JOHDANTO

Kuvauksia myonekroosista (kaasugangreenista) on kirjattu historiaan keskiajalta lähtien. Bottini pystyi osoittamaan selvästi tämän taudin bakteeriperäisyyden vuonna 1871; hän ei kuitenkaan pystynyt eristämään aiheuttavaa organismia (Bottini, 1871). Pasteur ja Joubert tunnistivat ensimmäisen tällaisen organismin vuonna 1877 ja antoivat sille nimen Vibrion septique (Pasteur ja Joubert, 1877). Nykyään tämä organismi, joka tunnetaan nykyään nimellä Clostridium septicum, on yksi kuudesta histotoksisesta klostridista, jotka kykenevät käynnistämään kaasugangreenin (klostridien aiheuttaman myonekroosin) ihmisessä (MacLennan, 1962). Useimmat histotoksiset klostridit aiheuttavat gangreenin ensisijaisesti sen jälkeen, kun haava tai vamma on kontaminoitunut itiöillä tai vegetatiivisilla soluilla, mutta C. septicum on merkittävä syy ei-traumaattiseen kaasugangreeniin ja nekrotisoivaan enterokoliittiin henkilöillä, joilla on paksusuolisyövän, neutropenian, diabeteksen, leukemian ja monien muiden altistavien olosuhteiden vuoksi. Koska tämän taudin alkamiseen ei tarvita ulkoista traumaa, uskotaan, että infektio saa alkunsa endogeenisesta lähteestä, oletettavasti paksusuolesta.

C. septicum tuottaa erilaisia toksiineja ja virulenssitekijöitä, jotka todennäköisesti vaikuttavat tautiin. Ensimmäisen näistä löysi ja osittain puhdisti Bernheimer vuonna 1944, ja sille annettiin nimi alfa-toksiini (AT) (Bernheimer, 1944). Bernheimer puhdisti C. septicumin tappavat ja hemolyyttiset toiminnot yhdessä, mutta se, että AT oli vastuussa molemmista toiminnoista, vahvistettiin vasta, kun Ballard puhdisti AT:n homogeeniseksi lähes 50 vuotta myöhemmin (Ballard et al., 1992). C. septicum erittää AT:tä, ja sillä on tyypillinen tyypin II erittyvän proteiinin rakenne, jossa on 31-residyylin aminoterminaalinen signaalipeptidisignaali. Erittyneen AT:n massa on 46 550 D, ja sitä tuotetaan inaktiivisena protoksiinina. Kuten jäljempänä kuvataan, AT:n aktivoituminen edellyttää 45 aminohapon aminoterminaalisen propeptidin pilkkomista. AT on ainoa C. septicumin erittämä tappava tekijä, jonka LD50-arvo hiirillä on 10 μg kg-1 (Ballard et al., 1992). Puhdistetun AT:n injektion jälkeen hiiret saavat sokin ja kuolevat, mikä on sama kuin ei-traumaattista kaasugangreenia sairastavilla ihmispotilailla (Ballard ym., 1992). Näyttää siis siltä, että AT on pääasiallinen syy shokin kaltaisiin oireisiin, joita esiintyy C. septicumin ei-traumaattisessa kaasugangreenissa.

Vaikka monet klostridilajit tuottavat toksiineja, AT on toistaiseksi ainutlaatuinen klostridien joukossa. AT:llä arveltiin olevan samankaltaisuutta C. chauvei- ja C. histolyicum -bakteerien toksiinien kanssa; kumpikaan näistä organismeista ei kuitenkaan tuota toksiineja, jotka ovat ristireaktiivisia AT:n vasta-aineiden kanssa (Ballard ym., 1992). AT on huokosia muodostava toksiini, joka muodostaa solukalvoilla homo-oligomeerisia komplekseja, jotka koostuvat viidestä seitsemään monomeeristä. Tämän vuoksi se on vaikutukseltaan samankaltainen kuin useat ei-klostridiaaliset bakteeritoksiinit, kuten Staphylococcus aureus -bakteerin alfahemolysiini (Gouaux et al., 1997), Pseudomonas aeruginosa -bakteerin sytotoksiini (Xiong et al., 1997), 1994), pernaruttotoksiinin suojaava antigeenikomponentti (Benson ym., 1998), enterolobiini brasilialaisesta Enterolobium contortisiliquum -puusta (Fontes ym., 1997) ja aerolysiini Aeromonas hydrophilasta (Howard ja Buckley, 1985). AT:n primaarirakenne (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) osoitti silmiinpistävää sekvenssiyhdenmukaisuutta aerolysiinin kanssa (72 % samankaltaisuus, 27 % identtisyys) (Ballard et al., 1995).

Peraarirakenteensa ja toiminnallisen ominaisuutensa samankaltaisuuden ja aerolysiinin kanssa perusteella AT kuuluu nyt pieneen ja epätavalliseen aerolysiinin kaltaisten solunsalpaajamyrkkyjen luokkaan. Aerolysiinin kaltaisten sytolyyttisten toksiinien perhe on uusi kaikkien huokosia muodostavien toksiiniperheiden joukossa siinä mielessä, että siihen kuuluu jäseniä grampositiivisesta bakteerista (AT C. septicum -bakteerista), gramnegatiivisesta bakteerista (aerolysiini Aeromonas hydrophila -bakteerista) ja eukaryoottisesta organismista (enterolobiini brasilialaisen puun siemenistä. contortisiliquum). Lisäksi hiljattain ratkaistu C. perfringens epsilon -toksiinin kiderakenne viittaa siihen, että se on tämän toksiiniperheen uusin jäsen (Cole et al., 2004; tämän teoksen 35 luku). Tähän mennessä tämä toksiiniperhe on fylogeneettisesti monimuotoisin huokosia muodostavien toksiinien perhe. Tämän perheen jäsenillä on suuri sekvenssiyhdennäköisyys aerolysiinin kanssa (27 % AT:n kanssa, 36 % enterolobiinin kanssa); AT:n ja enterolobiinin tai epsilon-toksiinin välillä ei kuitenkaan ole merkittävää sekvenssihomologiaa. AT:n ja aerolysiinin rakenteen ja toiminnan samankaltaisuus on tarjonnut tärkeän resurssin tämän toksiiniperheen rakenteen ja mekanismin tutkimiseen.