TIIVISTELMÄ

Venoositromboembolialla (VTE) tarkoitetaan tautitiloja, joihin kuuluvat sekä syvä laskimotromboosi (DVT) että keuhkoembolia (PE).

Monet kliiniset seurat ovat laatineet viralliset ohjeet laskimotromboembolian diagnosoimiseksi ja keuhkoembolian diagnosoimiseksi. Lisäksi CLSI:llä (Clinical and Laboratory Standard Institute) on ohje laskimotromboembolian poissulkemiseksi .

Kaikki ohjeet ovat yhtä mieltä siitä, että VTE-diagnoosi voi perustua ennakkotodennäköisyyteen ja D-dimeeritutkimukseen potilailla, joilla VTE:n todennäköisyys on riittävän pieni:

• Negatiivinen D-dimeeritulos – Sulje potilas pois
• Positiivinen D-dimeeritulos – Suorita kuvantamistutkimus diagnoosin varmistamiseksi

Vaikka kaikki kansainväliset ja paikalliset VTE-diagnoosia koskevat ohjeet ovat yhtä mieltä siitä, että potilailla, joilla on riittävän pieni ennakkotestin todennäköisyys , D-dimer-testiä voidaan käyttää VTE:n poissulkemiseen ja että potilailla, joilla on suuri ennakkotestitodennäköisyys, olisi joko saatava heti varmistava kuvantamistutkimus, ja jos se ei ole mahdollista, heidät olisi hoidettava heti, näissä ohjeissa ei nimenomaisesti selitetä, miksi D-dimeria ei voida käyttää VTE:n poissulkemiseen suurella ennakkotestitodennäköisyydellä olevilla potilailla.

Tässä artikkelissa selitetään ja havainnollistetaan graafisesti, miksi D-dimeeriä ei voida käyttää VTE:n poissulkemiseen korkean esitestausmahdollisuuden omaavilla potilailla.

Esitestaustodennäköisyys, jota kutsutaan myös kliiniseksi todennäköisyyspisteytykseksi, on todennäköisyys, että henkilöllä on tietty sairaus/tilanne ennen kuin testituloksia on saatu. Suurten ihmisryhmien (kuten jonkin maan väestön) pretest-todennäköisyys on sama kuin taudin esiintyvyys kyseisessä ryhmässä.

Diagnostiikkaprotokollan vuokaavio voi näyttää kuvion 1 kaltaiselta.

KUVIO 1. Diagnostiikkaprotokolla: Virtauskaavio syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) diagnosoimiseksi

Testiä edeltävä määritys perustuu kliinisiin tietoihin ja algoritmeihin. Käytettävissä on useita pisteytysmalleja, kuten Wellsin pisteet ja Geneven pisteet. Alkuperäisissä pisteytyksissä oli kolme tasoa: ”alhainen”, ”kohtalainen” tai ”korkea” todennäköisyys. Pisteytyksiä on yksinkertaistettu siten, että ne sisältävät kaksi tasoa: ”epätodennäköinen” tai ”todennäköinen”.

Potilaille, joilla on ”korkea”, ”DVT todennäköinen” tai ”PE todennäköinen” esitestausnäkemys, olisi joko saatava heti varmistava kuvantamistutkimus, ja jos se ei ole mahdollista, heidät olisi hoidettava heti.

Potilaille, joilla on ”matala”, ”kohtalainen”, ”DVT epätodennäköinen” tai ”PE epätodennäköinen” -näkemys, testataan D-dimeeri. Negatiivinen D-dimeeritulos tarkoittaa, että DVT tai PE voidaan sulkea pois. Positiivinen D-dimeeritulos tarkoittaa, että potilaalle on tehtävä lisäkuvantaminen sen selvittämiseksi, onko hänellä laskimotukos tai keuhkoahtaumatauti vai ei. Tämän vuoksi D-dimeeritestin päätarkoitus on sulkea pois veritulppa. Poissulkemiseen käytettävällä testillä on oltava korkea negatiivinen ennustearvo, jotta voimme olla varmoja siitä, että potilaat, jotka suljemme pois, eivät ole sairaita.

PREDIKTIIVISEN ARVON VAIKUTUS NEGATIIVISEEN PREDIKTIIVISEEN ARVOON

Testin ennustearvo on mittari, joka ilmaisee prosentteina niiden kertojen osuuden, jolloin arvo (positiivinen tai negatiivinen) on todellinen arvo, i.eli positiivisen testin saaneiden prosentuaalinen osuus kaikista positiivisen testin saaneista, jotka todella sairastuvat, on positiivinen ennakoiva arvo (PPV) ja negatiivisen testin saaneiden prosentuaalinen osuus kaikista negatiivisen testin saaneista, jotka eivät sairastu, on negatiivinen ennakoiva arvo (NPV).

Ennustearvot riippuvat testin herkkyydestä ja spesifisyydestä. Kuitenkin myös prevalenssi eli sairastuneiden osuus testatusta väestöstä vaikuttaa voimakkaasti ennustearvoihin.

KUVA 2. Ennustearvot: Ennustearvot esiintyvyyden funktiona. Testin herkkyys = 90 %, spesifisyys = 90 %.

Kuten kuviosta 2 nähdään, NPV pienenee taudin esiintyvyyden kasvaessa ja PPV kasvaa taudin esiintyvyyden kasvaessa. Ymmärtääksemme, miksi näin on, tarkastellaan kahta populaatiota:

• Populaatiossa ei ole ketään sairasta (esiintyvyys = 0 %). Kun populaatiossa on vain terveitä henkilöitä, jokainen negatiivinen tulos on tosi negatiivinen tulos ja NPV on 100 %.
  Jokainen positiivinen tulos on väärä positiivinen tulos ja PPV on 0 %.

• Populaatiossa kaikki ovat sairaita (prevalenssi = 100 %). Kun väestössä on vain sairaita henkilöitä, jokainen negatiivinen tulos on väärä negatiivinen tulos ja NPV on 0 %.
  Jokainen positiivinen tulos on tosi positiivinen tulos ja PPV on 100 %.

Siten näemme, että sairauden esiintyvyys vaikuttaa PPV:hen vaikuttamalla tosi-positiivisten ja väärien positiivisten tulosten määrään ja NPV:hen vaikuttamalla tosi-negatiivisten ja väärien negatiivisten tulosten määrään.

Koska negatiivinen ennustearvo on suurin huolenaihe D-dimeeritestissä, keskityn siihen seuraavassa.

MIKSI D-DIMEERITESTIÄ SAA KÄYTTÄÄ VAIN POTILAILLE, JOILLA ON VÄHÄISIÄ/MÄÄRÄISIÄ/MITTAUKSELLISIA/ONNETTOMIA PRETESTIN ENNUSTETTAVUUSARVIOITA

Määrityksen herkkyydellä on suuri vaikutus negatiiviseen ennustearvoon. Tämä johtuu siitä, että herkkyyden alentaminen tarkoittaa pääasiassa väärien negatiivisten tulosten määrän lisääntymistä; ks. kuva 3.

KUVIO 3: Herkkyyden vaikutus negatiiviseen ennustearvoon. Määrityksen spesifisyys = 50 %.

Spesifisyyden vaikutus negatiiviseen ennustearvoon on minimaalinen, koska spesifisyyden alentaminen tarkoittaa lähinnä väärien positiivisten tulosten määrän lisääntymistä; ks. kuva 4.

KUVA 4. Spesifisyyden vaikutus negatiiviseen ennustearvoon: Spesifisyyden vaikutus negatiiviseen ennustearvoon. Määrityksen herkkyys = 95 %.

Vaskulaarisen tromboosin ja keuhkoahtaumataudin diagnosointia koskevissa ohjeissa D-dimeerimääritykset, joita voidaan käyttää diagnostiikassa, on ryhmitelty :

• Korkean herkkyyden määrityksiin. Diagnostinen herkkyys ≥ 95 %.
  Voidaan käyttää laskimotukoksen tai keuhkoahtaumataudin poissulkemiseen potilailla, joilla on joko ”matala”, ”kohtalainen”, ”laskimotukos epätodennäköinen” tai ”keuhkoahtaumatauti epätodennäköinen” esitestin todennäköisyys.

• Kohtalaisen herkät määritykset. Diagnostinen herkkyys Voidaan käyttää laskimotukoksen tai keuhkoahtaumataudin poissulkemiseen potilailla, joilla on joko ”matala”, ”laskimotukos epätodennäköinen” tai ”keuhkoahtaumatauti epätodennäköinen” esitestaustodennäköisyys.

Kokoveren agglutinaatiomäärityksenä tehtävillä hoitopisteen D-dimeerimäärityksillä tiedetään olevan ~85 %:n herkkyys, kun taas ELISA-analyyseillä herkkyys on ~95 % . Spesifisyydet vaihtelevat suuresti D-dimeerimääritysten välillä, mutta ne voivat tyypillisesti olla välillä 30-70 % . Tämän vuoksi seuraavassa vertaillaan NPV:tä prevalenssin funktiona kahden hypoteettisen määrityksen osalta, joita kutsutaan nimillä Assay95 ja Assay85:

• Assay95
  • Herkkyys 95 % (alempi herkkyysraja korkean herkkyyden ryhmässä D-dimeerimääritysten alin herkkyysraja)
  • Espesifisyys 50 %
• Assay85
  • Espesifisyys 85 % (tyypillinen herkkyysraja D-dimeerimääritysten kohtalaisen herkkyysryhmässä)
  • Espesifisyys 50 %.

Nyt, miksi D-dimeeritestejä ei pitäisi käyttää laskimotromboembolian poissulkemiseen potilailla, joilla on ”korkea” esitestin todennäköisyys? Ymmärtääksemme tämän meidän on ymmärrettävä, mitä negatiivinen ennustearvo kertoo meille.

Jos NPV on 95 %, tiedämme, että 95 %:ssa tapauksista, joissa saamme negatiivisen tuloksen, potilas ei ole sairas. Sitten tiedämme myös, että 5 %:ssa tapauksista, joissa saamme negatiivisen tuloksen, potilas on todella sairas.

Jos hylkäämme kaikki negatiivisen tuloksen saaneet ja NPV on 95 %, niin 5 % kaikista niistä, jotka hylkäämme negatiivisen tuloksen perusteella, on sairaita. Tapauksessamme, jossa puhumme potilaista, joilla epäillään laskimotromboemboliaa, väärän diagnoosin seuraukset voivat olla vakavia, ja niihin voi kuulua kuolemaan johtava keuhkoembolia.

Mikä on hyväksyttävä NPV? Mieluiten sen pitäisi olla 100 %, mutta se ei aina ole mahdollista. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) edellyttää D-dimeerimäärityksiltä eritasoista hyväksyntää riippuen siitä, onko väite tarkoitettu ”VTE:n diagnosointiin” vai ”VTE:n poissulkemiseen”.

Nopeusarvon osalta FDA:n vaatimus on kuitenkin sama molemmille väittämille: NPV ≥ 97 %. Kun tämä vaatimus saavutetaan, 3 % tai vähemmän niistä, jotka hylätään negatiivisen D-dimeerituloksen perusteella, sairastuu.

American College of Chest Physiciansin laatimassa DVT:n diagnosointia koskevassa ohjeessa arvioidaan, että DVT:n esiintyvyys ”alhaisen” testituloksen todennäköisyysryhmässä on ~5,0 %, ”kohtalaisen” testituloksen todennäköisyysryhmässä ~17 % ja ”korkean” testituloksen todennäköisyysryhmässä ~53 %.

Espanjan kansallisessa konsensusasiakirjassa keuhkoemboliapotilaiden diagnoosista, riskistratifikaatiosta ja hoidosta arvioidaan, että keuhkoembolian esiintyvyys ”alhaisen” testituloksen todennäköisyysryhmässä on ~10 %, ”kohtalaisen” testituloksen todennäköisyysryhmässä ~25 % ja ”korkean” testituloksen todennäköisyysryhmässä >60 %.

Prevalenssi ”DVT epätodennäköinen” pretestitodennäköisyydelle on ~6 % ja prevalenssi ”PE epätodennäköinen” pretestitodennäköisyydelle on ~12 % .

Tämä tarkoittaa, että ”epätodennäköisen” esitestin todennäköisyysryhmien NPV:t ovat melko samankaltaisia kuin vastaavien ”alhaisen” esitestin todennäköisyysryhmien NPV:t (prevalenssi ~5 % ja ~10 %), eikä niitä siksi käsitellä erikseen.

Kun arvioitua prevalenssia käytetään laskettaessa NPV:t kahdelle hypoteettiselle D-dimeerimäärityksellemme, saadaan taulukossa I luetellut NPV:t.

Jos vertaamme arvoja FDA:n vaatimukseen NPV ≥ 97 %, huomaamme, että tämä vaatimus täyttyy Assay95:n osalta vain ”alhaisen”- ja ”kohtalaisen”-prtesti-todennäköisyysryhmien osalta. Assay85:n osalta vaatimus täyttyy vain ”alhaisen” testitodennäköisyyden ryhmissä.

Minkään määrityksen NPV-arvo ei ole riittävän korkea, jotta sitä voitaisiin käyttää poissulkemiseen ”korkean” testitodennäköisyyden ryhmissä. Jos niitä käytettäisiin ”korkean” -pretest-todennäköisyyden ryhmissä, pahimmassa tapauksessa Assay85:tä käytettäisiin ”korkean” -pretest-todennäköisyyden PE-potilaiden poissulkemiseen. Tällöin 31 prosenttia hylätyistä olisi todellisuudessa sairaita ja suuressa vaarassa saada kuolemaan johtava keuhkoahtaumatauti. Tämä johtuu siitä, että NPV on 69 prosenttia.

Se tarkoittaa, että kun hylkäämme potilaat, joiden D-dimeeritulos on negatiivinen, 69 % heistä ei sairastu, mutta loput 31 % heistä SAIRASTUU.

			Pretestin todennäköisyys
Sairaustila	Määritys	%
DVT	Assay95	95 %	100	98	90	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Assay95	95 %	99	97	87
	Assay85	85 %	97	91	69

TAULUKKO I: Negatiiviset ennustearvot eri ennakkotestin todennäköisyysryhmille sekä DVT:lle ja PE:lle
*Spesifisyys = 50 %

Taulukon I tiedot on havainnollistettu graafisesti kuvissa 5 ja 6; ks. alla.

KUVA 5. Negatiiviset ennustearvot: Negatiiviset ennustearvot esiintyvyyden funktiona. Kuvassa DVT:n esiintyvyys ”matalan”-, ”kohtalaisen”- ja ”korkean”- esitestausennusteen ryhmissä.

KUVA 6: Negatiiviset ennustearvot esiintyvyyden funktiona. PE:n esiintyvyys ”matalan”-, ”kohtalaisen”- ja ”korkean”- esitestausprobabiliteetin ryhmissä esitetty.

Kuviosta 5 ja kuviosta 5. 6 nähdään, että Assay85:tä, jonka herkkyys on alhaisin, voidaan käyttää vain populaatioissa, joissa laskimotukoksen tai keuhkoahtaumataudin esiintyvyys on hyvin alhainen, mikä vastaa esiintyvyyttä ”alhaisen” ja ”kohtalaisen” todennäköisyyden ryhmissä, kun taas Assay95:tä, jonka herkkyys on korkea, voidaan käyttää laajemmalla esiintyvyysalueella, mikä vastaa esiintyvyyttä ”alhaisen” ja ”kohtalaisen” todennäköisyyden ryhmissä.