2.8 FEO:n, PDB2:n, ESH:n, PEBD:n ja JPD2:n fenotyyppivaihtelu

Miksi FEO(Am)16 on FEO(Ger)17,18 ja FEO(NI)20-25:tä lievempi huolimatta identtisestä duplikaatiosta RANK:ia koodaavassa TNFRSF11A3:ssä? Ehkä suurempi auringonpaisteelle altistuminen, D-vitamiinitasot tai kalsiumin saanti ravinnosta vähentävät FEO(Am):n vakavuutta. Kyse voi olla myös erilaisesta hammashoidosta tai farmakologisista interventioista. Merkittävää sukupuolivaikutusta tai vasen-oikea-dominanssi-ehdollistumista, jossa osteolyysi ilmenee, ei havaittu FEO(Am)-taudissa.16 Trauma, jota kuvaa oikomishoito, joka aktivoi OC:t poistamaan luuta, jotta hampaat voivat liikkua, ehkä kuitenkin yllyttää osteolyyttisen/ekspansiivisen taudin (ks. myöhemmin).

PDB:ssä luuydinmikroympäristö on erityisen osteoklastogeeninen.46 Paramyxovirusinfektiota on tutkittu patogeneettisenä tekijänä (luku 25).9,46 FEO(NI)-taudin OC:t sisältävätkin ydinsulkeumia, joita pidetään PDB:n kaltaisina. PDB:n kaltaisia ydinsulkeumia havaittiin kuitenkin vain yhdessä 12:sta OC:stä yhden FEO(Am)-potilaan tutkitussa lyyttisessä leesiossa.16 Kahdella muulla elektronimikroskoopilla tutkituilla FEO(Am)-potilailla ei ollut OC-sulkeumia. Ehkä FEO(Am)16:n ja FEO(NI:n) tai FEO(Gerin) välinen ero vaikeusasteessa liittyy aiempiin virusinfektioihin. Ydinsulkeumia ei ole etsitty PDB2:sta, ESH:sta, PEBD:stä tai JPD2:sta. FEO kuitenkin havainnollistaa, miten fokaaliset luustovauriot voivat olla merkittävä löydös Mendelin aineenvaihdunnallisessa luusairaudessa.

Huonoa korjaantumista ilman osteoskleroosia tai hyperostoosia koko pitkän luun osteolyyttisen laajenemisen aikana FEO:ssa verrattuna PDB:hen ei ole ymmärretty. Vaikka FEO:ssa kaikki luut eivät vaikuta yhtä paljon, laaja kudottu luu viittaa siihen, että jollakin tavalla RANK-mutaatio vaarantaa sekä OB:t että OC:t. Kun osteolyysi on edennyt FEO:ssa, laajentuneesta luusta tulee rasvatäytteistä, ehkä siksi, että esiasteena olevat mesenkymaaliset kantasolut erilaistuvat adiposyyteiksi, eivät OB-soluiksi.16 Ymmärrettävästi pitkälle edenneet leesiot eivät siksi reagoi resorptiovastaiseen hoitoon.16

Ensimmäisen FEO(Am)-potilaan anamneesissa viitattiin siihen, että raskaus (ajanjakso, jolloin luuston vaihtuvuus kiihtyy) voi pahentaa osteolyyttistä tautia.16 Lisäksi ESH:ta sairastavalla äidillä esiintyi hyperkalsemiaa imetyksen aikana.41 Laajemminkin ehkäisypillereiden tai hormonihoidon vaikutukset FEO:n luustoon ansaitsevat tutkimisen.

Mahdollisesti trauma selittää osittain FEO:n tärkeimmissä pitkissä luissa havaittujen osteolyyttisten leesioiden fokusoituneen luonteen ja hampaiden tuhoutumisen sekä myös laajentuneet falangit PDB2:ssa ja ESH:ssa. Trauman on nimittäin oletettu käynnistävän osteolyyttiset vauriot klassisessa PDB:ssä.47,48 Useat FEO(Am)-potilaat esittivät tämän mahdollisuuden kanssa sopusoinnussa olevia tarinoita.16 Voi olla, että makroskooppiset tai mikroskooppiset murtumat FEO:ssa käynnistävät luuston korjautumisen, joka häiriintyy OC:iden liiallisen lukumäärän ja vaikutuksen vuoksi. Osteolyysi voi sitten edetä hallitsemattomasti, kunnes koko luu on mukana, kuten PDB:ssä.9,47,48 Todisteisiin, jotka puoltavat trauman osuutta FEO:n kovakudosten lyysiin patogeneesissä, kuuluu muun muassa huomattava hampaiden menetys, joka ilmeni eräällä nuorella FEO(Am)-potilaalla, jolla aloitettiin oikomishoito 11-vuotiaana.16 Vain hän kärsi huomattavasta hampaiden menetyksestä sukulaisistaan. Bracing siirtää hampaita aktivoimalla OC:t alveoliluussa. Sitä vastoin IER ja hampaiden tuhoutuminen olivat yleisiä vuosia sitten FEO(NI:llä, ja siksi ne eivät todennäköisesti selittyisi oikomishoidon aiheuttamalla traumalla. Lisäksi useilla henkilöillä otettiin iliac crest -biopsiat FEO(Am):n vuoksi, eikä heille kehittynyt osteolyyttisiä leesioita.16 Tästä huolimatta trauman ja ortodontian välttäminen (ellei ehkä ole olemassa farmakologista häiriön hallintaa) vaikuttaa järkevältä FEO:n, PDB2:n, ESH:n, PEBD:n ja JPD2:n osalta.

FEO:n ”penetranssissa” (ilmentymisessä) on huomattavia eroja potilaskohtaisesti ja perhekohtaisesti, kun kyseessä on 84dup18-mutaatio. Ensimmäisistä raportoiduista suvuista FEO(Ger)17,18 ja FEO(NI)20-27 ilmeni vakavaa polyostoottista osteolyyttistä/ekspansiivista tautia ja joskus osteosarkomatoottista degeneraatiota. Sitä vastoin FEO(Am)-tautia sairastavat kehittivät vain monoostoottista tautia, heillä oli harvoin vakavia hammasongelmia, eikä luun pahanlaatuisuutta raportoitu.16 Tärkeää on, että Hughes ym.3 vahvistivat haplotyyppianalyysin avulla, että nämä kolme ensimmäistä raportoitua FEO-rotua eivät olleet sukua toisilleen, mikä selittää osaltaan, miten perheiden välisiä variaatioita voi esiintyä. Erot sairastuneiden yksilöiden ja sukujen välillä identtisistä RANK-mutaatioista huolimatta heijastavat todennäköisesti myös muita geneettisiä, epigeneettisiä, ympäristötekijöitä ja niin edelleen. FEO(Sp) osoitti, että osteolyyttinen/ulkoinen luusairaus voi olla FEO:lla harvinainen, ja kuurous on yleisin komplikaatio.30 Ehkä kalsiumin ja D-vitamiinin riittävyys FEO(Am):ssa ja FEO(Sp):ssa auttoi hillitsemään lisäkilpirauhashormonia lietsomasta entisestään FEO:n OC:n ”mellakointia”.16 Vuonna 2011 van Hul49 tarkasteli eräitä geneettisiä modifioivia tekijöitä, jotka liittyvät monogeenisiin luusairauksiin ja joita tutkimme FEO:lla nyt. Tähän mennessä dokumentoidut RANK:n konstitutiivisen aktivaation aiheuttavat duplikaatiot johtaisivat RANK:n signaalipeptidin neljän, viiden, kuuden ja yhdeksän aminohapon pidennyksiin. Huomionarvoista on, että nämä eri duplikaatiot näyttävät aiheuttavan erilaisia hammasluun fenotyyppejä, joita nykyisin pidetään erillisinä kokonaisuuksina. PDB2 ja ESH eroavat FEO:sta osittain siinä, että niillä ei esiinny suurten pitkien luiden fokaalista osteolyyttistä/ekspansiomaista tautia (sen sijaan ne ilmenevät sormien pienissä putkiluissa) ja että niillä esiintyy episodista hyperkalsemiaa11,37,41. PDB2 puolestaan eroaa ESH:sta, koska PDB2:n radiologiset löydökset aikuisiässä muistuttavat klassista polyostoottista PDB:tä (mutta siihen liittyy epätavallinen osteoskleroosi yläleuassa ja leventynyt alaleuka),37,38 kun taas ESH:ssa on yleistynyt luustosairaus, johon liittyy hyperostoosia ja osteoskleroosia11 . PEBD aiheuttaa diffuusisti kuorimaisia luita.8 JPD2 muistuttaa enemmän ESH:ta ja JPD:tä.13 Näin ollen FEO:ta, PDB2:ta, ESH:ta, PEBD:tä ja JPD2:ta pidetään tällä hetkellä TNFRSF11A:n gain-of-functionin alleelisina (tosiaan ”eksonisina”) häiriöinä.