Valvomista edistävä modafiniili on tehokas ja hyvin siedetty hoitomuoto, jonka avulla voidaan tehostaa potilaiden, jotka kärsivät liiallisesta uneliaisuudesta, joka liittyy narkolepsiaan, heräämistä.1,2,3 Vaikka modafiniilin tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole selvitetty, prekliinisistä tutkimuksista saadut havainnot viittaavat siihen, että modafiniili saattaa edistää valveillaoloa vaikuttamalla selektiivisesti aivojen alueisiin, jotka vastaavat normaalin valveillaolon ylläpitämisestä.4,5,6,5,6

Kahdessa 9 viikkoa kestäneessä laajamittaisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että kerran päivässä annosteltu modafiniili 200 mg:n ja 400 mg:n annoksina parantaa merkittävästi valveillaoloa iltapäivän puoliväliin asti.1,2,3 Modafiniilin suhteellisen pitkä eliminaation puoliintumisaika (12-14 tuntia)7 tukee lisäksi kerran vuorokaudessa annostelua.

Näistä kliinisistä ja farmakokineettisistä havainnoista huolimatta joillakin narkolepsiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet tyydyttävän vasteen modafiniilille alkupäivän aikana, saattaa esiintyä uneliaisuutta myöhään iltapäivällä tai illalla. Kolmessa aiemmin tehdyssä tutkimuksessa3,8,9 on osoitettu, että jaettu modafiniiliannos on parantanut valvetilaa merkittävästi, mutta vertailukelpoisuutta kerran vuorokaudessa annettaviin annoksiin nähden ei ole todettu. Saimme hiljattain päätökseen kaksi samankaltaista satunnaistettua, kaksoissokkoa rinnakkaistutkimusta, joissa verrattiin erilaisten modafiniiliannosten ja -annosjärjestelyjen suhteellisia vaikutuksia valveillaoloon koko valveillaolopäivän ajan narkolepsiaa sairastavilla potilailla, joilla esiintyi myöhäisen iltapäivän/illan uneliaisuutta sen jälkeen, kun aiemmin päivällä oli saatu tyydyttävä vastaus. Tässä esitämme yhdistetyn analyysin näistä kahdesta tutkimuksesta saaduista tiedoista.

MENETELMÄ

Tutkimusasetelma

Tiedot yhdistettiin kahdesta tutkimuksesta (yksi yhdessä keskuksessa, toinen kolmessa keskuksessa), joissa käytettiin samankaltaisia kolmen viikon satunnaistettuja, kaksoissokkoja, rinnakkaisia tutkimusasetelmia. Kyseisten keskusten laitosarviointilautakunnat hyväksyivät protokollan, ja kaikki potilaat antoivat tietoon perustuvan suostumuksen. Yhden viikon seulontajakson jälkeen potilaat, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, satunnaistettiin yhteen neljästä modafiniiliannosohjelmasta kolmen viikon ajaksi: 200 mg kerran päivässä (klo 0700), 400 mg kerran päivässä (klo 0700), 400 mg:n jaettu annos (200 mg, klo 0700; 200 mg, klo 1200) ja 600 mg:n jaettu annos (400 mg, klo 0700; 200 mg, klo 1200). Aamuannokset (klo 0700) annettiin aamiaisen yhteydessä ja keskipäiväannokset (klo 1200) lounaan yhteydessä. Potilaille, jotka saivat 400 mg kerran vuorokaudessa, 400 mg jaettua annosta ja 600 mg jaettua annosta, modafiniili annettiin aluksi 200 mg:n annoksella ja annos titrattiin ylöspäin (taulukko 1). Kutakin tutkimushoitojaksoa edelsi yksi- tai kaksiviikkoinen plasebohuuhtelujakso, jonka aikana potilaat saivat vastaavaa plaseboa aamulla (klo 7.00) ja keskipäivällä. Potilaat kävivät omassa keskuksessaan pesujakson (lähtötaso) päätyttyä ja kolmen viikon kaksoissokkohoidon päätyttyä.

Potilaat

Tutkimukseen osallistui 55 potilasta, jotka olivat iältään 18-70-vuotiaita, ja yksi 14-vuotias potilas, jolla oli voimassa oleva narkolepsiadiagnoosi, sellaisena kuin se on määriteltynä Amerikan unihäiriöyhdistyksen10 mukaan. Kaikilla potilailla oli aiemmat tiedot yöllisestä polysomnografiasta ja Multiple Sleep Latency Test (MSLT) -testistä (eli viiden vuoden sisällä seulontakäynnistä), positiivinen hoitovaste modafiniilille, mutta jäljelle jäänyt myöhäisiltapäivän tai illan uneliaisuus ja kliininen kokonaisvaikutelma (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S)11 -luokitus, joka oli seulontakäynnillä ≥ 4 (vähintään kohtalaisen huonovointinen) myöhäisiltapäivän/illan uneliaisuuden suhteen. Tarkempi kuvaus potilaiden valintakriteereistä on julkaistu aiemmin12. Useimmat potilaat (N=46; 82 %) käyttivät modafiniilia 400 mg/vrk, seitsemän potilasta (13 %) 200 mg/vrk, kaksi potilasta (4 %) 300 mg/vrk ja yksi potilas (2 %) 600 mg/vrk seulonnassa.

ARVIOINNIT

Tehokkuus

Tehokkuutta arvioitiin käyttämällä laajennettua valveen ylläpitotestiä (MWT),13 Clinical Global Impression of Change (CGI-C),11 ja Epworthin uneliaisuusasteikkoa (ESS).14 Näiden arviointien käyttöön liittyvät menetelmät on kuvattu aiemmin.12 MWT on objektiivinen uneliaisuuden arviointi, joka mittaa potilaan kykyä pysyä hereillä. MWT:tä on muutettu useaan otteeseen aiemmissa tutkimuksissa. Nykyisissä tutkimuksissa yksittäiset testisessiot kestivät 30 minuuttia, ja testausjaksoa jatkettiin koko päivän ajan, mukaan lukien aamulla (klo 9.00 ja klo 11.00), iltapäivällä (klo 13.00 ja klo 15.00) ja illalla (klo 17.00 ja klo 19.00) suoritetut testit. CGI:tä voidaan käyttää hoitovasteen arviointiin mittaamalla potilaan kliinisen tilan alkuperäistä vaikeusastetta lähtötilanteessa tai muutosta lähtötilanteeseen nähden, ja se auttaa lääkäreitä ymmärtämään lisääntyneen valveillaolon kliinisten vaikutusten merkityksen. ESS on validoitu potilaskyselylomake, jolla mitataan, missä määrin liiallinen uneliaisuus (ES) häiritsee potilaiden jokapäiväistä elämää. Tässä arvioinnissa potilas vastaa kysymyksiin, jotka koskevat nukahtamisen todennäköisyyttä kahdeksan tavanomaisen, ei-stimuloivan toiminnon aikana. Lyhyt lääkärintarkastus ja elintoimintojen mittaukset suoritettiin 1500 tunnin jälkeen.

Turvallisuus

Haittavaikutukset ja niiden vakavuus (lievä, keskivaikea tai vakava) sekä yhteys tutkimuslääkitykseen kirjattiin koko tutkimuksen ajan. Tavanomaiset kliiniset laboratoriokokeet, täydellinen lääkärintarkastus ja 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG) tehtiin seulonta- ja loppukäynnillä.

Statistinen analyysi

An analysis of covariance (ANCOVA) -malli, jossa käytettiin rank-transformoituja tietoja,15 hoidon ollessa faktorina ja lähtötasoarvon ollessa kovariaattina, suoritettiin hoitoryhmien välisiä vertailuja varten kullekin jatkuvalle muuttujalle (ts, keskimääräinen muutos lähtötilanteesta MWT:n unen latenssiajassa kuuden istunnon osalta klo 9.00-19.00; keskimääräinen muutos lähtötilanteesta MWT:n aamu-, iltapäivä- ja iltaistuntojen osalta; ja keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ESS:n kokonaispistemäärässä). Ryhmän sisäiset vertailut lähtötilanteen ja loppupisteen arvojen välillä tehtiin käyttämällä parittaista t-testiä rank-muunnetuille tiedoille. Niiden potilaiden osuus, jotka pysyivät hereillä kunkin MWT-istunnon ensimmäiset 20 minuuttia, laskettiin, ja ryhmien väliset vertailut tehtiin käyttämällä logistista regressioanalyysia, jossa hoito oli tekijänä ja lähtötasoarvo kovariaattina. CGI-C:n tulokset analysoitiin käyttämällä suhteellisten todennäköisyyksien mallia, jossa hoito oli tekijänä ja lähtöarvo kovariaattina. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia ja suoritettiin 5 prosentin merkitsevyystasolla. Kaikki tutkimuslääkettä saaneet potilaat otettiin mukaan turvallisuusanalyysiin.

TULOKSET

Potilaat

Hoitoon satunnaistetuista 56 potilaasta 11 sai modafiniilia 200 mg kerran vuorokaudessa, 23 sai modafiniilia 400 mg kerran vuorokaudessa, 10 sai modafiniilin 400 mg:n jaettua annosohjelmaa ja 12 sai modafiniilin 600 mg:n jaettua annosohjelmaa. Neljän hoitoryhmän potilaiden demografiset ja lähtötason ominaisuudet olivat vertailukelpoisia (taulukko 2). Potilaiden ikä vaihteli 14 ja 71 vuoden välillä (keskiarvo ∼43 vuotta). Suurin osa (N=52; 93 %) tutkimuspotilaista oli valkoihoisia, ja hieman yli puolet oli miehiä (N=29; 52 %). Useimmat potilaat (77 %; N=43) olivat selvästi, vaikeasti tai erittäin sairaita. Kaikki 56 potilasta suorittivat kolmiviikkoisen kaksoissokkotutkimusjakson loppuun.

Tehon arvioinnit

Kaikki modafiniiliannokset ja annosteluohjelmat paransivat merkitsevästi potilaiden kykyä ylläpitää valvetilaa päivittäisten keskimääräisten MWT-uniaikojen kokonaiskeskiarvojen perusteella viikolla 3 lähtötilanteeseen verrattuna (p<0,01) (kuva 1). Annosvasteen vaikutuksia havaittiin (p<0,05). Myöhäisiltapäivän/illan uneliaisuuden (klo 1700-1900) osalta kumpikin kahdesta jaetun modafiniiliannoksen hoito tuotti merkitsevästi suurempia keskimääräisiä parannuksia lähtötilanteeseen verrattuna MWT-unen latenssiaikoihin (p<0,05) kuin 200 mg:n hoito kerran päivässä (kuva 2, paneeli A).

Aloitusvaiheessa vain 11 % (6 potilasta 56:stä) kaikista potilaista pystyi pysymään hereillä iltaisin MWT-istuntojen ensimmäiset 20 minuuttia (taulukko 3). Kolmen viikon modafiniilihoidon jälkeen niiden potilaiden prosenttiosuus kaikissa neljässä hoitoryhmässä, jotka pystyivät pitämään hereillä iltojen MWT-istuntojen ensimmäiset 20 minuuttia, nousi merkittävästi 38 %:iin (21 potilasta 56:sta, p<0,05). Merkittävästi suurempi osuus potilaista, jotka saivat modafiniilin 600 mg:n jaettua annosta tai 400 mg:n jaettua annosta, pystyi ylläpitämään valveillaoloa vähintään 20 minuutin ajan molempien iltaisten MWT-istuntojen aikana verrattuna niihin, jotka saivat 200 mg:n kerran päivässä annosteltua annosta (p<0,05) (kuva 2, paneeli B) (kuva 2, paneeli B).

Lumelääkkeen lähtötilanteessa yksikään tutkimukseen osallistuneista potilailta ei kyennyt ylläpitämään valveillaoloa aamun tai iltapäivän MWT-istuntojen ensimmäisten 20 minuutin ajan. Merkittävää parannusta lähtötilanteesta ESS-keskiarvoissa havaittiin potilailla, jotka saivat modafiniilia 200 mg (p<0,05) ja 400 mg (p<0,0001) kerran vuorokaudessa ja 600 mg (p<0,05) jaettuna annoksena.

Kaikki neljä modafiniilin annosteluohjelmaa paransivat kliinistä kokonaistilaa (CGI-C) kolmen viikon hoidon jälkeen lähtötilanteeseen verrattuna (kuva 3). Myöhäisiltapäivän/illan uneliaisuuden osalta ”paljon paremmaksi” tai ”erittäin paljon paremmaksi” arvioitujen potilaiden osuus oli suurin modafiniilin 600 mg:n ja 400 mg:n jaettua annostusta saaneilla potilailla: 92 % ja 80 %, verrattuna 70 %:iin potilaista 400 mg:n kerta-annosryhmässä ja 27 %:iin potilaista 200 mg:n kerta-annosryhmässä. Vähintään ”paremmaksi” arvioitujen potilaiden osuus oli huomattavasti suurempi modafiniilin 600 mg:n jaetun annoksen ryhmässä (100 %), 400 mg:n jaetun annoksen ryhmässä (90 %) ja 400 mg:n kerran vuorokaudessa annettavan annoksen ryhmässä (91 %) kuin 200 mg:n kerran vuorokaudessa annettavan annoksen ryhmässä (55 %, p<0,01).

Turvallisuusarvioinnit

Kaikki modafiniilin annosteluohjelmat olivat hyvin siedettyjä. Yhteensä 10 potilasta ilmoitti haittavaikutuksista: seitsemän sai modafiniilia 400 mg kerran vuorokaudessa ja yksi kukin sai modafiniilia 200 mg kerran vuorokaudessa, modafiniilia 400 mg jaettuna annoksena ja 600 mg jaettuna annoksena. Kaikki haittavaikutukset olivat lieviä tai keskivaikeita. Vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu, eikä yksikään potilas keskeyttänyt tutkimusta haittavaikutusten vuoksi. Yhdellä potilaalla, joka sai 400 mg kerran vuorokaudessa, ilmeni haittatapahtumia (lievää tai keskivaikeaa levottomuutta, ärtyneisyyttä, hermostuneisuutta, ahdistuneisuutta, ruoansulatuskanavan häiriöitä ja unettomuutta), jotka johtivat modafiniilin tilapäiseen keskeyttämiseen; potilas jatkoi kuitenkin vakiintunutta protokollaa. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka tutkija(t) arvioi (arvioivat) mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän hoitoon, olivat ruoansulatuskanavan tapahtumat (pahoinvointi ja dyspepsia), joita esiintyi yhteensä kolmella potilaalla (5 %), jotka saivat kerran päivässä 200 mg tai 400 mg modafiniilia. Muita modafiniiliin mahdollisesti liittyviä haittatapahtumia olivat päänsärky (N=1) ja tunne-elämän epävakaus (N=1), joita esiintyi 400 mg:n kerran vuorokaudessa annettavalla hoidolla, ja ahdistuneisuus (N=1), jota esiintyi 200 mg:n kerran vuorokaudessa annettavalla hoidolla (kokonaisesiintyvyys 2 % kustakin haittavaikutuksesta). Laboratoriokokeiden, fyysisten tutkimusten, elintoimintojen mittausten ja EKG-tallenteiden tulokset eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä hoitoon liittyviä poikkeavuuksia.

KESKUSTELU

Tämän analyysin sisältämät tutkimukset olivat ensimmäiset, joissa verrattiin suoraan kerran vuorokaudessa annosteltavan ja jaetun modafiniiliannoksen tehoa herätyskyvyn paranemisessa koko valveillaolopäivän ajan narkolepsiaa sairastavilla potilailla, jotka saivat positiivisen vasteen modafiniilille varhain vuorokauden alussa, mutta joilla oli sen jälkeen myöhäistä uneliaisuutta. MWT-tutkimuksen tulokset osoittivat, että 600 mg modafiniilia jaettuna annoksena ja 400 mg joko kerran vuorokaudessa tai jaettuna annoksena annettuna oli huomattavasti tehokkaampi keino ylläpitää valveillaoloa koko päivän ajan kuin 200 mg kerran vuorokaudessa tässä väestössä. Merkittävät parannukset kliinisessä tilassa (CGI) iltamyöhäisen uneliaisuuden suhteen osoittivat lisäksi, että korkeampi kerran vuorokaudessa annosteltu annos ja jaettu annos olivat merkittävästi parempia kuin kerran vuorokaudessa annosteltu 200 mg:n annos heräämisen edistämisessä koko päivän ajan. Kaikki neljä modafiniiliannostusta (200 mg kerran vuorokaudessa, 400 mg kerran vuorokaudessa, 400 mg jaettuna annoksena ja 600 mg jaettuna annoksena) paransivat merkittävästi päiväaikaista valveillaoloa ja yleistä kliinistä tilaa lähtötilanteeseen verrattuna. Modafiniili oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, eikä haittatapahtumien esiintymistiheydessä tai vakavuudessa ollut havaittavia eroja eri annostelujen välillä eikä hoitoa keskeytetty haittatapahtumien vuoksi.

Vaikka kerran päivässä ja jaettuna annosteluna annosteltuja modafiniilihoitojärjestelyjä ei ole suoraan verrattu aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa, erilaisten modafiniiliannosten ja -annostelujen tehoa on arvioitu aiemmin. Nämä tulokset viittaavat siihen, että 400 mg kerran vuorokaudessa on parempi kuin 200 mg kerran vuorokaudessa herätyskyvyn ylläpitämisessä koko päivän ajan. Sen sijaan kahdessa laajamittaisessa kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu tilastollista eroa tehossa 200 mg:n ja 400 mg:n modafiniiliannosten välillä kerran päivässä.1,2 Viimeksi mainituissa tutkimuksissa oli kuitenkin mukana erilainen tutkimusjoukko, niitä ei ollut suunniteltu arvioimaan myöhäispäivän valveillaoloa ja niissä käytettiin erilaisia testausmenetelmiä. Aiemmissa tutkimuksissa oli mukana modafiniilille altistumattomia potilaita1,2 , kun taas tässä tutkimuksessa oli mukana potilaita, jotka oli vakiinnutettu suuremmilla keskimääräisillä modafiniiliannoksilla (noin 368 mg/vrk). Näissä aiemmissa tutkimuksissa modafiniili annettiin noin 1 tunti ennen ensimmäistä MWT-istuntoa, ja MWT-arvioinnit lopetettiin varhain iltapäivällä. Koska modafiniilin seerumipitoisuudet saavuttavat huippunsa 2-4 tunnin kuluttua annostelusta, tässä tutkimusprotokollassa käytetty testausaikataulu tarjosi paremmat mahdollisuudet erottaa 200 mg:n ja 400 mg:n annosten vaikutukset pidemmän ajanjakson aikana. Käyttämällä pidennettyä MWT-protokollaa pystyimme tallentamaan erot testattujen annosten ja annosjärjestelyjen välisessä vasteessa illalla (klo 1700-1900). Lopuksi tähän analyysiin sisältyvissä tutkimuksissa käytettiin pikemminkin 30- kuin 20-minuuttisia MWT-istuntoja, mikä minimoi kattovaikutuksen mahdollisuuden.16

Tässä tutkimuksessa havaitsimme merkittävää parannusta myöhäisen iltapäivän ja illan uneliaisuudessa sekä 400 mg:n että 600 mg:n jaetulla modafiniiliannoksella. Broughton ym. osoittivat annokseen liittyviä eroja tehokkuudessa 200 mg:n jaetun annoksen ja 400 mg:n jaetun annoksen välillä.3 Heidän tutkimuksessaan, jossa käytettiin 40 minuutin MWT-istuntoa, 400 mg:n jaettu annos paransi merkitsevästi MWT-unen latenssia kaikkina testausajankohtina (eli klo 9.30, 11.30, 13.30 ja 15.30), kun taas 200 mg:n jaettu annos paransi merkitsevästi unen latenssia vain kahdessa keskipäivän annoksen jälkeisessä testaustapahtumassa (eli klo 13.30 ja 15.30). Modafiniilin jaettuja annoksia on arvioitu myös kahdessa ristikkäistutkimuksessa8,9 , mutta annos-vaste-eroja ei arvioitu. Näissä tutkimuksissa8,9 jaettuja modafiniiliannoksia (300 mg/vrk ja 300 mg-500 mg) saaneilla potilailla havaittiin MWT:llä, ESS:llä ja potilaspäiväkirjoilla arvioituna merkittävää parannusta valveillaolossa ilman haittavaikutuksia yöuniin. Samoin kuin meidän tuloksemme, Billiard ym.9 raportoivat, että modafiniili 300 mg jaettuna annoksena vähensi liiallista päiväväsymystä, mitattuna MWT:n unen latenssilla, aamusta (klo 1000) alkuiltaan (klo 1800).

Tämän tutkimuksen tuloksilla voi olla tärkeitä vaikutuksia modafiniilin optimaaliseen annosteluun, mutta useita rajoituksia on otettava huomioon. Vaikka kaikissa modafiniilin annosteluohjelmissa osoitettiin merkittäviä parannuksia lähtötilanteeseen verrattuna herätyskyvyn objektiivisissa mittauksissa ja yleisessä kliinisessä tilassa, kunkin hoitoryhmän pieni otoskoko (N≤23) on saattanut rajoittaa hoitoerojen havaitsemista. Näin ollen nämä havainnot on vahvistettava kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa käytetään suurempia otoskokoja. Lisäksi tutkimuksissa oli mukana vain narkolepsiapotilaita, joilla oli dokumentoitu kliininen vaste modafiniilille. Koska moninaiset geneettiset, immunologiset ja ympäristötekijät voivat vaikuttaa potilaan vasteeseen modafiniilille17 , tutkimuksessamme havaitun kliinisen vasteen suuruus voi olla liioiteltu verrattuna koko narkolepsiapotilaspopulaatioon. Lisäksi koska tutkimukseen osallistui vain potilaita, jotka kokivat myöhäisiltapäivän/illan uneliaisuutta huolimatta tyydyttävästä aikaisemmasta päivävasteesta modafiniilille, havaitut vuorokaudenaikaiset vaikutukset eivät välttämättä ole toistettavissa kaikilla narkolepsiapotilailla. Siitä huolimatta modafiniilin eri annosten ja annostelujen osoittamat edut valveillaolon pidentämisessä koko päivän ajan voivat koskea potilaita, joilla on samanlainen hoitovaste kuin tutkimuksen otokseen kuuluvilla potilailla. Lopuksi todettakoon, että näihin tutkimuksiin ei sisältynyt yöllistä polysomnografiaa tai subjektiivisia arvioita unesta ja unen laadusta, jotta olisi voitu arvioida modafiniilin annosteluohjelmien mahdollisia vaikutuksia uneen. Siksi emme voi näiden tutkimusten perusteella varmistaa, etteivät annosteluohjelmat häirinneet yöunta. Muissa tutkimuksissa on kuitenkin raportoitu, että 200 mg:n ja 400 mg:n kerran vuorokaudessa annetut annokset1,2 ja 200 mg:n ja 400 mg:n jaetut annokset3 eivät vaikuttaneet objektiivisesti mitattuun uneen.

Kun otetaan huomioon, että joillakin narkolepsiapotilailla, joita hoidetaan hyväksytyllä kerran vuorokaudessa annosteltavalla modafiniiliannoksella, ilmeni myöhäispäivän uneliaisuutta, on ilmeistä, että tämän lääkkeen farmakokinetiikka ei ole aina korreloitunut sen farmakodynaamisten vaikutusten kanssa. Tällaisille potilaille kaksi kertaa vuorokaudessa annettava annostelu saattaa olla sopivampi kuin perinteinen kerran vuorokaudessa annettava annostelu. Tämä yhdistetty analyysi osoitti, että 200 mg:n keskipäivän modafiniiliannoksen lisääminen joko 200 mg:n tai 400 mg:n aamuannokseen on hyvin siedetty ja ylläpitää tehokkaasti valveillaoloa koko valveillaolopäivän ajan narkolepsiapotilailla, jotka kokivat myöhään iltapäivällä tai illalla uneliaisuutta kerran päivässä annosteltavalla modafiniilillä.

TIETOJA

Tätä tutkimusta tuki Cephalon, Inc.

Tohtori Schwartz on Cephalon Inc:n konsultti, ja tohtori Feldman kuuluu Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TAULUKKO 1. Kunkin hoito-ohjelman annostussuunnitelma

TAULUKKO 2. Tutkimuspotilaiden demografiset tiedot ja perusominaisuudet

TAULUKKO 3. Tutkimuspotilaat, jotka ylläpitävät valveillaoloa MWT-istuntojen ensimmäisten 20 minuutin ajan aamulla, iltapäivällä ja illalla lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen

Vastaanotettu 8. lokakuuta 2003; tarkistettu 6. toukokuuta 2004; hyväksytty 7. toukokuuta 2004. Integris Southwest ja Baptist Medical Centers, Oklahoma City, Oklahoma; Palms of Pasadena Hospital, St. Petersburg, Florida; ja Baptist Medical Center, Columbia, Etelä-Carolina. Osoitteet: Dr. Schwartz, Integris Sleep Disorders Center of Oklahoma, Integris Southwest and Baptist Medical Centers, 4200 S. Douglas, Suite 313, Oklahoma City, Oklahoma City, OK 73109; (Sähköposti).

1 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomized trial of modafinil for the treatment of pathological somnolence in narcolepsy. Ann Neurol 1998; 43:88-97Crossref, Medline, Google Scholar

2 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy. Neurology 2000; 54:1166-1175Crossref, Medline, Google Scholar

3 Broughton RJ, Fleming JA, George CF, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurol 1997; 49:444-451Crossref, Medline, Google Scholar

4 Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, et al: Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness. J Neurosci 2000; 20:8620-8628Crossref, Medline, Google Scholar

5 Lin JS, Hou Y, Jouvet M: Potentiaaliset aivojen neuronaaliset kohteet amfetamiinin, metyylifenidaatin ja modafiniilin aiheuttamalle heräämiselle, todistettuna c-fos-immunosytokemialla kissalla. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14128-14133Crossref, Medline, Google Scholar

6 Chemelli RM, Willi JT, Sinton CM, et al: Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98:437-451Crossref, Medline, Google Scholar

7 Robertson P, Hellriegel ET: Modafiniilin kliininen farmakokineettinen profiili. Clin Pharmacokinet 2003; 42:123-137Crossref, Medline, Google Scholar

8 Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD: Satunnaistettu tutkimus modafiniilin pitkäaikaisesta, jatkuvasta tehosta ja turvallisuudesta narkolepsiassa. Sleep Med 2000; 1:109-116Crossref, Medline, Google Scholar

9 Billiard M, Besset A, Montplaisir J, et al: Modafinil: kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus. Sleep 1994; 17:S107-S112Google Scholar

10 American Sleep Disorders Association: The International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Lawrence, Kan, Allen Press Inc, 1997Google Scholar

11 Guy W: ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Washington, DC, National Institute of Mental Health, US Dept of Health, Education, and Welfare, 1976Google Scholar

12 Schwartz JRL, Feldman NT, Bogan RK, et al: Dosing-regimen effects of modafinil for improving daytime wakefulness in patients with narcolepsy. Clin Neuropharmacol 2003; 26:252-257Crossref, Medline, Google Scholar

13 Mitler MM, Gujavarty KS, Browman CP: Maintenance of Wakefulness Test: polysomnografinen tekniikka hoidon tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on liiallinen uneliaisuus. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53:658-661Crossref, Medline, Google Scholar

14 Johns MW: A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 14:540-545Crossref, Medline, Google Scholar

15 Huitema BE: Analysis of Covariance and Alternatives. New York, NY, John Wiley & Sons, 1980Google Scholar

16 Schecter-Amir D, Wade J, Moldofsky H: Narkolepsia ja kyky vastustaa unta. Sleep Med 2000; 1:101-108Crossref, Medline, Google Scholar

17 Dauvilliers Y, Neidhart E, Billiard M, et al: Sexual dimorphism of the catechol-O-methyltransferase gene in narcolepsy is associated with response to modafinil. Pharmacogenomics J 2002; 2:65-68Crossref, Medline, Google Scholar

.