Ludovico Sforza, Venetsian herttua, on voimakastahtoinen ja pelottava hallitsija, jonka ”koko elämä on ollut / vain yksi jatkuva pyhiinvaellus läpi vaarojen, / oikeuksien ja kauhujen….”. Hänellä on yksi hallitseva intohimo – ylivoimainen, kiihkeä pakkomielle vaimoonsa Marceliaan. Hän kohtelee vaimoaan suorastaan epäjumalanpalveluksena, ja hänen ylenpalttiset ylistyksensä vaikuttavat häneen. Kuten eräs Milanon hovimies huomauttaa,

…kun kauneus leimaa suuria naisia, syntyperältään ja varallisuudeltaan suuria, ja kun imartelijat puhaltavat sitä suuremmiksi kuin se on, siihen harvoin liittyy ylpeyttä; eikä hän ole sillä tavoin vapaa.

Herttuan äiti Isabella ja hänen sisarensa Mariana ovat erityisen pahoillaan Marcelian valta-asemasta hovissa; mutta heillä on vain vähän keinoja korjata tyytymättömyyttään.

Sforza saa ikäviä uutisia: Fransiskus I:n ranskalaiset joukot ovat hävinneet Pavian taistelussa Kaarle V:n espanjalaisille joukoille. Koska Sforza on ranskalaisten liittolainen, hänen asemansa on nyt kriittinen. Hänen ystävänsä Pescaran markiisi tulee neuvomaan häntä; Pescara suosittelee, että Sforza menisi suoraan keisarin luo ja antautuisi sen sijaan, että hän odottaisi espanjalaisten joukkojen ilmestyvän hänen rajalleen. Sforza noudattaa ystävänsä neuvoa. Juuri ennen kuin hän kiirehtii pois, hän antaa kuitenkin erityisen ohjeen suosikilleen ja lankomiehelleen Franciscolle: jos hän, Sforza, ei palaa elävänä keisarin leiristä, Franciscon on tapettava Marcelia. Sforza ei voi sietää ajatusta siitä, että Marcelia menisi koskaan naimisiin toisen miehen kanssa.

Sforza menee kohtaamaan keisarin; hän käyttäytyy arvokkaasti ja vilpittömästi selittäen säilyttäneensä uskollisuutensa Ranskan kuninkaalle uskollisuudesta Franciscuksen aiempaa tukea kohtaan. Kunnialla hän ei voinut tehdä mitään muuta. Kaarle ihailee Sforzan suoraselkäistä käytöstä ja vahvistaa Sforzan Milanon herttuan virkaan; jopa Kaarlen palkkasoturit ovat vaikuttuneita herttualle… ja hänen heille suorittamastaan maksusta. Sforza palaa nopeasti Milanoon ja Marcelian luokse.

Hänen poissa ollessaan Francisco on kuitenkin tehnyt Marcelialle seksuaalisia lähentelyitä; kun tämä torjuu hänet, Sforza näyttää hänelle Sforzan kirjallisen käskyn Marcelian kuolemasta. Marcelia loukkaantuu tästä syvästi. Kun Sforza palaa, Marcelia ei kerro suosikin käytöksestä – mutta hän suhtautuu Sforzaan huomattavan viileästi, mikä on Sforzan järkyttävää ja harmillista. Ilkeämieliset Mariana ja Isabella käyttävät tilannetta hyväkseen herättääkseen eripuraa levittämällä sanaa, että Marcelia on uskoton Franciscolle. Sforza torjuu ajatuksen, mutta Francisco, joka toimii omien kostonhimoisten motiiviensa pohjalta, kertoo herttualle, että Marcelia on kosinut häntä. Sforza raivostuu ja puukottaa Marcelian. Kuollessaan Marcelia kertoo miehelleen totuuden. Francisco pakenee hovista, mikä vahvistaa hänen syyllisyytensä. Sforza on surun murtama siitä, mitä hän on tehnyt. Jotta herttua ei vahingoittaisi itseään tai muita, hovin lääkäreiden on vakuutettava Sforza siitä, että hänen vaimonsa ei ole vielä kuollut.

Francisco näytetään sisarensa Eugenian kanssa; heidän keskustelustaan käy ilmi, että Sforza oli vietteli Eugenian kolme vuotta aiemmin, mutta hylkäsi tämän tavattuaan Marcelian. Francisco on siitä lähtien suunnitellut kostoa tästä loukkauksesta. Hänen viimeinen tekonsa tässä suunnitelmassa on naamioitua kiertäväksi lääkäriksi – ”syntyperältään juutalainen ja lääkäri” – joka voi parantaa herttuan mielenhäiriön. Tässä valepuvussa Francisco suostuu pitämään yllä kuvitelmaa, että Marcelia on yhä elossa; hän maalaa hänen ruumiinsa kosmetiikalla niin ovelasti, että tämä näyttää taas elävän. Kun Sforza näkee meikatun ruumiin, hän suutelee edesmennyttä vaimoaan – ja saa myrkkyä myrkyllisestä kosmetiikasta. Francisco halveksii häntä odottavia kidutuksia ja riemuitsee, kun Sforza kuolee.