Discussion

Tuloksemme osoittavat, että unipolaarista masennusta sairastavien potilaiden masennuslääkehoidon ja manian lisääntyneen esiintyvyyden välillä on merkittävä yhteys. Tämä yhteys säilyi merkitsevänä, kun ikä ja sukupuoli oli korjattu.

Hoidosta riippumaton manian kokonaisesiintyvyys oli 10,9 tapausta 1000 henkilötyövuotta kohti. Benvenutin ym.22 tutkimuksessa todettiin manian esiintyvyydeksi 3,0 % SSRI-lääkkeillä hoidetuilla unipolaarista masennusta sairastavilla potilailla ja 0,9 % interpersonaalista psykoterapiaa saaneilla potilailla yhdeksän kuukauden seurannan aikana, ja Martinin ym.23 tutkimuksessa, joka koski lapsia ja nuoria aikuisia, todettiin manian esiintyvyydeksi 5,4 % mediaaniseurannassa, jonka mediaani oli 41 viikkoa. Tuoreessa meta-analyysissä arvioitiin, että masennuslääkkeillä hoidettujen potilaiden manian osuus oli vielä suurempi, 12,5 %.1 Nämä aiempien tutkimusten arviot ovat suurempia kuin tässä tutkimuksessa todettu osuus. Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa unipolaarista masennusta sairastavilla potilailla manian esiintyvyys oli 13,1 % kuuden vuoden seurantajakson aikana, ja ryhmässä, jolle kehittyi mania, esiintyi myös useammin kaksisuuntaista mielialahäiriötä suvussa kuin ryhmässä, jolle ei kehittynyt maniaa.24 Käsillä olevassa tutkimuksessa masennuslääkehoitoon liittyvän manian/ kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyvyyden HR-arvo vaihteli 1,11:n ja 1,47:n välillä. Vertailun vuoksi mainittakoon, että Martin ym. tutkimuksessa 23 toisessa tutkimuksessa, jossa potilaita, joilla oli taustalla kaksisuuntainen mielialahäiriö, hoidettiin masennuslääkemonoterapialla ilman mielialaa stabiloivaa lääkettä, todettiin, että masennuslääkemonoterapian HR oli 2,83 verrattuna 0,79:ään potilailla, joita hoidettiin samanaikaisesti mielialaa stabiloivalla lääkkeellä.25 Venlafaksiini ja SSRI-lääkkeet liittyivät tutkimuksessamme johdonmukaisesti maniaan/ kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Nämä havainnot vastaavat aiemmin todettuja yhteyksiä manian ja venlafaksiinin1 ,26-29 sekä SSRI-lääkkeiden välillä.1 ,30-32 On mahdollista, että masennuslääkehoitoon liittyvä manian esiintyvyys ja HR olivat tutkimuksessamme alhaisemmat kuin aiemmissa tutkimuksissa, koska otos poimittiin toissijaisiin mielenterveyspalveluihin tulevista potilaista. Mielenterveyspalveluihin unipolaarista masennusta sairastavat potilaat ovat saattaneet jo saada masennuslääkehoitoa perusterveydenhuollon palveluista. Lisäksi potilaat ovat saattaneet saada manian oireita jo aiemmin, kun heitä oli hoidettu masennuslääkkeillä perusterveydenhuollossa, ja he olisivat tulleet toissijaisiin terveydenhuoltopalveluihin jo kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosin perusteella.

Manian aiheuttamaa masennuslääkkeiden aiheuttamaa maniaa on raportoitu yleisemmin henkilöillä, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö kuin henkilöillä, joilla on yksisuuntainen masennus.30 Yleisesti suositellaan, että potilaille, joilla on aiemmin diagnosoitu masennushäiriö ja joilla on masennuslääkehoidon yhteydessä ilmennyt maanisia tai hypomaanisia jaksoja, olisi tehtävä kaksisuuntaisen mielialahäiriön arviointi. Yksinapaiseen masennukseen ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön sovellettava erilainen terapeuttinen lähestymistapa on herättänyt keskustelua väärästä diagnoosista tapauksissa, joissa yksinapaista masennusta sairastavilla potilailla on myöhemmin hypomania- tai maniajaksoja. Noin puolet kaksisuuntaisen mielialahäiriön ensimmäisistä jaksoista alkaa masennuksella4 , ja masennusoireilla on taipumus hallita sairauden kulkua.5 ,6 Tapauksissa, joissa kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosi oli jo aiemmin vahvistettu, maniajaksot ovat liittyneet erityisesti TCA-lääkkeisiin ja venlafaksiiniin.3 On kuitenkin mahdollista, että hypomanian tai manian esiintyminen masennuslääkehoidon yhteydessä henkilöillä, joilla on diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö, kuvastaa ennemminkin taustalla vaikuttavaa kaksisuuntaista mielialahäiriötä kuin masennuslääkkeistä aiheutuvaa haittaa. Jatkuvaa keskustelua käydään unipolaarisen ja bipolaarisen masennuksen välisestä nosologisesta erottelusta7 ,8 ja siitä, missä määrin nämä kaksi häiriötä voidaan erottaa toisistaan, jos aiempaa mania- tai hypomaniajaksoa ei ole esiintynyt.8

Vaikutuksen taustalla olevasta diagnoosista tai etiologiasta riippumatta masennuslääkehoidon ja manian välinen yhteys, joka on osoitettu tässä ja aiemmissa tutkimuksissa, korostaa, että on tärkeää pohtia, voiko masennusta sairastavalla henkilöllä mahdollisesti olla vaara tulevista maniaepisodeista.33 ,34 Masennuslääkehoidon lisäksi muita manian tai hypomanian riskitekijöitä masennushoitoa saavilla henkilöillä ovat muun muassa kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyminen suvussa, psykoottisia oireita sisältävä masennusjakso, nuori ikä masennuksen puhjetessa ja masennuslääkeresistenssi.35 Vaikka tutkimuksessamme ei saatu tietoja kaksisuuntaisen mielialahäiriön perhehistoriasta, psykoottisten oireiden esiintymisestä tai masennuslääkeresistenssistä, havaitsimme, että manian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyvyys oli suurempi 26-35-vuotiailla potilailla, mikä vastaa aiempia tutkimustuloksia23 . Tulevassa tutkimuksessa olisi keskityttävä paitsi siihen, mitkä masennuslääkeluokat liittyvät eniten maniaan, myös muihin asiaan liittyviin tekijöihin, jotta kliinikkoja voitaisiin opastaa masennuksesta kärsivien henkilöiden manian riskistä ennen masennuslääkehoidon määräämistä.

Tutkimuksessamme esitettyjen tulosten tulkinnassa on joitakin rajoituksia, jotka on otettava huomioon. Tuloksemme perustuvat havainnointitietoihin, joten ei ole mahdollista päätellä etiologista yhteyttä masennuslääkealtistuksen ja myöhemmän manian/ kaksisuuntaisen mielialahäiriön välillä. Koska käytimme rutiininomaisesti kirjattuja kliinisiä tietoja, emme myöskään voineet saada tietoja mahdollisesti tärkeistä tekijöistä, kuten kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintymisestä suvussa, psykoottisista oireista tai masennuslääkehoidon vastustuskyvystä. Tuloksemme perustuivat toisen asteen mielenterveyspalvelujen piirissä olevilta aikuisilta kirjattuihin tietoihin. On todennäköistä, että tutkimuksessamme mukana olleet potilaat ovat saaneet masennusdiagnoosin ja ensihoidon perusterveydenhuollossa. On myös mahdollista, että potilaat, jotka saivat hoitoa toissijaisessa terveydenhuollossa, on kotiutettu takaisin perusterveydenhuoltoon, jossa heidän hoitoaan on saatettu muuttaa. Tutkimuksessamme ei ollut mukana potilaita, joille kehittyi maniajakso ennen kuin he saivat ensihoidon toissijaisessa mielenterveyspalvelussa tai ennen kuin he olivat täyttäneet 16 vuotta. Nämä potilaat olisi jätetty pois tutkimuksestamme, mikä olisi johtanut manian/ kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyvyyden aliarviointiin. Lisätutkimukset ovat perusteltuja, jotta voidaan tutkia alle 16-vuotiaiden potilaiden kliinisiä tietoja ja yhdistää perusterveydenhuoltopalveluista saadut tiedot jälkihuoltopalveluista saatuihin tietoihin, jotta voidaan selvittää masennuslääkehoidon yhteys maniaan molemmissa kliinisissä tilanteissa. Toinen rajoitus oli se, että käytettävissä ei ollut tietoja masennuslääkehoidon ajoituksesta tai annoksesta. On mahdollista, että masennuslääkehoidon ja myöhemmän manian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön välinen yhteys olisi riippunut hoidon annoksesta ja kestosta, ja niiden potilaiden kohdalla, joille kehittyi mania, siitä, kuinka pian tiettyä masennuslääkettä annettiin ennen maniaoireiden ilmaantumista. Lisäksi joitakin potilaita on saatettu vaihtaa eri masennuslääkkeiden välillä (masennuksen hoidon tehottomuuden vuoksi) ennen manian puhkeamista. Koska masennuslääkealtistus määritettiin tutkimuksessamme ennen manian puhkeamista, ei ole mahdollista määrittää, mitä masennuslääkkeitä (jos niitä käytettiin) potilas käytti manian puhjetessa.

Havaitsimme yhteyden venlafaksiinin ja myöhemmän manian/ kaksisuuntaisen mielialahäiriön välillä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa venlafaksiinia suositellaan toisen linjan hoitona unipolaariseen masennukseen.20 Siksi on mahdollista, että tämä yhteys sekoittuu masennuslääkehoidon vastustuskykyyn. Lisäksi rutiininomaisten sairauskertomusten analyysi nostaa esiin indikaatioiden aiheuttaman sekaannuksen mahdollisuuden, jolloin lääkäreiden käyttämän lääkehoidon valintaan vaikuttaa heidän käsityksensä todennäköisestä hyödyllisestä tai haitallisesta vaikutuksesta. On mahdollista, että muut maniaan liittyvät tekijät ovat voineet vaikuttaa masennuslääkehoidon valintaan ja siten vääristää havaintojamme masennuslääkehoidon ja manian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön havaitusta yhteydestä. Tämä saattaa selittää, miksi tutkimuksessamme ei havaittu yhteyttä TCA-lääkkeiden ja myöhemmän manian välillä, vaikka aiemmat tutkimukset ovat viitanneet tähän mahdollisuuteen.1 Toinen mahdollinen selitys sille, että TCA-lääkkeillä ei ollut yhteyttä maniaan tutkimuksessamme, on niiden käyttö muihin kliinisiin käyttöaiheisiin, kuten neuropaattiseen kipuun (usein pienemmillä annoksilla kuin masennuksen hoidossa), mikä on saattanut pienentää niiden yhteyttä maniaan.36

Tutkimuksessamme analysoimme vain masennuslääkehoidon yhteyttä myöhempään maniaan tai kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Hoito-ohjeissa suositellaan, että potilaat, jotka eivät reagoi masennuslääkemonoterapiaan, voivat hyötyä masennuslääkkeen lisähoidosta antipsykoottisella lääkkeellä tai mielialaa stabiloivalla lääkkeellä.20 Tutkimuksessamme emme pystyneet saamaan luotettavasti tietoja masennuslääkkeen lisähoidosta. On kuitenkin mahdollista, että masennuslääkkeiden lisääminen tällaisilla aineilla on saattanut vaikuttaa havaittuun yhteyteen masennuslääkehoidon ja manian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön kehittymisen välillä, sillä antipsykoottien ja mielialaa stabiloivien lääkkeiden on osoitettu vähentävän riskiä sairastua maniaan37 , ja lisätutkimusten tekeminen on perusteltua, jotta voidaan selvittää masennuslääkkeiden lisäämisen yhteyttä manian riskiin.

Näistä rajoituksista huolimatta olemme osoittaneet yhteyden masennuslääkehoidon ja myöhemmän manian/ kaksisuuntaisen mielialahäiriön välillä käyttämällä laajaa kliinistä aineistoa, joka on prospektiivisesti kirjattu ja joka edustaa jokapäiväistä kliinistä käytäntöä toissijaisessa mielenterveystyössä. Tuloksemme ovat näin ollen yleistettävissä masennuksen vuoksi tavanomaista masennuslääkehoitoa saaviin henkilöihin ja sopusoinnussa aiempien, havainnointi- ja interventiotutkimuksiin perustuvien tutkimusten kanssa. Vaikka tuloksemme eivät osoita mitään syy-yhteyttä masennuslääkehoidon ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön välillä, masennuslääkehoidon yhteys maniaan masennuksen vuoksi hoidettavilla henkilöillä vahvistaa sitä, että on tärkeää ottaa huomioon manian tai hypomanian riskitekijät masennusjaksoa sairastavilla henkilöillä. Tuloksemme korostavat myös jatkuvaa tarvetta kehittää parempia tapoja ennustaa tulevaa manian riskiä henkilöillä, joilla ei ole aiemmin ollut kaksisuuntaista mielialahäiriötä ja joilla on masennusjakso.