Ydintekijä erytroidi 2:een liittyvä tekijä 2 (NRF2) on keskeinen solujen antioksidanttivasteen säätelijä. Fenolisten antioksidanttien on jo pitkään tiedetty suojaavan kemiallisilta karsinogeeneiltä, tyypillisesti aktivoimalla NRF2-reittiä. NRF2:n aktivaattoreilla on meneillään lukuisia kliinisiä tutkimuksia sairauksien hoitamiseksi syövästä skitsofreniaan. Yksi NRF2-aktivaattori, dimetyylifumaraatti, on hyväksytty multippeliskleroosin hoitoon. NRF2:n pitkäaikainen aktivointi aiheuttaa kuitenkin kudosvaurioita: Tyypin 2 diabeteksen kliinisissä tutkimuksissa NRF2-aktivaattorit osoittautuivat aluksi lupaaviksi munuaisten suojaamiseksi, mutta pidempikestoiset tutkimukset lopetettiin aikaisin kuolleisuuden, verenpaineen ja albumiinurian lisääntymisen vuoksi. NRF2:n estäjillä saattaa olla merkitystä kliinisessä lääketieteessä.

Ymmärtääkseen paremmin NRF2:n roolia diabeteksen aiheuttaman verenpainetaudin ja nefropatian kehittymisessä Zhao ym. tutkivat NRF2:n ja reniini-angiotensiinijärjestelmän (Renin-angiotensiinijärjestelmä, RAS) geenien ilmentymisen välistä suhdetta hiiren munuaisissa. Hyperglykemia lisäsi NRF2:n ilmentymistä hiiren munuaisten proksimaalisten tubulussolujen soluissa, mikä aktivoi RAS:n lisääntyneellä angiotensiinigeenin ja angiotensiinikonvertoivan entsyymin ilmentymisellä ja vähentyneellä angiotensiinikonvertoivan entsyymi-2:n ja angiotensiini 1-7-reseptorin ilmentymisellä. Odotetusti RAS:n aktivoituminen johti diabeettisilla hiirillä verenpainetautiin. Nrf2:n poisto käänsi RAS-geenien ilmentymismallin, alensi verenpainetta ja vaimensi tubulointerstitiaalisen fibroosin kehittymistä diabeettisilla hiirillä.

Rotan munuaisten proksimaalisten tubulussolujen transfektio Nrf2:lla pienellä interferoivalla RNA:lla (siRNA) vähensi nukleaarisen NRF2:n ilmentymistä vain hyperglykemian yhteydessä. Nrf2-siRNA esti myös RAS:n aktivoitumisen mRNA-tasolla. NRF2:n estäjän trigonelliinin esikäsittely esti hyperglykemian stimuloiman RAS:n mRNA-ekspression. NRF2-aktivaattori oltiprasi kumosi tämän trigonelliinin vaikutuksen. Diabeettisessa hiirimallissa trigonelliinihoito alensi verenpainetta, lievitti munuaisvaurioita ja vähensi RAS-aktivaatiogeenin ilmentymistä. Myös nämä vaikutukset kumoutuivat oltipratsilla. Yhteenvetona voidaan todeta, että NRF2:n aktivoituminen hyperglykemian aiheuttaman oksidatiivisen stressin seurauksena stimuloi munuaisten sisäistä RAS-geenien ilmentymistä, mikä edistää verenpainetaudin ja nefropatian kehittymistä. Tämän reitin modulointi voisi olla tärkeää diabeteksen komplikaatioiden ehkäisyssä.