai lievästi eosinofiilistä sytoplasmaa, suuret vesikulaariset tumat ja näkyvät nukleolit. Kasvaimet, joissa nämä epitelioidiset solut ovat vallitsevia, luokitellaan ”epitelioidisiksi angiosarkoomiksi”. Ne sekoitetaan usein karsinoomiin morfologisten ja immunofenotyyppisten yhtäläisyyksien vuoksi.21, 22 Valtaosa pehmytkudosten angiosarkoomista on korkea-asteisia kasvaimia, joissa on vilkasta mitoottista toimintaa, hyytynyttä nekroosia ja merkittävää ydinaineatypiaa. Laajamittainen verenvuoto on yleistä ja voi viitata hematoomaan. Pahanlaatuisten solujen dokumentointi saattaa edellyttää huolellista näytteenottoa.

Angiosarkoomat ilmentävät tyypillisiä vaskulaarisia merkkiaineita: CD34, CD31, Fli1, ERG ja toisinaan podoplaniinia (D2-40), joka on lymfaattinen merkkiaine.23, 24, 25, 26 Koska herkkyydessä ja spesifisyydessä on eroja, olisi käytettävä vasta-ainepaneelia.23, 24, 25 Jotkin angiosarkoomat ilmentävät samanaikaisesti epiteelin antigeenejä (EMA, Cam5.2 ja AE1/3), mikä olisi otettava huomioon, kun niitä erotetaan karsinoomasta. Kaposin sarkooman herpesviruksen immunovärjäys on negatiivinen.

Genetiikka

Geeniekspressioprofiloinnissa angiosarkoomat osoittavat selväpiirteistä vaskulaarispesifisten reseptorityrosiinikinaasien, kuten TIE1:n, KDR:n, TEK:n ja FLT1:n, kohoavaa säätelyä muihin sarkoomatyyppeihin verrattuna.27 Osajoukossa (10 %) kasvaimista tunnistettiin KDR-mutaatioita (jotka koodaavat VEGFR2:ta), mikä korreloi voimakkaan KDR-proteiiniekspression ja rinnan anatomisen sijainnin kanssa säteilylle altistumisesta riippumatta.27 Hot spot -mutaatiot hajaantuivat KDR:n ekstrasellulaarisiin, transmembraanisiin ja kinaasialueisiin. KDR-mutanttien transienttinen transfektio osoitti kinaasin ligandiriippumattoman aktivaation, joka estettiin spesifisillä KDR:n estäjillä, kuten sunitinibilla ja sorafenibilla.27

Lisäksi korkea MYC-monistuminen 8q24:ssä on johdonmukainen säteilyn aiheuttaman ja lymfedeemiin liittyvän angiosarkooman tunnusmerkki.28, 29 FLT4:n (VEGFR3:aa koodaava) rinnakkaismonistuminen 5q35:ssä havaitaan 25 prosentissa sekundaarisista angiosarkooma-tapauksista. Sekä MYC- että FLT4-geenin poikkeavuuksia ei ole toistaiseksi raportoitu säteilyyn liittyvissä epätyypillisissä vaskulaarisissa leesioissa, ja ne voivat toimia tehokkaana molekyyli- tai immunohistokemiallisena testinä vaikeissa tapauksissa (kuvat 3d-f).29, 30, 31 Sekä MYC:n että FLT4:n amplifikaatio on tavallisimmin nähtävissä suurina, yhtenäisinä, tavallisesti yksittäisinä alueina eikä yksittäisinä pieninä signaaleina, jotka tunnetaan nimellä ”homogeeniset värjäytymiset-alueet” (kuva 3f). Pienellä osajoukolla primaarisia angiosarkoomia (eli rinta- ja luusarkoomia) on myös osoitettu olevan MYC-geenin amplifikaatio.32 Kokemuksemme mukaan MYC:n amplifikaatiota ei havaittu säteilyn aiheuttamissa sarkoomissa, joissa ei ole angiosarkooman fenotyyppiä.29

MYC:llä on ratkaiseva rooli kasvun säätelyssä, erilaistumisessa ja apoptoosin estämisessä, ja sen poikkeava ilmentyminen on yhdistetty useisiin syöpiin. Viime aikoina MYC:llä on myös todettu olevan merkittävä osuus kasvainten angiogeneesiin,33, 34 koska se säätelee ylöspäin yhtä sen suorista kohteista, miR-17-92-klusteria. MiR-17-92-klusterin ennustetut kohteet ovat trombospondiini-1 (THBS1), joka koodaa voimakasta endogeenistä angiogeneesin estäjää, ja sidekudoksen kasvutekijä (CTGF), joka koodaa solunulkoiseen matriisiin liittyvää molekyyliä, joka on osallisena angiogeneesissä ja etäpesäkkeiden etenemisessä34 . MYC-amplifioidussa angiosarkoomassa esiintyykin merkittävää miR-17-92-klusterin upregulaatiota verrattuna angiosarkoomaan, josta puuttuu MYC-amplifikaatio, ja muihin vaskulaarisiin leesioihin32 . Sekä THBS1:n että CTGF:n mRNA-ekspression havaittiin olevan merkittävästi alasreguloitunut MYC-amplifioidussa angiosarkoomassa verrattuna muihin alaryhmiin.32 MYC-monistumisella on siis ratkaiseva rooli angiosarkooman angiogeneettisessä fenotyypissä miR-17-92-klusterin ylössäätelyn kautta, joka sittemmin laskee alaspäin trombospondiini-1:n (THBS1), voimakkaan endogeenisen angiogeneesin inhibiittorin, ilmentymistä.32

Toisin kuin muissa sarkoomissa, joiden genomiikka on monimutkainen, angiosarkoomassa on hyvin vähän muutoksia p53- ja PIK3CA/AKT/mTOR-reiteissä. Erityisesti PTEN-muutoksia ei havaittu suuressa angiosarkoomanäytteiden sarjassa, joka sisälsi sekä primaari- että sekundaaritapauksia.35 Lisäksi p53-mutaatioita havaittiin vain 4 prosentissa tapauksista, vaikka immunohistokemiallisesti P53:n yliekspressiota havaittiin 49 prosentissa kasvaimista. Yllättäen P53-proteiinin yliekspressio korreloi huonomman taudittoman elossaolon kanssa. Fosforyloidun ribosomaalisen proteiini S6-kinaasin (p-S6K) ja/tai fosforyloidun eukaryoottisen translaation initiaatiotekijä 4E:n sitovan proteiinin 1 (4E-BP1) yliekspressiota todettiin 42 %:lla potilaista, mikä viittaa siihen, että PIK3CA/AKT/mTOR-reitti aktivoituu usein.35 BRAF- tai NRAS hot spot -mutaatioita ei havaittu.

Kohtakohtaiset patologiset ja geneettiset löydökset

Pään ja kaulan alueen angiosarkooma on yleisin alaryhmä, ja sillä on mieltymys auringolle altistuvaan hiuspohjan ihoon iäkkäillä henkilöillä. Niiden morfologinen ulkonäkö eroaa jonkin verran muista sijainneista, sillä niihin liittyy usein raskas lymfosyyttinen infiltraatti, joka voi peittää löydökset (kuva 3g). Vauriot koostuvat tyypillisesti harhaanjohtavasta mutta voimakkaasti infiltroivasta verisuonikasvustosta, jota reunustavat suhteellisen yhtenäiset solut, joilla on vähän sytoplasmaa ja pienet mutta hyperkromaattiset tumat. Pahanlaatuisuuden hienovaraisten sytologisten piirteiden ja tiheän tulehdusinfiltraatin vuoksi angiosarkooman selvä diagnoosi voi vaatia toistuvia ydinbiopsioita. Tähän kliinis-patologiseen alaryhmään ei ole toistaiseksi yhdistetty erityisiä molekyylipoikkeavuuksia.

Primäärinen rintojen angiosarkooma edustaa ainutlaatuista alatyyppiä, jota esiintyy nuoremmilla naisilla (huippu 3. ja 4. elinvuosikymmenellä) syvällä rintaparenkyymissä. Ei ole harvinaista, että vauriot ovat melko hyvin erilaistuneita, ja ne koostuvat pienistä tai keskikokoisista verisuonikanavista, joita reunustavat litteät ja suhteellisen pehmeät endoteelisolut (kuva 3h,i). Joissakin tapauksissa morfologia muistuttaa suuresti hemangioomaa, eikä lopullista erottelua voida välttämättä tehdä pienissä ydinbiopsioissa. Tärkein erottava tekijä on diffuusi infiltroiva kasvutapa rintaparenkyymin sisällä, mikä voi auttaa sulkemaan pois hyvänlaatuisen vaskulaarisen kasvaimen suuremmassa biopsiassa/lumpektomiassa. Primaarinen rinnan angiosarkooma on myös ainoa alatyyppi, jonka histologisen luokituksen (kolmiportainen luokitusjärjestelmä, joka perustuu verisuonten muodostumisasteeseen ja sytologiseen atyyppisyyteen) on osoitettu korreloivan lopputuloksen kanssa.36, 37 Nascimento ja muut38 ovat kuitenkin hiljattain kyseenalaistaneet tämän käsitteen, sillä he eivät havainneet histologisen luokituksen ja eloonjäämisajan välistä korrelaatiota. Tarvitaan suurempia tutkimuksia, joissa on mukana potilaita, jotka on hoidettu homogeenisesti yhdessä laitoksessa, jotta voidaan selvittää histologisen luokituksen merkitys tässä angiosarkoomien alaryhmässä. Noin 10 prosentissa tapauksista esiintyy aktivoivia mutaatioita KDR-geenissä (joka koodaa VEGFR2:ta).27

Säteilyn aiheuttama ja lymfaturvotukseen liittyvä angiosarkooma on ihomuutos, joka syntyy joko säteilykentässä (useimmiten rintasyövän sädehoito) tai krooniselle lymfaturvotukselle altistuvilla alueilla (useimmiten rintasyövän jälkitautina). Potilailla on tyypillisesti useita, epämääräisiä hemorragisia plakkeja tai kiinteitä kyhmyjä iholla. Mikroskooppisesti leesiot ulottuvat dermikseen ja paikallisesti pitkälle edenneissä tapauksissa alla oleviin pehmytkudoksiin ja/tai rinnan jäännösparenkyymiin. Kasvaimet kasvavat infiltroivasti ja niissä on vaihtelevassa määrin vasoformatiivisia piirteitä. Melko usein kasvaimissa on pääasiassa kiinteä kuvio, ja hyvin muodostuneet verisuonikanavat ovat yleisempi löydös. Vaurioituneet solut ovat pyöreitä tai epitelioideja, joissa on epämääräiset solurajat, niukasti amfofiilistä sytoplasmaa ja suurentuneita tumia, joissa on joko tiheästi hyperkromaattista tai vesikulaarista kromatiinia ja näkyviä nukleoleja. Lymfedeemaan liittyvän angiosarkooman (Stewart-Trevesin oireyhtymä) morfologia toistaa hyvin tarkasti edellä kuvatut säteilyyn liittyvän taudin piirteet. Useimmissa tämän ryhmän angiosarkoomissa (>90 %) esiintyy runsaasti MYC:n monistumista ja noin 25 prosentissa FLT4:n (joka koodaa VEGFR3:a) samanaikaista monistumista, mikä voidaan helposti havaita FISH:llä.29

Prognostiset tekijät

Pehmytkudosangiosarkoomat ovat aggressiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, joihin liittyy runsaasti kasvaimiin liittyviä kuolemia. Yli puolet kuolee ensimmäisen vuoden aikana.39 Huonoon lopputulokseen liittyviä piirteitä ovat mm. vanhempi ikä, retroperitoneaalinen sijainti, suuri koko ja korkeat Ki-67-arvot.39, 40