T-solut ovat adaptiivisen immuunijärjestelmän kiertäviä sotilaita, joista esimerkkinä voidaan mainita, että ne kykenevät erittelemään pienimmätkin erot itse- ja ei-itsenäisten antigeenien väliltä, joita tyypillisesti löytyy kasvaimista. T-solut ovat immunoterapian viimeaikaisten hoitomuotojen, kuten immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden eston ja adoptiivisen T-soluhoidon, ensisijaisia kohteita. Kun tarkistuspisteiden esto vapauttaa ”immunosuppressiivisia jarruja” ja nuorentaa ”uupuneita” endogeenisia T-soluja, jotta ne voivat saada aikaan tehokkaita kasvainvastaisia vasteita, adoptiivinen T-soluhoito perustuu hyvin varustettujen T-solujen (supersotilaiden) infuusioon kasvainten parantamiseksi. Kliinisen menestyksen kannalta on avainasemassa se, miten tuotetaan terapeuttisesti sopivia T-soluja, jotka pystyvät voittamaan ankaran kasvainmikroympäristön.

Suorittamalla systeemisen kirjallisuuskatsauksen ja tyylikkäästi suunniteltuja kokeita Gurusamy ym. valitsivat terapeuttisesti tehokkaiden kasvainvastaisten T-solujen olennaisiksi ominaisuuksiksi solujen laajenemisen, muistin kaltaiset ominaisuudet sekä vähäisen määrän reaktiivisia happiyhdisteiden lajeja (ROS:ia) ja γH2AX:ia (dna:n vaurioitumisen osoituslaitteita). Näiden fenotyyppien rikastuttamiseksi T-soluissa he käyttivät CRISPR-Cas9:ää poistamaan kinaaseja, joilla on jatkuvaa aktiivisuutta T-solureseptorin (TCR) signaloinnin alavirtaan. Mielenkiintoista oli, että 25 kohteena olleesta kinaasista p38α-kinaasin poisto osoittautui ainoaksi tehokkaaksi modulaatioksi, joka paransi kaikkia neljää ominaisuutta. He sovelsivat p38α:n farmakologista estoa (p38αi) ja havaitsivat, että p38αi oli p38α:n geneettistä poistoa parempi T-solujen edellä mainittujen fenotyyppien parantamisessa, erityisesti CD8+ T-soluissa. Lopuksi he sisällyttivät p38αi:n kliinisen mittakaavan ihmisen T-solujen nopeaan laajentamisprotokollaan sekä kasvainantigeenispesifisten T-solujen, myös αCD19 CAR-T-solujen, tuottamiseen. Heidän tuloksensa osoittivat, että p38αi johti lisääntyneeseen solujen eloonjäämiseen ja muistin T-soluihin liittyviin markkereihin sekä tehostettuun efektoritoimintaan. Mikä tärkeintä, ex vivo p38αi-prekonditoidut T-solut, kun ne siirrettiin kasvainta kantaviin hiiriin, tukahduttivat selvästi kasvaimen kasvua ja paransivat hiirten eloonjäämisikää, mikä tasoittaa tietä kliinisesti merkityksellisille interventioille.

Näistä jännittävistä tuloksista huolimatta tarvitaan vielä lisätietoja. Koska p38α on keskeinen kinaasi, joka välittää TCR-stimulaatiosta tulevia signaaleja, jotka ovat välttämättömiä T-solujen aktivoitumiselle ja toiminnalle, olisi mielenkiintoista selvittää, miten p38αi ohjaa T-solujen laajentumista ja efektoritoimintoja. Tätä varten olisi tutkittava kahden muun keskeisen signaalireitin, kuten PI3K-AKT-mTOR:n ja NF-κB:n, osallistumista TCR-signaalin välittymisen jälkeiseen vaiheeseen. Lisäymmärrys siitä, miksi p38αi vaikuttaa ensisijaisesti CD8+ T-soluihin, voi paljastaa tärkeitä terapeuttisia oivalluksia adoptiivista immunoterapiaa varten.