Mu Opioidireseptorit yhdellä aivoalueella edistävät naloksonin vastenmielisyyttä
Tässä tutkimuksessa havaittiin, että:
- Hiiret, jotka on geneettisesti muunnettu siten, että niiltä puuttuu mu-opioidireseptoreita mediaalisessa habenulassa, olivat vähemmän herkkiä opioidiantagonistin naloksonin epämiellyttäville vaikutuksille ja osoittivat vähemmän naloksonin aiheuttamia vieroitusoireita.
- Muunnetut hiiret kokivat edelleen morfiinin normaalit liikuntakykyä, kipua lievittävät ja palkitsevat vaikutukset.
Mu opioidireseptorien (MOR) tiedetään välittävän opioidien miellyttäviä ja vahvistavia vaikutuksia. McGillin yliopiston Douglas-tutkimuskeskuksen tohtori Laura-Joy Boulosin ja hänen kollegoidensa NIDA:n sponsoroimassa tutkimuksessa havaittiin hiljattain, että aivojen ”vastenmielisyyskeskuksen”, mediaalisen habenulan, tietyissä soluissa sijaitsevat MOR:t saattavat säädellä myös epämiellyttäviä eli vastenmielisiä vaikutuksia. Tutkijat osoittivat, että nämä MOR:t olivat vastuussa opioidiantagonistin naloksonin aiheuttamista käyttäytymisistä ja vieroitusoireista.
”Tämä on hyvin uusi rooli MOR:lle, joka tunnetaan klassisesti palkitsemista tuottavana reseptorina dopamiinineuronien disinhiboimisen kautta mesolimbisten verkostojen tasolla”, selittää tutkimuksen vanhempi tutkija, tri Brigitte Kieffer. ”Tietomme osoittavat, että tämä reseptori rajoittaisi myös vastenmielisyyttä toisen aivopiirin tasolla, johon habenula osallistuu, mikä viittaa siihen, että MOR ei ole vain ’palkitsemismyönteinen’ vaan myös ’vastenmielisyyttä ehkäisevä'”, hän lisää.”
Mediaalinen habenula on aivojen alue, joka osallistuu keskeisesti epämiellyttävien kokemusten käsittelyyn. Silti tällä alueella on myös aivojen suurin MOR-tiheys, joka yleensä käsittelee palkitsemiseen liittyviä signaaleja. Tutkiakseen, ovatko MOR:t mukana myös vastenmielisyyden prosessoinnissa, tutkimusryhmä käytti hiirissä kohdennettua geneettistä manipulaatiota MOR:ien poistamiseksi osajoukosta neuroneja, joita esiintyy pääasiassa mediaalisessa habenulassa. MOR-ekspressio kaikilla muilla aivoalueilla säilyi ennallaan. Tämän jälkeen sekä muunneltuja hiiriä että kontrollihiiriä, jotka ilmentivät MOReja normaalisti koko aivoissa, hoidettiin morfiinilla ja/tai sen antagonistilla, naloksonilla, ja niiden reaktiot molempiin lääkkeisiin analysoitiin.
Morfiinilla oli samat käyttäytymis- ja kivunlievitysvaikutukset muunnelluilla hiirillä kuin kontrolliryhmälläkin, ja kaikki eläimet saivat kokea morfiinin palkitsevia vaikutuksia (ks. kuva 1). Reaktiot naloksoniin erosivat kuitenkin näiden kahden ryhmän välillä. Toisin kuin kontrolliryhmässä, hiiret, joilta puuttuivat MOR:t mediaalisessa habeulassa, eivät enää välttäneet paikkaa, jossa ne olivat saaneet naloksonia (naloksonin vastenmielisen vaikutuksen mittari). Lisäksi morfiiniriippuvaisilla muunnetuilla hiirillä oli vähemmän fyysisiä merkkejä naloksonin aiheuttamasta vieroituksesta (ks. kuva 2). Tohtori Kieffer selittää: ”Tämä tarkoittaa, että suuri osa naloksonin aversiivisesta vaikutuksesta tapahtuu aivojen habenulassa sijaitsevien MOR:ien tasolla.”
Mutta miten tarkalleen ottaen mediaalisen habeulan MOR:t vaikuttavat palkitsevien ja vastenmielisten vaikutusten vuorovaikutukseen? Eri aivoalueet antavat arvoa ympäristön ärsykkeille määrittämällä, ovatko ärsykkeet palkitsevia ja niitä tulisi lähestyä vai ovatko ne vastenmielisiä ja niitä tulisi välttää. Näistä mediaalinen habenula koodaa vastenmielisiä kokemuksia. Tutkijat tietävät myös, että pääsääntöisesti MOR:n aktivaatio estää neuronaalista toimintaa. Tohtori Kieffer ja hänen työryhmänsä olettivat siksi, että habenulassa olevat MOR:t estävät normaalisti habenulaaristen neuronien toimintaa pitämällä tämän aivorakenteen mahdollisimman inaktiivisena. Tämä rajoittaisi vastenmielisyyttä tai vastenmielisiä tiloja (ks. kuva 3).
Vaikka hiirten ja ihmisten aivojen välillä on selkeitä eroja, ihmisen habenulan tiedetään vaikuttavan huumeriippuvuuteen. Siksi tämän tutkimuksen tuloksilla voi olla vaikutuksia naloksonin aikaansaamaan vastenmielisyyteen myös ihmisillä.
Tätä tutkimusta on tuettu NIDA:n apurahalla DA005010.
Kuvateksti ja kuvion 1 tekstikuvaus
Kuvateksti – (Yläosa) Mitatakseen morfiinin kipua lievittäviä vaikutuksia tutkijat mittasivat, kuinka kauan eläimet jättäisivät häntänsä lämpimään veteen ennen kuin vetäisivät sen pois morfiinikäsittelyn kanssa ja sen jälkeen ilman. (Alhaalla) Morfiinin palkitsevien vaikutusten määrittämiseksi he laskivat ehdollistetun paikkapreferenssin (CPP) pistemäärän, joka kuvastaa sitä, kuinka paljon enemmän aikaa eläimet viettivät alueella, jossa ne olivat aiemmin saaneet morfiinia. Molemmissa mittauksissa ei ollut merkittäviä eroja niiden hiirten välillä, joilla oli ja joilla ei ollut habenulaarisia MOR:eja
Tekstin kuvaus – Nämä kaksi kuvaajaa havainnollistavat mediaalisen habenulan MOR:ien roolia morfiinin kipua lievittävien ja palkitsevien vaikutusten välittämisessä. Harmaat käyrät ja palkit kuvaavat kontrollihiiriä, joilla on ehjät MOR:t; siniset käyrät kuvaavat hiiriä, joilla ei ole MOR:eja habenulassa. (Yläosa) Viivakuvaaja osoittaa morfiinin ja suolaliuoksen kipua lievittävät vaikutukset hiirillä, joilla on ja joilla ei ole MOReja habenulassa, ajan myötä. Eläimiä hoidettiin suolaliuoksella (avoimet symbolit) tai morfiinilla (suljetut symbolit) Vaakasuora x-akseli osoittaa hoitopäivät 1-5; pystysuora y-akseli osoittaa kivunlievityksen ilmaistuna aikana, jonka jälkeen hiiret vetävät häntänsä lämpimästä vedestä 0-10 sekunnin välillä. Suolaliuoksella käsitellyillä hiirillä, joilla oli tai ei ollut MOR:ia, aika hännän vetäytymiseen oli kaikkina päivinä noin 2 sekuntia. Morfiinilla käsitellyt kontrollihiiret vetivät häntänsä ulos noin 10 sekunnin kuluttua päivänä 1, noin 9 sekunnin kuluttua päivinä 2 ja 3, noin 5,5 sekunnin kuluttua päivänä 4 ja noin 3 sekunnin kuluttua päivänä 5. Vastaavasti morfiinilla käsitellyt hiiret, joilla ei ollut MOR:ia, vetivät häntänsä takaisin noin 7,5 sekunnin kuluttua päivänä 1, noin 8 sekunnin kuluttua päivänä 2, noin 2,5 sekunnin kuluttua päivänä 3, noin 4,5 sekunnin kuluttua päivänä 4 ja noin 3 sekunnin kuluttua päivänä 5. (Pohja) Morfiinin palkitsevat vaikutukset määritettiin käyttämällä ehdollistetun paikan mieltymyksen (CPP) pistemäärää, joka kuvastaa sitä, kuinka paljon enemmän aikaa eläimet viettivät alueella, jossa ne olivat aiemmin saaneet morfiinia. Pystysuora y-akseli osoittaa CPP-pistemäärän asteikolla 0-30. Suolaliuoksella käsitellyillä vertailuhiirillä (vasen palkki) CPP-pistemäärä oli noin 1, morfiinilla käsitellyillä vertailuhiirillä (toinen palkki vasemmalta) noin 24, suolaliuoksella käsitellyillä hiirillä, joilta puuttuu MOR (toinen palkki oikealta) noin 4 ja morfiinilla käsitellyillä hiirillä, joilta puuttuu MOR (oikea palkki) noin 22.
^ Takaisin alkuun
Kuvan 2 kuvateksti ja tekstikuvaus
Kuvateksti – (Top) Määrittääkseen naloksonin vastenmieliset vaikutukset tutkijat laskivat ehdollistetun paikan vastenmielisyyden (Conditioned Place Aversion, CPA) pistemäärän, joka kuvastaa sitä, kuinka paljon vähemmän aikaa morfiinista riippumattomat ja morfiinista riippuvaiset eläimet viettivät alueella, jossa ne olivat aiemmin saaneet naloksonia. Sekä naiiveilla että morfiiniriippuvaisilla hiirillä MOR:ia vailla olevilla eläimillä oli huomattavasti vähemmän vastenmielisyyttä kuin kontrollieläimillä. (Bottom) Naloksonin aiheuttaman vieroituksen vakavuus määritettiin kokonaispistemääränä, joka sisälsi useita vieroitusoireita. Eläimillä, joilta puuttui habenulaarisia MOReja, oli merkittävästi alhaisempi globaali alhaisempi vieroitusoireiden pistemäärä (eli niillä oli vähemmän vieroitusoireita) kuin kontrollieläimillä.
Tekstin kuvaus – Nämä kaksi kuviota havainnollistavat mediaalisen habenulan MOR:ien roolia naloksonin vastenmielisyyden ja naloksonin aiheuttamien vieroitusvaikutusten välittämisessä. Harmaat käyrät ja palkit kuvaavat kontrollihiiriä, joilla on ehjät MOR:t, siniset käyrät kuvaavat hiiriä, joilla ei ole MOR:eja habenulassa. (Yläosa) Pylväsdiagrammi osoittaa MOR-statuksen ja naloksonin vastenmielisten vaikutusten välisen suhteen, joka määritettiin käyttämällä ehdollistetun paikan vastenmielisyyden (CPA) pistemäärää, joka kuvastaa sitä, kuinka paljon vähemmän aikaa eläimet viettivät alueella, jossa ne olivat aiemmin saaneet naloksonia. Pystysuora y-akseli osoittaa CPA-pistemäärän asteikolla +10 – -40. Morfiiniriippumattomilla kontrollihiirillä (vasen palkki) CPA-pistemäärä 10 mg/kg naloksonihoidon jälkeen oli noin -35, ja morfiiniriippumattomilla hiirillä, joilla ei ollut MOR:ia habenulassa (toinen palkki vasemmalta), se oli noin -10. Morfiiniriippuvaisilla kontrollihiirillä (toinen palkki oikealta) CPA-pistemäärä 25 mg/kg naloksonihoidon jälkeen oli noin -30, ja morfiiniriippuvaisilla hiirillä, joilla ei ollut MOR:ia hastulassa (oikea palkki), se oli noin -15. (Bottom) Viivakaavio osoittaa MOR-statuksen ja naloksonin aiheuttaman vieroituksen välisen suhteen. Vaakasuora x-akseli osoittaa ajan naloksonin antamisen jälkeen minuutteina 0-20; pystysuora y-akseli osoittaa vieroituksen vakavuuden ilmaistuna globaalina vieroitusarvona asteikolla 0-30. Kontrollihiirillä kokonaisvieroitusaste oli noin 6 0 minuutin kohdalla, noin 19 5 minuutin kohdalla, noin 22 10 minuutin kohdalla, noin 16 15 minuutin kohdalla ja noin 16 20 minuutin kohdalla. Hiirillä, joilla ei ollut MOR:eja habenulassa, globaali vieroituspistemäärä oli noin 7 0 minuutin kohdalla, noin 13 5 minuutin kohdalla, noin 15 10 minuutin kohdalla ja noin 13 15 ja 20 minuutin kohdalla.
^ Takaisin alkuun
Kuvan 3 tekstikuvaus
Kuvassa esitetään ehdotettu malli siitä, miten mediaalisen habenulan MOR:t säätelevät naloksonin vastenmielisyyttä aiheuttavia ja vieroitukseen johtavia vaikutuksia. Suuret oranssit soikiot edustavat mediaalista habenulaa. Harmaat muodot, joissa on pyöreä leikkaus, edustavat MOReja, siniset ympyrät edustavat opioideja ja vihreät ympyrät edustavat naloksonia. Alaspäin osoittavat siniset nuolet havainnollistavat mediaalisen habenulan tapahtumien vaikutuksia vastenmielisyyteen ja vieroitusoireisiin, ja nuolten leveys heijastaa vastenmielisyyden/vieroitusoireiden vakavuutta. Vasen paneeli kuvaa normaalia tilannetta, jossa opioidit sitoutuvat MOR:iin ja aktivoivat ne. Tämä estää neuronaalista aktiivisuutta mediaalisessa habenulassa, mikä johtaa vähentyneeseen vastenmielisyyteen. Keskimmäinen paneeli kuvaa naloksonin vaikutusta. Naloksoni sitoutuu MOR:iin syrjäyttäen opioidit. Tämä inaktivoi MOR:n ja ylläpitää neuronaalista aktiivisuutta mediaalisessa habenulassa, mikä johtaa suureen vastenmielisyyteen ja vieroitusoireisiin. Oikeanpuoleinen paneeli havainnollistaa vaikutuksia, kun soluista puuttuvat MOR:t. Naloksoni ja opioidit eivät voi sitoutua, eikä naloksoni voi aiheuttaa aversiivisia vaikutuksiaan. Tämä johtaa vähäisempään vastenmielisyyteen ja vähäisempiin vieroitusoireisiin.
^ Takaisin alkuun