Neuropsykiatrinen sairaus potilailla, joilla on periventrikulaarinen heterotopia
Periventrikulaarinen (tai subependymaalinen) heterotopia (PH) on aivokuoren kehityshäiriö, joka aiheutuu siitä, että hermosoluryhmät eivät pääse vaeltamaan kammiovyöhykkeestä aivokuorelle, tuloksena on sivukammioiden vieressä olevia harmaan aineen ektooppisia kyhmyjä. PH:n etiologia on heterogeeninen. X-sidoksissa olevan FLNA-geenin mutaatioita esiintyy noin 54 prosentilla naispotilaista, joilla on klassinen molemminpuolinen PH.1 PH:ta on kuvattu myös potilailla, joilla on harvinaisia mutaatioita autosomaalisissa geeneissä, ja useissa mikrodeleetio-oireyhtymissä.2 X-sidoksissa olevaa PH:ta sairastavat pääasiassa naiset, sillä miehillä varhaiskuolleisuus on yleistä. Vaikka X-sidonnaisen PH:n yleisin oire on fokaalinen kohtaushäiriö, on kuvattu myös monia muita neurologisia oireita, kuten lukihäiriö, lievä älyllinen kehitysvammaisuus ja aivohalvaus.3-5 Lukihäiriöiden suuren esiintymistiheyden lisäksi neuropsykologisissa testeissä on havaittu, että PH:ta sairastavilla potilailla on myös prosessointinopeuden ja eksekutiivisten toimintojen heikkenemistä.3
Joskus on raportoitu PH:sta potilailla, joilla on erilaisia neuropsykiatrisia häiriöitä, kuten skitsofreniaa, masennusta, ahdistuneisuutta ja autismia.6-9 Tässä raportoimme neljästä potilaasta, joilla oli PH:hen liittyvä neuropsykiatrinen taudinkuva ja joista kahdella oli mutaatio FLNA:ssa. Seuraavaksi tarkastelemme kirjallisuutta, joka yhdistää PH:n neuropsykiatrisiin sairauksiin. Tuloksemme osoittavat, että PH altistaa monenlaisille neuropsykiatrisille sairauksille ja että tämä yhteys ei ole spesifinen henkilöille, joilla on mutaatioita FLNA-lokuksessa.
Potilas nro 1
Tälle 22-vuotiaalle naiselle todettiin älyllinen kehitysvammaisuus (ID), autismin kirjon häiriö (ASD) ja nopeasti vaihteleva mielialahäiriö. Potilaalla ei ollut puhetta ennen 3 vuoden ikää. Koulussa hän kävi erityisluokkaa laskemisen ja lukemisen ongelmien vuoksi. Yhdeksänvuotiaana hänellä epäiltiin poissaolokohtauksia. Aivojen magneettikuvauksessa todettiin laaja molemminpuolinen PH (kuva 1 ). PH oli lähes yhtenäinen molempien sivukammioiden rungoissa ja etusarvissa, ja kyhmyjä oli myös taka- ja ohimosarvissa molemmin puolin. Merkittävät käytösongelmat alkoivat murrosiässä; niihin kuului mielialan vaihtelua, ahdistuneisuutta, impulsiivisuutta, ärtyneisyyttä ja vastakkainasettelua. Hänellä todettiin lievä kehitysvammaisuus (ÄO 61) ja ASD. Hän muutti useiden laitospaikkojen välillä ja kiintyi usein epäasianmukaisen voimakkaasti henkilökuntaan. Hänellä oli vaikeuksia sosiaalisessa kanssakäymisessä, ja hän ymmärsi huonosti sosiaalisia vihjeitä. Hänen käyttäytymisensä heikkeni kuukautiskierron aikana; hänellä oli vainoharhaisia ajatuksia, akuutteja mielialan muutoksia, unihäiriöitä, painajaisia, itsensä vahingoittamista ja hänestä tuli väkivaltainen. Useita rauhoittavia, antipsykoottisia ja epilepsialääkkeitä kokeiltiin, mutta niitä ei siedetty. Vuonna 21 potilas vietti useita kuukausia psykiatrisessa laitoshoidossa ennen kuin hänet siirrettiin erikoissairaanhoitokotiin. Hänen FLNA-geeninsä sekvensoinnissa löydettiin uusi missense-mutaatio, c.331C>G, joka ennusti proteiinissa olevan konservoituneen jäännöksen korvautumista (p.Leu111Val). Vanhempien testaus osoitti, että hänen äitinsä oli mosaiikkinen saman mutaation suhteen.
Kuvauksissa näkyy kahdenvälinen periventrikulaarinen heterotopia (PH; valkoiset nuolet). Potilailla 1 ja 2 PH oli lähes yhtenäinen. Potilailla 3 ja 4 oli useita erillisiä kyhmyjä. Potilaan 3 sivukammiot havaittiin ulkoneviksi.
Potilas nro 2
Tämä 15-vuotias tyttö esitti ahdistuneisuusongelmia ja ASD:tä. Hänen varhainen puheensa ja motorinen kehityksensä olivat normaalit. Hänellä oli vaikea ummetus lapsesta asti. Peräsuolen imubiopsia oli normaali. Hän kieltäytyi usein koulusta peruskoulun aikana ja hänelle kehittyi useita fobioita. Hänen ahdistuneisuutensa paheni 11-vuotiaana; hän pelkäsi tukehtumista syödessään tai nukkuessaan. Potilaalla oli vaikeuksia ilmaista tunteita ja hän inhosi muutoksia rutiineihinsa. Vuonna 12 hänellä diagnosoitiin ASD ja lievä dyspraksia; hänen akateemiset kykynsä olivat kuitenkin keskimääräistä paremmat. Vuoteen 14 mennessä hän sai paniikkikohtauksia ja kompleksisia osittaiskohtauksia. EEG:ssä ei havaittu epileptistä toimintaa, mutta vasemman aivopuoliskon aaltomuodot olivat terävöityneet. Aivojen magneettikuvauksessa havaittiin laaja molemminpuolinen PH (kuva 1 ). PH oli lähes yhtenäinen ja ulottui molempien sivukammioiden etu-, taka- ja ohimosarviin. Hänen ahdistuneisuutensa ja impulsiivisuutensa pahenivat toisen asteen koulutuksen loppua kohti. Hänen oli vaikea seurustella ikätovereiden kanssa. Hän oli helposti järkyttynyt ja toisinaan fyysisesti aggressiivinen vanhempiaan kohtaan. Hänen ahdistuneisuutensa paheni kuukautisten aikana. Hän ilmaisi itsemurha-ajatuksia, raapi itseään ja löi päätään seinään turhautuessaan. Potilasta hoidettiin fluoksetiinilla, levetirasetaamilla ja matala-annoksisella natriumpikosulfaatilla. FLNA:n sekvensointi osoitti aiemmin havaitun de novo 2 emäsparin deletion c.7612-3delCT, joka ennusti proteiinin frameshiftin ja ennenaikaisen typistymisen (p.Leu2537Aspfs*16).
Potilas nro 3
Tälle 39-vuotiaalle naiselle esiteltiin älyllinen kehitysvammaisuus ja akuutti psykoosikohtaus. Potilaalla oli äidin isotäti, jolla oli epilepsia. Potilaalla todettiin lapsena Duanen oireyhtymä. Hänen kehityksensä oli normaalia 5-vuotiaaksi asti, jolloin hän sai yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia (GTCS). Tämän jälkeen hänellä oli keskittymisvaikeuksia, ja hänellä diagnosoitiin lievä kehitysvammaisuus, mutta hän pysyi tavallisessa koulussa. Hän sai 17-vuotiaana fokaalisia motorisia kohtauksia, jotka koskivat hänen oikeaa kättään. Aivojen magneettikuvauksessa havaittiin useita PH-kyhmyjä molemmin puolin, ja kammiot olivat näkyvissä (kuva 1 ). PH-kyhmyjä oli pääasiassa molempien sivukammioiden rungoissa, ja joitakin kyhmyjä nähtiin myös oikeassa takasarvessa. Aikuisuudessa potilas asui vanhempiensa kanssa, mutta oli omahoitoinen ja sai vain vähän ohjausta. Hän valitti migreeniä, ahdistui pienistä ongelmista ja hänen avaruudellinen orientaatiokykynsä oli heikko. 37-vuotiaana hänestä tuli yhtäkkiä vetäytyvä, hajamielinen ja erittäin kiihtynyt. Hän oli levoton, sekava, tarvitsi apua pukeutumisessa ja henkilökohtaisessa hygieniassa, ja häntä oli vietävä paikasta toiseen. Potilaan puhe muuttui hiljaiseksi, epäjohdonmukaiseksi ja osoitti ajatusten lentämistä. Hän valitti kuulevansa ääniä. Potilas oli aluksi liian hajamielinen vastatakseen kysymyksiin, jotka koskivat hänen orientoitumistaan tilassa tai ajassa. Hänen EEG:nsä oli normaali, ja aivojen magneettikuvaus oli muuttumaton. FLNA:n sekvensointi ja annosanalyysi olivat molemmat normaaleja. Potilasta hoidettiin risperidonilla, ja oireet paranivat hitaasti. Antipsykoottinen lääkitys lopetettiin 1 vuosi psykoottisen jakson alkamisen jälkeen.
Potilas #4
Tämä 22-vuotias nainen sairasti älyllistä kehitysvammaisuutta ja masennusta. Potilaalla oli nuorempi veli, jolla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö. Hän syntyi 23 viikon ja 4 päivän raskausviikolla ja vietti 4 kuukautta vastasyntyneiden tehohoidossa. Lapsuudessa hänellä todettiin lievä kehitysvammaisuus, lukihäiriö, dyspraksia ja lievä oikeanpuoleinen hemipareesi. Hän kävi tavallista koulua, mutta hänellä oli ongelmia tarkkaavaisuuden, hienomotoriikan ja lukemisen kanssa. 13-vuotiaana hän alkoi kärsiä migreenistä, mielialan vaihteluista ja heikosta itsetunnosta. Vuonna 15 hän otti yliannostuksen kipulääkkeitä ja sai masennusdiagnoosin. Hän otti useita muita yliannostuksia seuraavien vuosien aikana. 16-vuotiaana potilaalla alkoi esiintyä reagoimattomia kohtauksia, joiden epäiltiin olevan fokaalisia kohtauksia. Hänellä oli myös satunnaisia yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia (GTCS). Aivojen magneettikuvauksessa 18-vuotiaana todettiin molemminpuolinen PH (kuva 1 ). Molempien sivukammioiden rungoissa nähtiin useita PH-kyhmyjä. Ympärivuorokautisessa EEG:ssä todettiin aivotoiminnan häiriöön viittaavia vasemman aivopuoliskon hidastumisia, mutta ei epileptistä toimintaa. Häntä hoidettiin lamotrigiinillä, pregabaliinilla ja venlafaksiinilla. Vuonna 22 potilaalla oli edelleen huono mieliala, mielialan vaihtelut ja unihäiriöt. Hänelle kehittyi lieviä psykoottisia piirteitä, kuten irrationaalisia ajatuksia, vainoharhaisuutta sekä näkö- ja kuuloharhoja. Hänen karyotyyppinsä FLNA:n sekvensointi- ja annosanalyysin lisäksi ei paljastanut poikkeavuuksia.
Keskustelu
Neuropsykiatrinen sairaus on aliarvioitu PH:n komplikaatio. Aiemmat kliiniset raportit PH-potilaista ovat yleensä keskittyneet muihin neurologisiin seurauksiin, kuten kouristuksiin, lukihäiriöihin ja älylliseen vammaisuuteen. Sen sijaan me olemme korostaneet käyttäytymis- ja psykiatristen ongelmien vakavaa vaikutusta joidenkin PH:ta sairastavien henkilöiden elämään. Tutkimme kirjallisuutta ja löysimme yhteensä 20 muuta potilasta, joilla oli PH:ta ja erilaisia psykiatrisia ongelmia, joista valtaosa oli raportoitu yksittäistapauksina (taulukko 1). Diagnooseihin kuuluivat psykoottiset sairaudet,1,6,10-14 masennus,7,15,16 ahdistuneisuus,8,17 käytöshäiriöt,18-21 tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD),22 ja autismi.9 Vaikka tämä häiriöiden kirjo on moninainen, nämä raportit viittaavat PH:n ja psykiatristen sairauksien väliseen yhteyteen. Psykiatristen oireiden alkamisikä vaihteli lapsuudesta myöhäiseen keski-ikään, ja monilla potilailla oireet ilmenivät nuoruudessa tai varhaisessa aikuisuudessa. Neljä potilastamme mukaan luettuna naiset olivat hieman enemmistönä (9M:15F). PH:n laajuus vaihteli yksittäisistä kyhmyistä molemminpuolisiin vierekkäisiin kerrostumiin. Ainakin 11:llä potilaalla oli muita MRI-poikkeavuuksia, kuten kammioiden laajentuminen, pikkuaivojen poikkeavuudet, skitsencefaaliset halkeamat ja kortikaaliset dysplasiat. Potilailla, joilla oli merkittäviä ylimääräisiä MRI-poikkeavuuksia, oli yleensä suurempi älyllinen heikkous.
| Raportti (viite) | Sukupuoli | Ikä alkamisajankohtana | Psykiatriset oireet | Älykkyys | Epilepsia | PH | Muut aivolöydökset | Genetiikka | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (6) | M | (20) | Skitsofrenia | Normaali | Ei | U,1 | – | – | |
| (6) | F | Skitsofrenia | Normaali | Ei | U,1 | – | – | ||
| (11) | F | Psykoottisia oireita | ? Normaali | Ei | B,M | Cerebellar vermian cleft | – | ||
| (10) | F | 18 | Schizoaffektiivinen mielenterveydenhäiriö | IQ: 63 | Kyllä | B,C | Bilateraalinen frontaalinen skitsencefalia; ASP | – | |
| (7) | F | 53 | Major depressiivinen häiriö | Normaali | Abnormal EEG | B,M | Pienet subkortikaaliset heterotooppiset kyhmyt; posteriorinen polygria. | Karyotyyppi normaali | |
| (20) | M | ”Eriskummallinen” käyttäytyminen | Normaali | Ei | U,2 | Lisääntynyt kammio | – | ||
| (22) | M | ADHD | Normaali | Ei | a | – | – | ||
| (22) | M | ADHD | Normaali | Ei | a | – | – | ||
| (14) | F | 16 | Skitsofrenia | ? | ? | ? | – | – | |
| (19) | M | Käyttäytymishäiriöt | Psykomotorinen jälkeenjääneisyys | Kyllä | U,1 | Cerebellar vermis hypoplasia; ACC; FCD; skitsencefalia | – | ||
| (15) | F | Majorinen masennus | Lukemisvaikeudet | Kyllä | B,Lähes C | – | FLNA normaali | ||
| (18) | M | Postdiktaalinen raivo; pakko-oireinen | vaikea ID | Kyllä | B,M | Diffuusi aivojen ja pikkuaivojen atrofia. | Karyotyyppi normaali | ||
| (12) | M | 21 | Psykoottinen häiriö episodinen väkivalta | ? lievä ID | Kyllä | B,M | – | – | – |
| (1) | F | Delirium, ? psykoottinen | IQ: 69 | Ei | B,C | – | FLNA-mutaatio | ||
| (17) | F | Nuorisoikäinen | Ahdistus, masennus | ? Normaali | Epänormaali EEG | U,1 | – | – | |
| (8) | F | Ahdistuneisuus ja paniikkikohtaukset | Normaali | Kyllä | B,C | Asymmetria hippokampuksessa. | – | ||
| (13) | M | 18 | Skitsofrenia | Rajamittakaavainen | Kyllä | B,M | PM: Useita mikroskooppisesti havaittavissa olevia heterotooppisia kyhmyjä (frontaalinen). | 22q11.2 deletio | |
| (21) | F | 8 | Agitaatio, johon liittyy itseaggressio | vaikea DD | Ei | U | ASP; parietaalinen skitsencefalia. | – | |
| (9) | M | Autismi | ? | Kyllä | Yes | U,2 | PM: Subependymaalinen nodulaarinen ja flokkulonodulaarinen dysplasia. | – | |
| (16) | F | 23 | Ahdistuneisuus, somatisaatiohäiriö | Normaali | Kyllä | B,C | – | – | |
| Tämä raportti | F | Ahdistuneisuus, ASD, käyttäytymisongelmat | IQ: 61 | ? Kyllä | B,lähes-C | – | FLNA-mutaatio | ||
| Tämä raportti | F | 11 | Ahdistuneisuus, ASD, käytöshäiriöt | Normaali | Kyllä | B,lähes-C | – | FLNA-mutaatio | |
| Tämä raportti | F | 37 | Akuutti psykoosi | Lievä ID | Kyllä | B,M | Prominentit kammiot | FLNA normaali | |
| Tämä raportti | F | 13 | Depressio, psykoottisia piirteitä | Lievä ID | Kyllä | B,M | – | FLNA normaali |
PH: periventrikulaariset heterotopiat, U(nilateraalinen) tai B(ilateraalinen) ja kyhmyjen lukumäärä: 1, 2, M(mikä tahansa) tai C(ontiguous).
ACC: agenesis of the corpus callosum; ADHD: attention-deficit hyperactivity disorder (tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö); ASD: autismikirjon häiriö; ASP: absent septum pellucidum (puuttuva septum pellucidum – väliseinäliuska); DD: kehitysviivästymä; EEG: elektroenkefalografia (sähkömagneettikuvaus); EEG: electroencephalography (sähkömagneettinen aivosähkökäyrä); FCD: frontaalinen aivokuoren toimintahäiriö (frontal cortical dysplasia – otsalohkon dysplasia); ID: älyllinen jälkeenjääneisyys (intellectual disability = älyllinen kehitysvammaisuus), NOS: ei määritelty muulla tavoin (not otherwise specified = ei eritelty muulla tavoin).: tuntematon/epävarma.
a Toisella näistä kahdesta koehenkilöstä todettiin yksi, yksipuolinen kyhmy; toisen koehenkilön löydöksiä ei raportoitu.
Näistä tapausraporteista huolimatta vankka epidemiologinen näyttö PH:n ja psykiatrisen tai käyttäytymishäiriön yhdistämisestä puuttuu. Eräässä tutkimuksessa, jossa arvioitiin 55 skitsofreniaa sairastavan ja 75 kontrollihenkilön MRI-aivokuvauksia, raportoitiin PH:n esiintyneen vain yhdellä potilaalla eikä yhdelläkään kontrollihenkilöllä.23 Vastaavasti tutkimuksessa, jossa arvioitiin 85 ADHD:tä sairastavan lapsen ja 95 terveen kontrollihenkilön MRI-aivokuvauksia, raportoitiin PH:n esiintyneen kahdella potilaalla, mutta ei yhdelläkään kontrollihenkilöllä.22 Jäljelleenkin on mahdollista, että PH on satunnaislöydös potilailla, joilla on tavanomaisia psykiatrisia tai käyttäytymiseen liittyviä ongelmia. Monilla raportoiduista potilaista oli henkilöllisyyshäiriö (10/24) ja/tai epilepsia (15/24, mukaan lukien ne, joilla oli epänormaali EEG), jotka ovat psykiatrisen sairauden riskitekijöitä.24,25 Tämän vuoksi on vaikea todeta, onko PH:lla syy-yhteys vai olivatko psykiatriset ongelmat vain henkilöllisyyshäiriön ja/tai epilepsian epäspesifisiä komplikaatioita. Ainakin yhdellä aiemmin raportoiduista potilaista oli selvä ajallinen yhteys kohtausten ja hänen käyttäytymisongelmiensa pahenemisen välillä.18
PH:n lisäksi neuropsykiatrista sairautta sairastavilla potilailla on raportoitu muitakin hermosolujen heterotopian muotoja. Subkortikaalista harmaan aineen heterotopiaa on havaittu psykoosipotilailla26 ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla.27 Neuropatologisessa tutkimuksessa havaittiin subkortikaalisia, periventrikulaarisia, hippokampuksen ja pikkuaivojen heterotopioita autistisilla henkilöillä, mutta ei ikätasolle sovitetuilla kontrolleilla.9 Joidenkin skitsofreniaa sairastavien potilaiden kohdalla on havaittu myös hienovaraisia sytoarkkitehtuuripoikkeavuuksia entorinaalisessa aivokuoressa2829,29 ja neokortikaalisessa valkeassa aineessa30-32. Nämä havainnot ovat erityisen mielenkiintoisia, kun otetaan huomioon neuronien migraatioon osallistuvien geenien ja skitsofrenian, autismin ja lukihäiriön kaltaisten fenotyyppien väliset yhteydet.33-35 On mahdollista, että joillakin PH-potilailla on muita sytoarkkitehtuuripoikkeavuuksia, jotka jäävät nykyisen skannaustekniikan resoluution alle. Tätä havainnollistaa potilas, jolla oli 22q11.2-deleetio-oireyhtymä ja PH ja jolla oli post mortem useita mikroskooppisia heterotooppisia kyhmyjä otsalohkoissa.13
FLNA-analyysin tulokset neljällä PH-potilaallamme viittaavat siihen, että neuropsykiatrinen sairaus ei ole spesifinen henkilöille, joilla on mutaatioita FLNA-lookuksessa. Meitä hämmästyttivät tässä raportissa kuvattujen kahden FLNA-mutaatioita sairastavan potilaan samankaltaiset piirteet. Niihin kuuluivat ahdistuneisuus, matala mieliala, heikentynyt sosiaalinen vuorovaikutus, väkivaltaiset purkaukset, itsensä vahingoittaminen ja oireiden paheneminen kuukautisten aikana. Nämä yhteiset piirteet voivat olla sattumanvaraisia, mutta ne herättävät mielenkiintoisen mahdollisuuden, että FLNA-mutaation kantajat, joilla on PH, voivat olla erityisen alttiita näille ongelmille. Neljä tapaustamme on kuitenkin raportoitu takautuvasti, ja ne perustuvat kliinisten tietojen tarkasteluun. Tämän vuoksi johdonmukaisten tai kattavien psykiatristen mielentilatutkimusten tekeminen on vaikeaa. Tuleva työ tällä alalla hyötyisi prospektiivisesta tiedonkeruusta ja virallisten diagnostisten kriteerien käytöstä, jotta nähtäisiin, diagnosoidaanko erityisiä psykiatrisia häiriöitä johdonmukaisesti PH-potilailla. Ainoastaan kahdella aiemmin raportoidulla PH-potilaalla, joilla oli neuropsykiatrisia ongelmia, oli tehty FLNA-testi: toisella, jolla oli bilateraalinen, lähes yhtenäinen PH ja aiemmin esiintynyt masennusta ja jonka sekvensointi oli negatiivinen15 , ja toisella, jolla oli klassinen bilateraalinen PH ja deliriumepisodeja ja jolla oli varmistettu splice-kohdan mutaatio.1 Useimmissa tapauksissa PH:n etiologiaa ei ollut ilmoitettu.
Johtopäätöksinämme korostimme hermostosairautta PH:n mahdollisena seurauksena. Kliinikoiden on oltava valppaina sen suhteen, että PH:ta sairastavilla potilailla voi esiintyä käyttäytymiseen liittyviä ja psykiatrisia komplikaatioita. Tämän suhteen osatekijät ovat edelleen epävarmoja, erityisesti psykiatrisen sairastavuuden esiintyvyys PH-potilailla ja se, miten PH:n taustalla oleva geneettinen syy vaikuttaa käyttäytymispiirteisiin. Tulevaisuudessa neuronaalista migraatiohäiriötä sairastavien potilaiden prospektiiviset pitkittäistutkimukset, joihin sisältyy molekulaarisen etiologian systemaattinen arviointi ja strukturoitu psykologinen arviointi, ovat arvokkaita näiden kysymysten selvittämiseksi.
1 Parrini E, Ramazzotti A, Dobyns WB, ym: Periventrikulaarinen heterotopia: fenotyyppinen heterogeenisuus ja korrelaatio Filamiini A -mutaatioiden kanssa. Brain 2006; 129:1892-1906Crossref, Medline, Google Scholar
2 van Kogelenberg M, Ghedia S, McGillivray G, et al.: Periventrikulaarinen heterotopia yleisissä mikrodeleetio-oireyhtymissä. Molecular Syndromology 2010; 1:35-41Crossref, Medline, Google Scholar
3 Chang BS, Ly J, Appignani B, et al.: Lukihäiriö periventrikulaarisen nodulaarisen heterotopian hermosolujen siirtymishäiriössä. Neurology 2005; 64:799-803Crossref, Medline, Google Scholar
4 Guerrini R, Carrozzo R: Epileptogeeniset aivojen epämuodostumat: kliininen esitys, epämuodostumismallit ja geenitestien indikaatiot. Seizure 2001; 10:532-543; quiz 544-537Google Scholar
5 Fox JW, Lamperti ED, Ekşioğlu YZ, et al.: Filamiini 1:n mutaatiot estävät aivokuoren neuronien migraation ihmisen periventrikulaarisessa heterotopiassa. Neuron 1998; 21:1315-1325Crossref, Medline, Google Scholar
6 Nopoulos PC, Flaum M, Andreasen NC, et al.: Harmaan aineen heterotopiat skitsofreniassa. Psychiatry Res 1995; 61:11-14Crossref, Medline, Google Scholar
7 Maruyama Y, Onishi H, Miura T, et al.: A case of depressive disorder with neuronal heterotopia. Psychiatry Clin Neurosci 1998; 52:361-362Crossref, Medline, Google Scholar
8 Ünal A, Saygi S: Kliiniset piirteet, EEG-löydökset ja lopputulos potilailla, joilla on molemminpuolinen periventrikulaarinen nodulaarinen heterotopia ja epilepsia. Turk J Med Sci 2007; 37:157-165Google Scholar
9 Wegiel J, Kuchna I, Nowicki K, et al.: Autismin neuropatologia: neurogeneesin ja hermosolujen migraation viat sekä dysplastiset muutokset. Acta Neuropathol 2010; 119:755-770Crossref, Medline, Google Scholar
10 Alexander RC, Patkar AA, Lapointe JS, et al.: Psykoosiin liittyvä skitsencefalia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:373-375Crossref, Medline, Google Scholar
11 Sener RN: Cerebellar vermian clefts disconnecting the hemispheres: a different entity unassociated with Joubert’s syndrome. Comput Med Imaging Graph 1997; 21:71-75Crossref, Medline, Google Scholar
12 Pridmore S, McInerney G, Rybak M, et al.: Psychotic disorder NOS with heterotopia. J Psychiatric Intensive Care 2006; 2:118-121Crossref, Google Scholar
13 Kiehl TR, Chow EW, Mikulis DJ, et al.: Neuropatologiset piirteet aikuisilla, joilla on 22q11.2-deleetio-oireyhtymä. Cereb Cortex 2009; 19:153-164Crossref, Medline, Google Scholar
14 Takuya U, Mikio H, Itaru M, et al.: A case of schizophrenia with gray-matter heterotopias. Fukushima Medical Journal 2003; 53:265-269Google Scholar
15 Sheen VL, Basel-Vanagaite L, Goodman JR, et al.: Familiaalisen periventrikulaarisen heterotopian ja hydrokefaluksen etiologinen heterogeenisuus. Brain Dev 2004; 26:326-334Crossref, Medline, Google Scholar
16 Kandemir M, Pelin Z, Küçükali CI, et al.: Tapaus, jossa molemminpuolinen periventrikulaarinen nodulaarinen heterotopia diagnosoitiin masennukseksi. Turk Norol Derg 2010; 16:114-118Google Scholar
17 Pop L, Popa I, Bacos IC, et al.: 15-vuotias tyttö, jolla oli parestesia, päänsärky ja vatsakipu. Jurnalul Pediatrului 2007; 10:32-35Google Scholar
18 Yankovsky AE, Veilleux M, Dubeau F, et al.: Post-ictal rage and aggression: video-EEG-tutkimus. Epileptic Disord 2005; 7:143-147Medline, Google Scholar
19 d’Orsi G, Tinuper P, Bisulli F, et al.: Kliiniset piirteet ja epilepsian pitkäaikaistulokset periventrikulaarisissa nodulaarisissa heterotopioissa: yksinkertainen verrattuna plus-muotoihin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:873-878Crossref, Medline, Google Scholar
20 Cho WH, Seidenwurm D, Barkovich AJ: Adult-onset neurologic dysfunction associated with cortical malformations. AJNR Am J Neuroradiol 1999; 20:1037-1043Medline, Google Scholar
21 Lin J, Peruchi MM, Masruha MR, et al.: Self-aggressio ja synnynnäinen klapijalka: lisäpiirteitä septo-optiseen dysplasia-kompleksiin. Arq Neuropsiquiatr 2009; 67(2A):299-301Crossref, Medline, Google Scholar
22 Nopoulos P, Berg S, Castellenos FX, et al.: Developmental brain anomalies in children with attention-deficit hyperactivity disorder. J Child Neurol 2000; 15:102-108Crossref, Medline, Google Scholar
23 Nopoulos P, Swayze V, Flaum M, et al.: Ektooppisen harmaan aineen esiintyvyys skitsofreniapotilailla ja terveillä kontrollihenkilöillä MRI:llä tutkittuna. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998; 10:351-353Link, Google Scholar
24 Marcangelo MJ, Ovsiew F: Psychiatric aspects of epilepsy. Psychiatr Clin North Am 2007; 30:781-802Crossref, Medline, Google Scholar
25 Borthwick-Duffy SA: Epidemiology and prevalence of psychopathology in people with mental retardation. J Consult Clin Psychol 1994; 62:17-27Crossref, Medline, Google Scholar
26 Akanuma N, Saitoh O, Yoshikawa T, et al.: Interiktaalinen skitsofrenian kaltainen psykoosi potilaalla, jolla on double cortex -oireyhtymä. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002; 14:210-213Link, Google Scholar
27 Bourgeois JA, Nisenbaum J, Drexler KG, et al.: A case of subcortical grey-matter heterotopia presenting as bipolar disorder. Compr Psychiatry 1992; 33:407-410Crossref, Medline, Google Scholar
28 Falkai P, Schneider-Axmann T, Honer WG: Entorhinal cortex pre-alfa-soluklusterit skitsofreniassa: kvantitatiiviset todisteet kehityshäiriöstä. Biol Psychiatry 2000; 47:937-943Crossref, Medline, Google Scholar
29 Arnold SE, Hyman BT, Van Hoesen GW, ym: Some cytoarchitectural abnormalities of the entorhinal cortex in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:625-632Crossref, Medline, Google Scholar
30 Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, et al.: Interstitiaalisten neuronien huono jakautuminen skitsofreniapotilaiden aivojen prefrontaalisessa valkeassa aineessa. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:425-436Crossref, Medline, Google Scholar
31 Kirkpatrick B, Conley RC, Kakoyannis A, et al.: Valkoisen aineen interstitiaaliset solut alemmassa parietaaliaivokuoressa skitsofreniassa: puolueeton solujen laskentatutkimus. Synapse 1999; 34:95-102Crossref, Medline, Google Scholar
32 Yang Y, Fung SJ, Rothwell A, ym: Lisääntynyt interstitiaalinen valkean aineen neuronitiheys skitsofreniaa sairastavien henkilöiden dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa. Biol Psychiatry 2011; 69:63-70Crossref, Medline, Google Scholar
33 Jaaro-Peled H, Hayashi-Takagi A, Seshadri S, et al.: Neurodevelopmental mechanisms of schizophrenia: understanding disturbed postnatal brain maturation through neuregulin-1-ErbB4 and DISC1. Trends Neurosci 2009; 32:485-495Crossref, Medline, Google Scholar
34 Peñagarikano O, Abrahams BS, Herman EI, et al.: CNTNAP2:n puuttuminen johtaa epilepsiaan, hermosolujen siirtymispoikkeavuuksiin ja autismiin liittyviin ydinvajauksiin. Cell 2011; 147:235-246Crossref, Medline, Google Scholar
35 Wang Y, Paramasivam M, Thomas A, et al.: DYX1C1:n toiminnot neuronaalisessa migraatiossa kehittyvässä neokorteksissa. Neuroscience 2006; 143:515-522Crossref, Medline, Google Scholar