Synopsis

Natriumkromoglikaatti (kromolyninatrium; FPL 670)2 on synteettinen bikromonijohdannainen, jota suositellaan käytettäväksi keuhkoputkiastman ennaltaehkäisyssä ja täydentävässä hoidossa. Sitä ei ole tarkoitettu akuuttien kohtausten hoitoon. Natriumkromoglikaatilla ei ole suoria anti-inflammatorisia tai keuhkoputkia laajentavia ominaisuuksia, mutta kun sitä inhaloidaan ennen antigeenin aiheuttamaa keuhkoputkien haastetta astmaatikoilla, se estää ainakin osittain allergisen keuhkoputkien reaktion kehittymisen.

Natriumkromoglikaatin uskotaan vaikuttavan stabiloimalla syöttösolujen kalvoja ja estämällä siten anafylaksian farmakologisten välittäjäaineiden vapautumisen solujen lauetessa selektiivisellä tavalla. Allergisilla koehenkilöillä tehdyissä kokeellisissa tutkimuksissa natriumkromoglikaatin on osoitettu estävän sekä välittömien että myöhäisten antigeenin aiheuttamien astmareaktioiden kehittymistä; sitä vastoin kortikosteroidit, annettiinpa niitä sitten suun kautta tai inhalaationa, estävät vain myöhäisen reaktion.

Lukuiset lyhytaikaiset kontrolloidut terapeuttiset lyhytaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet ennaltaehkäisevässä tarkoituksessa annostellun natriumkromoglikaatin paremmuuden lumelääkkeeseen nähden keuhkoputkiastmasta kärsivillä lapsilla ja aikuisilla. Useimmat pitkäaikaiset tutkimukset eivät ole olleet lumelääkekontrolloituja, mutta niissä harvoissa tutkimuksissa, joissa on ollut lumelääkekontrolli, natriumkromoglikaatti on pitänyt oireita kurissa pitkän ajanjakson ajan, kun sitä on käytetty yhdessä tavanomaisen antiastmaattisen hoidon kanssa. Kun otetaan huomioon lumelääkkeeseen reagoineet potilaat, noin 50 % natriumkromoglikaattia saaneista potilaista on saanut lääkkeen riittävän hyvin hallintaan.

Astmaoireiden oireiden paranemisen aste on vaihdellut huomattavasti eri tutkimusten ja yksilöiden välillä, ja objektiiviset todisteet paranemisesta ovat toisinaan olleet minimaalisia tai niitä ei ole ollut lainkaan potilailla, jotka ovat parantuneet subjektiivisesti. Nämä vaihtelut voivat liittyä tutkimussuunnitelmaan ja tutkimuspopulaation erilaisiin kliinisiin ominaisuuksiin. Ennaltaehkäisevästä natriumkromoglikaatista on huomattavaa hyötyä muutamille potilaille ja jonkin verran hyötyä monille potilaille.

Nuoret potilaat, jotka keskivaikeiden tai vaikeiden astmakohtausten välillä ovat suhteellisen oireettomia, reagoivat usein. On havaittavissa suuntaus siihen, että potilaat, joilla on vahva näyttö allergiasta ja joilla allergia on hallitseva syy astmaan, ja potilaat, joilla lääke parantaa huomattavasti rasituksen jälkeistä hengitysteiden tukkeutumista, saavat useammin vasteen, mutta vieläkään ei ole selkeää tietoa siitä, miten valita ne potilaat, jotka hyötyvät hoidosta eniten. Todennettavissa olevan allergian puuttuminen ei sulje pois suotuisaa hoitovastetta, kuten sen esiintyminen ei myöskään takaa sitä.

Natriumkromoglikaattihoito voi mahdollistaa kortikosteroidien ylläpitoannosten asteittaisen ja varovaisen pienentämisen tai niiden täydellisen lopettamisen muutamilla potilailla.

Haittavaikutukset ovat yleensä olleet harvinaisia, lieviä ja ohimeneviä; useimmiten on raportoitu paikallista ärsytystä kurkussa ja henkitorvessa. Ihottumaa on esiintynyt harvoin. Ihmisillä tehdyissä pitkäaikaisissa tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä siitä, että natriumkromoglikaatti olisi aiheuttanut radiologisia muutoksia keuhkoissa tai munuais-, maksa- tai hematologisia poikkeavuuksia.

Farmakologiset tutkimukset

Koe-eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että natriumkromoglikaatilla ei ole suoraa keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta eikä anti-inflammatorisia tai steroidien kaltaisia ominaisuuksia. Se ei vastusta histamiinin, SRS-A:n (anafylaksian hitaasti reagoiva aine), serotoniinin, bradykiniinin, asetyylikoliinin tai prostaglandiinien F2α ja E1 vaikutuksia. Natriumkromoglikaatti pystyy kuitenkin estämään tiettyjä anafylaktisia reaktioita eläimillä ja keuhkoputkien reaktioita inhaloitaviin antigeeneihin ihmisillä, jos sitä annetaan ennen antigeenin antamista. Allergista reaktiota estetään vain vähän tai ei lainkaan, jos lääke annetaan antigeenihaasteen jälkeen.

Natriumkromoglikaatin vaikutustavan keuhkoastmassa uskotaan sisältävän syöttösolukalvojen tilapäisen vakauttamisen, vaikka sen tarkkaa vaikutusta solutasolla ei ole vielä selvitetty. Lääkeaine ei vaikuta vasta-aineiden kykyyn herkistää syöttösoluja eikä antigeenien vuorovaikutukseen soluihin kiinnittyneiden vasta-aineiden kanssa, vaan se vaikuttaa luultavasti tätä myöhemmässä vaiheessa estääkseen anafylaksian farmakologisten välittäjäaineiden vapautumisen, kun solut laukeavat selektiivisesti. Erilaisilla kokeellisilla malleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumkromoglikaatin aktiivisuuden yhteinen piirre on pikemminkin syöttösolu kuin jokin tietty vasta-ainetyyppi. Rotalla natriumkromoglikaatin havaittiin estävän syöttösolujen hajoamista ja histamiinin vapautumista sekä reagiinisten (IgE) että ei-reagiinisten (IgGa) vasta-aineiden välityksellä, mutta se ei vaikuttanut SRS-A:n vapautumiseen herkistyneistä leukosyyteistä. Vastaavasti paloitellussa ihmisen keuhkokudoksessa, joka oli passiivisesti herkistetty ihmisen reagiiniseerumilla, natriumkromoglikaatti esti sekä histamiinin että SRS-A:n vapautumisen sen jälkeen, kun se oli haastettu sopivalla antigeenillä, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta histamiinin vapautumiseen aktiivisesti herkistyneistä ihmisen leukosyyteistä.

Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumkromoglikaatti voi myös estää mastosolujen degranulaatiota ja histamiinin vapautumista, jonka aiheuttavat muut kuin antigeeniset ärsykkeet, kuten fosfolipaasi A, yhdiste 48/80 ja dekstraani. Sekä immunologisesti että ei-immunologisesti indusoitujen välittäjäaineiden vapautumisen estäminen selittyy parhaiten syöttösolukalvojen stabiloinnilla.

Lisähavainto, jonka mukaan natriumkromoglikaatti estää ihmisellä α-adrenergisen reseptorin stimulaation aikaansaamaa keuhkoputkien supistumista β-adrenergisen reseptorin salpauksen yhteydessä, viittaa siihen, että lääke voi olla vuorovaikutuksessa myös adrenergisten mekanismien kanssa tai että se voi vakauttaa syöttösoluja α-adrenergisen reseptorin stimulaation vaikutukselle. Vaikka vakuuttavat todisteet tällaisesta vaikutuksesta puuttuvat, tämä havainto on mielenkiintoinen, kun otetaan huomioon mahdollisuus, että adrenergisten ohjausmekanismien heikentyminen liittyy sileän lihaksen hyperreaktiivisuuteen astmassa. Joillakin potilailla on havaittu histamiinille yliherkkyyden vähenemistä yleensä pitkäaikaisen natriumkromoglikaatin annon jälkeen, ja tämä herättää mahdollisuuden, että lääkkeellä voi olla myös suora vaikutus keuhkoputkien sileään lihakseen. Tämä vaikutus voi kuitenkin olla seurausta lääkkeen antiallergisesta vaikutuksesta ja keuhkojen toiminnan yleisestä paranemisesta pikemminkin kuin suorasta sileää lihasta stabiloivasta vaikutuksesta.

Kokeelliset tutkimukset ihmisellä

Allergisilla koehenkilöillä tehdyt kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumkromoglikaatin inhalaatio ennen antigeenikokeilun aloittamista estää ainakin osittain välittömien (tyypin I) IgE:n välittämien allergisten keuhkoputkien keuhkoputkien reaktioiden kehittymisen. Tämä suojavaikutus oli ilmeinen, kun lääkettä inhaloitiin sekä 1 minuutti että 1 tunti ennen antigeenihaasteen antamista, mutta kun sitä inhaloitiin 1, 6 ja 15 minuuttia antigeenihaasteen jälkeen, sen teho väheni asteittain. Useimmissa tutkimuksissa välittömien keuhkoputkien reaktioiden täydellinen tai osittainen estyminen (arvioituna keuhkoputkien vastemittausten muutoksina) on raportoitu suurimmalla osalla potilaista, ja kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet natriumkromoglikaatin paremmuuden lumelääkkeeseen verrattuna. Yhdessä tutkimuksessa kuitenkin raportoitiin, että natriumkromoglikaatti esti tehokkaasti antigeenin aiheuttaman astmareaktion vain kahdella potilaalla 13 potilaasta. Syy lääkkeen heikentyneeseen tehoon tässä tutkimuksessa ei ole selvä, mutta se saattoi liittyä eroihin keuhkoputkivasteen mittausmenetelmässä ja -ajassa, antotapaan ja keuhkoputkivasteessa käytettyihin antigeeneihin. Natriumkromoglikaatin antaman suojan aste ja kesto riippuu myös keuhkoputkien herkkyysasteesta spesifiselle antigeenihaasteelle, ja tämä vaihtelee yksittäisillä potilailla.

Sen lisäksi, että natriumkromoglikaatti estää välittömiä keuhkoputkien reaktioita antigeenihaasteeseen, sen on osoitettu myös estävän myöhäisten reaktioiden kehittymistä, mukaan lukien tyypin III myöhäiset obstruktiiviset reaktiot ei-atopiassa olevilla yksilöillä ja myöhäiset obstruktiiviset reaktiot, jotka eivät kuitenkaan ole luonteensa puolesta tyypin III kaltaisia epätyypillisiä epätyypillisiä adrenaliinireaktioita, atooppisilla henkilöillä. Esimerkiksi potilailla, joilla oli allerginen keuhkojen aspergilloosi tai kaksoisreaktioita kotipölyn inhalaatioon, natriumkromoglikaatin etukäteisinhalaatio esti sekä välittömän että myöhäisen astmareaktion kehittymisen. Näillä potilailla lääkkeen suojaava vaikutus myöhäisreaktioon johtui ilmeisesti tyypin I aloitusreaktion tukahduttamisesta. Kuitenkin potilailla, joilla oli lintuherkkyydestä johtuva astma ja/tai alveoliitti, natriumkromoglikaatti esti tyypin III myöhäisten astmaattisten ja kuumeisten reaktioiden kehittymisen silloinkin, kun edeltävää tyypin I laukaisureaktiota ei esiintynyt. Tämä viittaa siihen, että estovaikutus tyypin III myöhäisiin astmaattisiin reaktioihin ei välttämättä johdu edeltävän tyypin I laukaisureaktion estämisestä, vaikka toistaiseksi ei ole näyttöä suorasta vaikutuksesta tyypin III allergisiin mekanismeihin. Verrattaessa natriumkromoglikaatin vaikutuksia joko suun kautta (prednisoloni) tai inhalaationa (beklometasonidipropionaatti) annettaviin kortikosteroideihin on osoitettu, että natriumkromoglikaatti estää sekä välittömiä että myöhäisiä antigeenin aiheuttamia astmareaktioita, kun taas kortikosteroidit estävät vain myöhäisen reaktion eikä niillä ole juurikaan tai lainkaan vaikutusta välittömään reaktioon.

Ihmisellä tehdyt farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumkromoglikaatti imeytyy ruoansulatuskanavasta erittäin huonosti suun kautta annettuna. Jauhemuodossa olevan lääkkeen inhaloinnin jälkeen alle 10 % inhaloidusta annoksesta pääsee keuhkoihin, loppuosa laskeutuu suuhun ja nieluun ja niellään sitten alas. Keuhkoihin todellisuudessa päätyvä määrä riippuu jossain määrin hengitysteiden tukkeutuneisuudesta, sillä potilailla, joiden hengitysvirtaus on vähäistä, imeytyy vähemmän lääkettä. Kun natriumkromoglikaatti on päässyt keuhkoihin, se imeytyy nopeasti ja erittyy muuttumattomana virtsaan ja sappeen. Poistuminen keuhkoista on nopeaa, sillä noin 97 % inhaloidusta annoksesta poistuu 0,6 tunnin puoliintumisaikaa vastaavalla nopeudella; loput poistuu hitaammalla nopeudella, joka vastaa 1,5 tunnin puoliintumisaikaa.

Terapeuttiset tutkimukset

Lukuiset lumekontrolloidut lyhytaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumkromoglikaatti on ylivoimaista lumelääkkeeseen nähden potilailla, joilla on astma, jolla on astman vaikeusaste ja sen etiologia vaihtelevat. Useimmat näistä tutkimuksista ovat perustuneet suurelta osin subjektiiviseen arvioon lääkkeen terapeuttisesta tehosta. Jonkinasteista paranemista on raportoitu 34-100 prosentilla astmapotilaista lyhytaikaisen hoidon aikana. Oireiden, kuten hengityksen vinkumisen, rintakehän ahtauden, hengenahdistuksen, unihäiriöiden, yskän ja astmakohtausten määrän muutoksiin perustuvaa subjektiivista paranemista ei useinkaan ole voitu korreloida läheisesti keuhkojen toiminnan muutoksiin, jotka on mitattu spirometriamenetelmällä jokaisella viikoittaisella tai kaksiviikkoisella klinikkakäynnillä. Subjektiivinen paraneminen on kuitenkin johdonmukaisemmin korreloinut muiden objektiivisten kriteerien, kuten samanaikaisen hoidon tarpeen vähenemisen, kanssa.

Useimmissa ennen vuotta 1970 julkaistuissa astman hoitoon tarkoitetuissa natriumkromoglikaatin terapeuttisissa tutkimuksissa jokaiseen 20 mg:n natriumkromoglikaattiannokseen lisättiin 0,1 mg isoprenaliinia estämään satunnaisia ohimeneviä keuhkoputkien kouristuskohtauksia, jotka johtuvat kuivajauheen inhaloinnista. Koska hyvin tehdyt pitkäaikaiskokeet ovat osoittaneet, että lisätystä isoprenaliinista on vain vähän terapeuttista hyötyä, tutkimustuloksia, joissa natriumkromoglikaattia käytettiin yksinään tai yhdessä isoprenaliinin kanssa, on käsitelty yhdessä.

Kokeiden suunnittelu

Kaikki lyhytaikaiset terapeuttiset tutkimukset, jotka on tehty astman hoidossa käytetyllä natriumkromoglikaatilla, ovat suuremmassa tai pienemmässä määrin perustuneet arvioinnissaan päivittäisiin oireiden muutoksiin, jotka potilaat ovat kirjanneet päiväkirjaan. Tätä on yleensä täydennetty riippumattomalla kliinisellä arvioinnilla ja harvemmin keuhkojen toiminnan fysiologisilla mittauksilla. Tutkimusten välillä on ollut huomattavia eroja siinä, miten yksittäisiä subjektiivisia oireita on arvioitu ja miten hoidon tehoa on määritetty ja ilmaistu. Eri tutkimuksissa saatujen tulosten vertailua vaikeuttaa se, että ei ole olemassa hyväksyttyä yleispätevää astman luokittelumenetelmää ja objektiivisia termejä astman määrittelemiseksi, että paranemisen asteen kriteerit eroavat toisistaan, että tutkimusväestön koostumus ja ominaisuudet eroavat toisistaan, että allergisia tekijöitä testataan vaihtelevalla perusteellisuudella, että rutiinilääkitys on erilainen ja että sen annostusta muutetaan erilaisin periaattein ja että hengitysteiden tukkeutuneisuuden palautuvuuden asteesta ei ole tietoja. Joidenkin tutkimusten rakenne oli myös puutteellinen, sillä niissä ei ollut sisäänajoaikaa eikä siirtovaikutusta otettu huomioon.

Oireiden paraneminen

Tutkimukset, joissa esitettiin yksittäisten potilaiden tuloksia, ovat antaneet erittäin hyödyllistä tietoa natriumkromoglikaatin terapeuttisesta tehosta ja osoittaneet, että oireiden ja objektiivisen paranemisen aste vaihtelee suuresti. Oireiden pistemäärät ovat parantuneet 1-100 prosenttia aikuisilla, ja ne ovat vaihdelleet samalla tavalla lapsilla. Niissä harvoissa aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa yksittäisten oireiden vaikeusasteen päivittäinen muutos voitiin laskea, muutos oli harvoin huomattava. Yleisemmin subjektiivisten kriteerien muutokset on ilmaistu ryhmän keskiarvona tai keskiarvona. Vinkuminen, rintakehän ahtaus, hengenahdistus sekä astmakohtausten määrä ja vaikeusaste vähenivät useimmiten tilastollisesti merkitsevästi natriumkromoglikaattihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna. Muissa tutkimuksissa potilaiden ja/tai lääkäreiden mieltymystietojen analyysi osoitti natriumkromoglikaatin etua lumelääkkeeseen verrattuna.

Jotkut tutkijat ovat raportoineet erittäin suotuisista tuloksista heinän siitepölyastman hoidossa, mutta toiset tutkijat ovat pitäneet natriumkromoglikaattia vähemmän hyödyllisenä. Tulosten vaihtelevuus saattaa johtua siitä, että hoitojaksojen välistä ”siirtymistä” ei ole otettu huomioon ja ilmakehän siitepölymäärää ei ole seurattu.

Lapsilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa on saatu tuloksia yksittäisten potilaiden kohdalla, on raportoitu suurempaa tai vähäisempää paranemista natriumkromoglikaattihoidon aikana noin 60-80 prosentissa tapauksista. Kuten aikuisilla, paranemisen laajuus on vaihdellut huomattavasti yksilöiden välillä.

Monissa lapsilla ja aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa on todettu aerosolisten keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden käytön vähentyneen natriumkromoglikaattihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna. Subjektiivisen paranemisen ja aerosolipronkodilataattorien käytön vähenemisen välillä on usein ollut läheinen korrelaatio. Tutkimuksissa, joissa käytettiin natriumkromoglikaattia ja isoprenaliinia, ei ole havaittavissa selkeää suuntausta siihen, että aerosolikeuhkoputkia laajentavien lääkkeiden käyttöä olisi vähennetty useammin.

KEUHKONTOJEN TOIMINTAA KOSKEVAT TUTKIMUKSET

Naapurissa puolessa tutkimuksista, joissa raportoitiin subjektiivisesta paranemisesta, on havaittu myös jonkinlaista selkeää paranemista keuhkojen toiminnan fysiologisissa mittauksissa. Tämä saattaa johtua mittausten harvinaisuudesta ja sopimattomista testeistä. Tutkimuksessa, jossa keuhkojen toiminta parani ehkä vakuuttavimmin natriumkromoglikaattihoidon aikana, mitattiin uloshengityksen huippuvirtaus kahdesti päivässä. Uloshengityksen huippuvirtausnopeus parani kaikilla potilailla, jotka paranivat subjektiivisesti. Vaikka keuhkojen toiminnan tiheä mittaaminen antaa todennäköisemmin luotettavan kuvan hengitystieobstruktiossa tapahtuneista muutoksista, keuhkojen toiminnan tilastollisesti merkittävästä paranemisesta natriumkromoglikaattiprofylaktisen hoidon aikana on kuitenkin raportoitu useissa tutkimuksissa, joissa keuhkojen toimintaa mitattiin 1-4 viikon välein.

Yleisimmin käytetty hengitystieobstruktiota kuvaava indeksi, FEV-arvo, on kasvanut eri tutkimuksissa keskimäärin 7-27 %. Ainoassa lyhytaikaisessa tutkimuksessa, jossa joko natriumkromoglikaatti- tai lumelääkehoidon aikana annettiin lyhyitä kortikosteroidihoitojaksoja, natriumkromoglikaatin aiheuttama keskimääräinen lisäys oli alle 10 %. Keskimääräinen 23 prosentin nousu salbutamolin inhalaation jälkeen osoitti, että parannus voi tapahtua nopeasti. Yleisesti ottaen yksittäisiä tuloksia antaneissa tutkimuksissa on ollut havaittavissa suuntaus siihen, että keuhkojen toiminta parani jossain määrin monilla subjektiivisesti parantuneilla potilailla, mutta niillä, joilla oireet lievittyivät eniten, ei välttämättä ollut suurinta dynaamisten keuhkotilavuuksien kasvua.

Muutamia syitä on esitetty sille, miksi keuhkojen objektiiviset mittaustulokset eivät parantuneet joillakin potilailla, jotka paranivat subjektiivisesti. Useimmiten on esitetty se mahdollisuus, että hyperinflaatio vähenee ilman, että dynaamiset keuhkotilavuudet lisääntyvät tuntuvasti, mikä johtaa subekspiraatioon. Tämän ilmiön suhteellista esiintymistiheyttä natriumkromoglikaatilla hoidetuilla potilailla ei kuitenkaan tiedetä, koska vain harvoissa tutkimuksissa on mitattu staattisia keuhkotilavuuksia sekä spirometrisiä ja muita keuhkojen toimintaa mittaavia testejä. Subjektiivisten ja objektiivisten kriteerien välisen korrelaation puute liittyy luultavasti moniin tekijöihin, kuten keuhkojen toiminnan fysiologisten mittausten tiheyteen, hengitysteiden alkutaipaleen tukkeutumisen ja palautumattomien muutosten laajuuteen, keuhkoputkien erilaiseen reaktiivisuuteen eri yksilöillä ja kortikosteroidien annostuksen samanaikaiseen pienentämiseen joissakin tutkimuksissa mutta ei toisissa. Dynaamiset keuhkotilavuudet kasvoivat enemmän potilailla, joiden keuhkojen toiminta oli lumelääkityksen aikana alle 59 % ennustetusta normaalista, mikä oli selvempää lapsilla kuin aikuisilla. Näihin potilaisiin kuuluvat todennäköisesti myös ne potilaat, joilla on labiili astma ja joilla hengitystievastuksen kiinteä komponentti on pieni. Tällaiset potilaat reagoivat yleensä hyvin natriumkromoglikaattiin.

Pitkäkestoiset tutkimukset

Vaikka pitkäaikaistutkimuksista voidaan saada arvokkaampaa tietoa antiastmaattisten lääkkeiden terapeuttisesta tehosta, tällaiset natriumkromoglikaattitutkimukset ovat yleensä olleet kontrolloimattomia ja melko huonosti suunniteltuja. Mahdollinen vaste lumelääkkeeseen jopa pitkittyneen hoidon jälkeen käy ilmi hyvin suunnitellusta tutkimuksesta, jossa 40 prosenttia lumelääkettä saaneista potilaista oli vielä 16 viikon kuluttua riittävän hyvin hallinnassa vakiolääkkeillä, jotka eivät olleet onnistuneet hallitsemaan oireita ennen tutkimuksen alkua. Tämä tutkimus, joka on tähän mennessä parhaiten suunniteltu ja toteutettu natriumkromoglikaatin pitkäaikaistutkimus valikoiduilla aikuisilla astmaatikoilla, osoitti, että natriumkromoglikaattia saaneiden potilaiden tila heikkeni vähemmän kuin lumelääkettä saaneiden. Potilaat jaettiin satunnaisesti saamaan natriumkromoglikaattia ja isoprenaliinia, pelkkää natriumkromoglikaattia, isoprenaliinia tai lumelääkettä ja jompaakumpaa kahdesta annosteluohjelmasta. Potilaat poistettiin tutkimuksesta, jos heidän hoito-ohjelmansa ei pystynyt riittävästi hallitsemaan heidän oireitaan. Hoito oli epäonnistunut 52 viikkoon mennessä 20 prosentilla natriumkromoglikaattia ja isoprenaliinia saaneista, 30 prosentilla pelkkää natriumkromoglikaattia saaneista, 75 prosentilla isoprenaliinia saaneista ja 84 prosentilla plaseboa saaneista. Epäonnistumisten määrässä ei ollut juurikaan eroa niiden potilaiden välillä, jotka saivat koko annoksen natriumkromoglikaattia sisältävää hoitoa, ja niiden välillä, jotka saivat pienempää annosta. Vaikka tehtiin moninkertainen regressioanalyysi, jossa otettiin huomioon suuri joukko hoitoa edeltäviä kliinisiä tekijöitä, kussakin hoitoryhmässä oli liian vähän potilaita, jotta varmoja tilastollisia päätelmiä olisi voitu tehdä, koska muuttujien määrä oli suuri. Kaikissa muissa aikuisilla tehdyissä keskipitkän tai pitkän aikavälin tutkimuksissa plaseboa ei joko ole otettu mukaan tai sitä ei ole jaettu satunnaisesti. Avoimissa pitkäkestoisissa tutkimuksissa niiden aikuisten astmaatikkojen osuus, joilla havaittiin jonkinasteista objektiivista paranemista, on vaihdellut 52:sta 100 prosenttiin.

Natriumkromoglikaattia astmaa sairastavilla lapsilla tehdyssä vuoden kestäneessä vieroitushoitotyyppisessä tutkimuksessa 71 %:lla lapsista, jotka saivat natriumkromoglikaattia ja isoprenaliinia, hoitotasapaino oli edelleen hyvin hallinnassa tutkimuksen lopussa, kun taas plaseboryhmässä 76 %:lla hoitotasapaino oli heikentynyt oireiden hallinnan puutteen vuoksi. Kun otetaan huomioon lumelääkeryhmän vaste, tämä tutkimus osoittaa, että noin 50 prosenttia astmapotilaista hyötyy säännöllisestä natriumkromoglikaattihoidosta, ja yleisesti ottaen se tukee lukuisia lyhytaikaisia tutkimuksia.

Kahdessa hyvin suunnitellussa pitkäaikaisessa avoimessa tutkimuksessa, jotka tehtiin vaikeasti astmaa sairastavilla lapsilla, natriumkromoglikaatti paransi potilaan kykyä harrastaa liikuntaa ja leikkiä pelejä sekä vähensi astmakohtausten esiintymistiheyttä, sairaalahoitojaksojen ja koulupoissaolojen määrää ja vähensi samanaikaisen lääkityksen tarvetta verrattuna lääkehoitoa edeltävään vuoteen. Yhdessä näistä tutkimuksista natriumkromoglikaatilla oli huomattava vaikutus astman vuodenaikaisvaihteluun.

Natriumkromoglikaatin annostusta on muutamissa tutkimuksissa mukautettu, joskin vain harvoissa tutkimuksissa on annettu tuloksia eri annostustasojen suhteen.

Liikunnan aiheuttama astma

Kerta-annostutkimukset, sekä kontrolloimattomat että yksi- tai kaksoissokkotutkimukset, ovat osoittaneet, että natriumkromoglikaatti voi parantaa liikunnan jälkeistä hengitysteiden tukkeutumista, jos sitä annetaan vähän aikaa ennen liikuntaa.

Natriumkromoglikaattiin tunnetusti reagoivilla ja reagoimattomilla lapsilla tehdyt rasituskokeet ovat antaneet viitteitä siitä, että ne lapset, joilla lääke aiheuttaa huomattavaa parannusta rasituksen aiheuttamaan astmaan, voivat myös hyötyä sen jatkuvasta antamisesta. Liikunnan aiheuttaman astman paranemisen ja yleisen kliinisen hyödyn välistä mahdollista yhteyttä ei kuitenkaan ole vielä selvitetty.

Kortikosteroidia säästävä vaikutus

Lukuiset lyhytaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että kortikosteroidien ylläpitoannosta voidaan pienentää natriumkromoglikaattihoidon aikana, mutta tällaisten tutkimusten tulokset ovat arvoltaan kyseenalaisia, ja pitkäaikaistutkimukset ovat välttämättömiä, jotta voidaan määrittää systeemisten kortikosteroidien mahdollisen pienenemisen laajuus ja se, voidaanko sitä ylläpitää useiden kuukausien ajan. Vaikka kortikosteroiditarpeen muutosta on usein käytetty natriumkromoglikaatin terapeuttisen tehon objektiivisena mittarina, vain harvat tutkimukset on suunniteltu asianmukaisesti kortikosteroiditarpeen muutoksen määrittämiseksi. Muutamat suhteellisen hyvin suunnitellut tutkimukset ovat osoittaneet, että ennaltaehkäisevä hoito natriumkromoglikaatilla mahdollistaa systeemisten steroidien varovaisen asteittaisen vähentämisen ja joskus niiden käytön lopettamisen, mutta että tämä väheneminen ei ole yhtä dramaattista kuin monissa lyhytaikaisissa tutkimuksissa raportoitu väheneminen.

Kortikosteroidien ylläpitotarpeen vähentämisen laajuus on vaihdellut suuresti eri yksilöiden välillä, mikä johtuu osittain hyvin erilaisista kortikosteroidien aloitusannoksista ja hoidon kestosta, erilaisista kriteereistä annoksen ”onnistuneelle” vähentämiselle ja siitä, että ei ole pystytty osoittamaan, että natriumkromoglikaattihoidon alussa saatu kortikosteroidiannos oli pienin tarvittava oireiden hallitsemiseksi. Parhaiten suunnitellussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin natriumkromoglikaatin ”steroidia säästäviä” vaikutuksia, 12 viikkoa kestänyt kaksoissokkotutkimus, jota seurasi 6-12 kuukauden seurantajakso, osoitti, että kortikosteroiditarpeen merkittävä vähentäminen tai annostelumuodon muuttaminen oli mahdollista noin puolella 34 lapsesta. Seurantajakson aikana kortikosteroidin tarve väheni edelleen 25 prosenttia viidellä potilaalla 13:sta, joiden kohdalla kaksoissokkovaiheessa vähennys oli ollut alle 50 prosenttia.

On tärkeää, että systeemisten kortikosteroidien vähentämistä yritetään vasta, kun potilaan astma on hyvin hallinnassa tavanomaisella steroidiannoksella ja täyden annoksen liitännäishoidolla, että steroidien lopettamisen jälkeen noudatetaan erityistä varovaisuutta, kunnes HPA-akseli on toipunut, ja että astman vaikeita pahenemisvaiheita hoidetaan viipymättä lisäämällä kortikosteroidien annostusta huomattavasti.

Potilaiden valinta kromoglikaattihoitoa varten

Lukuisten terapeuttisten tutkimusten, joihin osallistui useita satoja astmaa sairastavia lapsia ja aikuisia, jälkeen ei vieläkään ole selkeää tietoa siitä, miten valitaan ne potilaat, joilla esiintyy objektiivista ja subjektiivista paranemista natriumkromoglikaattihoidon aikana. Yleisesti ottaen nuoret potilaat, joilla on vahvaa näyttöä allergiasta, ja ne, joilla on korkea labiliteetti-indeksi ja joilla natriumkromoglikaatti parantaa huomattavasti rasituksen jälkeistä bronkokonstriktiota, näyttävät reagoivan lääkkeeseen suotuisasti. Joidenkin tai kaikkien näiden tekijöiden näennäinen puuttuminen ei kuitenkaan välttämättä sulje pois hyvää vastetta, kuten ei myöskään niiden esiintyminen takaa sitä. Ei tiedetä, miksi jotkut astmapotilaat, joilla on joitakin tai kaikkia suotuisaan vasteeseen liittyviä ominaisuuksia, eivät parane.

Haittavaikutukset ovat yleensä olleet harvinaisia, lieviä ja ohimeneviä, ja ne ovat suurelta osin rajoittuneet satunnaiseen kurkun ja henkitorven ärsytykseen, joka aiheutuu kuivajauheen inhalaatiosta.

Annostus on tavallisesti yksi kapseli inhaloituna kuuden tunnin välein. Satunnaisella potilaalla annostusta voidaan pienentää yhteen kapseliin 8-12 tunnin välein, kun riittävä vaste on saavutettu. Muilla potilailla voi olla tarpeen kaksinkertaistaa tavanomainen annos riittävän vasteen saavuttamiseksi. Muuta astmahoitoa on jatkettava, kunnes kliininen paraneminen sallii annoksen asteittaisen pienentämisen.