Abstract

Hunajaa on pidetty lääkkeenä haavojen paranemisessa antiikin ajoista lähtien. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole riittävästi tukevia vankkoja satunnaistettuja tutkimuksia ja kokeellisia tietoja, jotta hunaja voitaisiin täysin hyväksyä tehokkaaksi lääkevalmisteeksi haavanhoidossa. Manukahunajalla on väitetty olevan terapeuttisia etuja muihin hunajiin verrattuna. Viime aikoina on todettu, että manukahunajan voimakas antibakteerinen vaikutus johtuu ainakin osittain reaktiivisesta metyyliglyoksaalista (MG). MG:n pitoisuus manukahunajassa on jopa 100-kertainen tavanomaisiin hunajiin verrattuna. MG on voimakas proteiineja glykoittava aine ja tärkeä kehittyneiden glykoitumisen lopputuotteiden (AGE) esiaste. MG:llä ja AGE:illä on merkitystä diabeettisten haavojen heikentyneen paranemisen patogeneesissä, ja ne voivat muuttaa kohdemolekyylien rakennetta ja toimintaa. Tässä kommentissa kuvataan huolta siitä, että manukahunajan sisältämä MG saattaa viivästyttää haavan paranemista diabeetikoilla. Tarvitaan lisää yksityiskohtaisia tutkimuksia, jotta voidaan täysin selvittää hunajan ja siitä peräisin olevan MG:n osallistuminen diabeettisten haavaumien paranemiseen. Kannatamme satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia manukahunajan tehon ja turvallisuuden määrittämiseksi tässä väestössä.

1. Johdanto

Diabeteksen esiintyvyys kasvaa nopeasti maailmanlaajuisesti. Diabeettisten jalkahaavojen esiintyminen on vakava komplikaatio, joka vaikuttaa kielteisesti potilaiden elämänlaatuun. Diabetes mellitus -diagnoosin saaneiden henkilöiden keskuudessa jalkahaavojen esiintyvyys on 4-10 % . Jalkahaavojen hoito on pitkäkestoista ja intensiivistä, ja siihen liittyy suuria kustannuksia. Diabeettisten haavaumien hoitoon on kehitetty erilaisia lähestymistapoja, mukaan lukien ajankohtaiset haavanhoitohoidot.

Nykyaikaiset hoitotuotteet, joita käytetään laajalti haavanhoidossa, kuten hopeasulfadiatsiini-, hydrogeeli-, hydrokolloidi- ja alginaattisidokset, jotka on kyllästetty hopealla, on yleisesti hyväksytty hyödyllisiksi bakteeri-infektioiden torjunnassa. Ionisen hopean lisääntynyt käyttö haavanhoidossa on aiheuttanut jonkin verran huolta bakteeriresistenssin kehittymisestä. Hopearesistenssiä on jo dokumentoitu bakteeri-isolaateissa, kuten Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium ja Acinetobacter baumani .

Nykyaikainen lääketiede kiinnittää yhä useammin huomiota mikrobilääkkeisiin vaikuttaviin luontaistuotteisiin ja niiden käyttöön kliinisessä käytännössä. Tärkeimpiä perusteluja luonnontuotteiden, kuten hunajan, aloe veran tai kurkumiinin, käyttöönotolle ovat alhaiset kustannukset ja mikrobilääkeresistenssin riskin puuttuminen verrattuna tavanomaisiin haavanhoitotuotteisiin. Lisäksi joidenkin luonnonmukaisten hoitomuotojen, kuten toukanpoistohoidon ja faagihoidon, mahdollista käyttökelpoisuutta vaikeasti paranevien haavojen hoidossa on hiljattain tutkittu uudelleen.

2. Hunaja perinteisenä mikrobilääkkeenä

Historiallisesti hunajaa on käytetty monenlaisten haavojen hoidossa. On hyvin dokumentoitu, että hunaja voi toimia antimikrobisena ja antioksidatiivisena aineena sekä immunomodulaattorina, jolla on sekä pro- että anti-inflammatorisia vaikutuksia (kuva 1). Viimeaikaisissa tutkimuksissa on keskitytty pikemminkin erityyppisten hunajien antimikrobiseen aktiivisuuteen kuin niiden vaikutukseen haavan paranemiseen. Leptospermum spp. -lajin (manuka) kukkalähteestä peräisin olevalla hunajalla on väitetty olevan terapeuttisia etuja muihin hunajiin verrattuna. Manukahunajilla on huomattava antimikrobinen aktiivisuus, jota ei voida katsoa johtuvan sisältämästä peroksidista . On dokumentoitu, että manukahunajan voimakas antibakteerinen vaikutus johtuu suoraan sen sisältämästä metyyliglyoksaalista (MG) . Uudessa-Seelannissa ja Australiassa tästä kasvista saadusta hunajasta syntyi Medihoney – laajalti käytetty lääkehunaja. George ja Cutting vertasivat 130 kliinisen isolaatin herkkyyttä tälle lääkehunajalle. He osoittivat, että manukahunaja tehoaa monenlaisiin mikro-organismeihin, myös moniresistentteihin kantoihin . Eräässä hyvin tuoreessa tutkimuksessa raportoitiin, että manukahunajalla on antimikrobista vaikutusta Campylobacter spp:n kliinisiä isolaatteja vastaan. MG:n ohella luonnonhunajissa olevat vetyperoksidi, flavonoidit ja aromaattiset hapot toimivat myös mikrobilääkkeinä.

Kuva 1

Mannukahunajan pääominaisuudet diabeettisten haavaumien hoidossa. Musta nuoli edustaa tunnettua vaikutusta, valkoiset nuolet hypoteettisia vaikutusmekanismeja. MG: metyyliglyoksaali; AGE: pitkälle edenneen glykaation lopputuotteet; MRJP1: major royal jelly protein 1.

3. Kliininen näyttö hunajan käytöstä kroonisten haavojen hoidossa

Eläinkokeiden ja useiden satunnaistettujen kliinisten tutkimusten, joissa oli mukana yli 2000 osallistujaa, havainnot ovat tarjonneet vakuuttavia todisteita siitä, että hunaja voi kiihdyttää haavan paranemista . Toisaalta raportoitujen tutkimusten laatu vaihtelee, ja tähänastinen näyttö tukee hunajaa vain lievien ja keskivaikeiden pinnallisten ja osittain paksujen palovammojen hoidossa. Hiljattain julkaistun järjestelmällisen katsauksen kirjoittajat väittävät, että näyttöä ei ole riittävästi muiden haavatyyppien kliinisten käytäntöjen ohjaamiseksi. Jull ja työtoverit totesivat, että hunajalla kyllästetyt sidokset eivät parantaneet merkittävästi laskimohaavan paranemista 12 viikossa verrattuna tavanomaiseen hoitoon . Nämä sidokset eivät myöskään parantaneet merkittävästi paranemiseen kuluvaa aikaa, haavan pinta-alan muutosta, infektioiden esiintyvyyttä tai elämänlaatua. Toisaalta kaksi hyvin tuoretta kliinistä tutkimusta viittaavat siihen, että paranemisaika ja infektioiden esiintyvyys vähenivät hunajahoidon jälkeen tavanomaiseen hoitoon verrattuna, ja tuloksilla on kliinistä merkitystä . Edellä mainittujen kahden tutkimuksen pääasiallinen rajoitus on se, että mukaan otettujen potilaiden määrä ei ollut riittävä tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi.

Manukahunaja on hunajatyyppi, jota tutkitaan useimmiten satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Kuudessa tutkimuksessa (n = 701) rekrytoitiin osallistujia, joilla oli kroonisia haavoja, joista kolmessa osallistujilla oli säärihaava . Kaikissa kolmessa tutkimuksessa käytettiin manukahunajasidosta. Osallistujat, joilla oli ollut diabetes, jätettiin pois kahdesta tutkimuksesta . Vaikka diabeetikkoja, joilla oli laskimohaava, ei suljettu pois jäljelle jääneessä tutkimuksessa , manukahunajan vaikutusta diabetesta sairastavien potilaiden haavaumien hoidossa ei erityisesti tutkittu.

Manukahunajaa verrattiin hiljattain povidonijodiin Wagnerin tyypin II diabeettisten jalkahaavojen hoidossa . Haavan paraneminen ei eronnut merkittävästi kummassakaan ryhmässä, ja kirjoittajat päättelivät, että hunajasidos on turvallinen vaihtoehtoinen sidos diabeettisten jalkahaavojen hoidossa. Lisäksi Eddy ja Gideonsen raportoivat tapauksesta, jossa tavallista hunajaa käytettiin potilaan kanta- ja etujalkaterän diabeettisiin haavaumiin jalan amputaation välttämiseksi. Granulaatiokudosta ilmaantui kahden viikon kuluessa ja haavaumat paranivat 6-12 kuukaudessa.

Erilaisen hunajan vaikutusta paranemiseen ei ole verrattu in vivo eläin- eikä ihmismallissa. Olisi mielenkiintoista verrata useiden hunajatyyppien tehokkuutta satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin rekrytoidaan osallistujia, joilla on diabeettisia haavaumia. On kuvattu, että slovakialaisella metsähunajalla on verrattavissa oleva antibakteerinen aktiivisuus manukahunajan kanssa nosokomiaalisia ja ihopatogeenejä vastaan in vitro .

4. Metyyliglyoksaalipitoisuudet hunajassa

MG:tä ja muita dikarbonyylejä on havaittu useissa elintarvikkeissa ja juomissa, kuten viinissä , oluessa , leivässä , soijassa ja hunajassa . Manukahunajan sisältämä MG on peräisin dihydroksiasetonin ei-entsymaattisesta muuntumisesta, jota esiintyy runsaasti nektarissa. Tuoreessa manukahunajassa oli vähän MG:tä (139-491 mg kg-1 ), mutta sen pitoisuus kasvoi 37 °C:ssa säilytettäessä. Monikukkaisten hunajien MG-pitoisuudet ovat alhaisia ja vaihtelevat 0,4-5,4 mg kg-1 . Kahdessa tutkimuksessa raportoitiin korkeista MG-pitoisuuksista manukahunajissa, jotka olivat 48-743 mg kg-1 ja 189-835 mg kg-1 . On ehdotettu, että yli 150 mg kg-1 MG:n pitoisuudet ovat suoraan vastuussa manukahunajan ominaisista antibakteerisista ominaisuuksista.

5. MG:n ja AGE:iden biologiset ominaisuudet

1,2-dikarbonyyliyhdisteet, mukaan lukien MG, glyoksaali ja 3-deoksiglukosoni, syntyvät joko endogeenisesti solujen aineenvaihdunnassa, glukoosin hapettumisessa ja lipidiperoksidaatiossa tai hiilihydraattien hajoamisessa elintarvikkeissa ja juomissa. Erittäin reaktiiviset dikarbonyylit hyökkäävät pitkäikäisten proteiinien, kuten kollageenien, lysiini-, arginiini- (Arg) ja kysteiinijäämien kimppuun muodostaen peruuttamattomia AGE:itä, jotka aiheuttavat kollageenin patofysiologisia muutoksia, jotka johtavat kollageenimatriisin normaalin uudelleenmuodostuksen häiriöihin .

AGE:t ovat monimutkaisia, heterogeenisia molekyylejä, jotka aiheuttavat proteiinien ristisilloittumista, ruskettumista ja synnyttävät fluoresenssin . Kaikkia AGE:itä ei ole tunnistettu, ja niiden muodostumisen taustalla olevat mekanismit ovat edelleen epäselviä. AGE:t vaikuttavat joko suoraan tai reseptorijärjestelmän kautta, johon kuuluu kahdenlaisia solupinnan AGE-reseptoreita . On havaittu, että suuri osa elimistössä olevista AGE:istä ja niiden esiasteista on peräisin ulkoisista lähteistä .

MG:n aiheuttamat kollageenin Arg-jäännösten modifikaatiot voivat olla keskeinen tekijä kollageenin heikentyneessä hajoamisessa, joka edistää fibroosia kroonisissa kudosinfektioissa . Mielenkiintoista on, että MG lisäsi kollageenin näennäistä molekyylipainoa, mikä viittaa kollageenin lisääntyneeseen ristisilloittumiseen . MG muuttaa myös monien tärkeiden immunologisten proteiinien ja entsyymien rakennetta ja toimintaa ja vähentää perifeerisen veren immuunisoluvasteen tehokkuutta . MG:n antaminen rotille aiheutti vakavia negatiivisia muutoksia ihon verisuonissa, mikä viittaa heikentyneeseen perifeeriseen perfuusioon heikentyneen mikroverenkierron vuoksi . Lisäksi kirjoittajat havaitsivat, että MG:llä käsiteltyjen rottien haavaumat eivät tuottaneet aktiivisesti migroivia soluja perifeerisiltä alueilta.

Miehen ihon varhaisvaiheen fibroblastien käsittely 400 M MG:llä johtaa ikääntymisen kiihtymiseen ja senesenssi-fenotyypin ilmenemiseen .

6. MG:n ja AGE:iden roolit diabeettisen haavan paranemisen heikentymisessä

MG:n aiheuttamien vaurioiden laajuus diabeteksessa on valtava, koska MG pystyy muodostamaan addukteja proteiineihin, lipoproteiineihin ja DNA:han missä tahansa paikassa, jossa sen pitoisuus on suuri. On myös ehdotettu, että MG:n glykaatio voisi olla linkki diabeteksen ja infektioherkkyyden välillä . MG:n aiheuttama immuunivaurio saattaa olla linkki hyperglykemian ja diabetekseen liittyvän infektioriskin välillä .

Uudemmista kokeellisista tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että MG:n lisäksi myös AGE:t saattavat olla osallisina diabeettisen haavan paranemisen heikentymisen patogeneesissä ja että niillä saattaa olla erillisiä seurauksia immuniteetille . AGE:iden lisääntynyt kertyminen sekä niiden reseptorien ilmentyminen liittyvät diabeettisten ateromaattisten leesioiden muodostumiseen, laukaisevat niiden destabiloitumisen, heikentävät iskemian aiheuttamaa neovaskularisaatiota ja kollateraalisen verenkierron muodostumista, laajentavat verisuonten solunulkoista matriksia ja häiritsevät endoteelin typpioksidisyntetaasin ilmentymistä .

AGE:iden kerääntyminen solunulkoiseen matriksiin saa aikaan poikkeavaa ristisilloittumista, minkä seurauksena verisuonten joustavuus heikkenee. On myös osoitettu, että keratinosyyttien migraatio estyy AGE:iden kertymisen vuoksi korkean glukoosipitoisuuden olosuhteissa . Diabeteksessa AGE:t voivat lisätä neutrofiilien aktiivisuutta, jolloin solujen biologinen käyttäytyminen muuttuu, mikä saattaa olla yksi tärkeimmistä syistä krooniseen tulehdukseen . Jatkuva tulehdusreaktio syntyy AGE:iden ja niiden reseptorien vuorovaikutuksen seurauksena, jolloin vapautuu tulehdusta edistäviä välittäjäaineita, kuten tuumorinekroositekijä α, ja tuotetaan tuhoavia matriksin metalloproteinaaseja, jotka rajoittavat haavan sulkeutumista . Lisäksi Goova ym. ovat osoittaneet, että AGE-reseptorien estäminen palauttaa heikentyneen haavan paranemisen diabeettisilla hiirillä.

7. Johtopäätökset

Lukuiset satunnaistetut kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että lääkinnällinen hunaja edistää haavan paranemista, mutta suurimmassa osassa niistä ei ole ollut mukana diabeetikkopotilaita, joilla on kroonisia säärihaavoja, ja melkein kolme neljäsosaa kliinisistä tutkimuksista on keskittynyt hunajaan akuutteihin haavoihin, erityisesti palovammoihin. Yleisesti ottaen kudosvaurioiden korjautumiseen diabeettisessa jalkasairaudessa liittyy useita patofysiologisia mekanismeja. Koska manukahunaja sisältää runsaasti MG:tä, arvelemme, että diabetesta sairastavilla potilailla voi olla riski, joka johtuu joko MG:n suorasta negatiivisesta vaikutuksesta haavan soluihin ja komponentteihin tai epäsuorasta AGE:iden muodostumisesta, joka voi heikentää haavan paranemisprosessia.

Uskomme, että hunaja on tehokas vaihtoehtoinen sidos monentyyppisten kroonisten haavojen hoidossa. MG:llä voi kuitenkin olla haitallinen vaikutus diabeettisiin haavaumiin. Tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan täysin selvittää hunajasta peräisin olevan MG:n vaikutus diabeettisten haavaumien hoidossa. Lisäksi hunajilla, joiden MG-pitoisuudet vaihtelevat, tulisi tehdä satunnaistettuja vertailevia kliinisiä tutkimuksia diabeettisten haavaumien hoidossa.

Kiitokset