Cancer Network puhui lääketieteen tohtori Rahul Aggarwalin kanssa, joka on apulaisprofessori Kalifornian yliopiston San Franciscon hematologian ja onkologian osastolla. Tohtori Aggarwal on erikoistunut uusien hoito- ja kuvantamisstrategioiden kehittämiseen pitkälle edennyttä eturauhassyöpää sairastaville potilaille. Hän ja hänen kollegansa julkaisivat äskettäin tutkimuksen, jonka mukaan pienisoluinen neuroendokriininen eturauhassyöpä, joka on pitkälle edenneen eturauhassyövän tappava muoto, on yleisempi kuin aiemmin on uskottu. Tutkimus on julkaistu Journal of Clinical Oncology -lehdessä.

-Interventoi Anna Azvolinsky

Cancer Network: Ensinnäkin, mitä tiedettiin ennen tutkimustanne eturauhassyövän epidemiologiasta tutkimuksenne kannalta? Kuinka usein varhaisvaiheen ja pitkälle edenneen vaiheen eturauhassyöpä diagnosoidaan ja myös pienisoluiset neuroendokriiniset eturauhassyövät, joita tutkitte työssänne?

Tohtori Aggarwal: D: Kiitos kysymyksestä ja mahdollisuudesta keskustella tutkimuksestamme. Olemme yleisesti sitä mieltä, että aiemmin kuvattu pienisoluisen neuroendokriinisen syövän muoto, tyyppi, joka on olemassa diagnoosihetkellä (jota kutsuisimme nimellä de novo neuroendokriininen eturauhassyöpä), on melko harvinainen kokonaisuus. Useissa aiemmissa julkaisuissa on raportoitu esiintyvyydeksi alle 1 %, eli kyseessä on melko pieni määrä eturauhassyöpäpotilaita.

Tutkimuksessamme havaitsimme, että kun tutkimme potilaita, joilla on jo diagnosoitu eturauhasen adenokarsinooma (yleisin eturauhassyöpä) ja joita myöhemmin hoidetaan sarjalla hormonaalisia hoitoja (eturauhassyövän vakiohoito), syöpä muuttuu vastustuskykyiseksi näille hormonaalisille hoidoille, ja syöpä leviää muualle elimistöön – tavallisimmin luuhun tai imusolmukkeisiin. Kun otamme koepaloja kasvaimista, jotka sijaitsevat näissä uusissa paikoissa, havaitsemme paljon useammin pienisoluisen neuroendokriinisen eturauhassyövän. JCO-lehdessä julkaistussa julkaisussamme raportoimme 17 prosentin esiintyvyydestä. Kun tätä verrataan diagnoosihetkellä esiintyvään alle 1 prosenttiin tapauksista, on selvää, että hoitoon liittyvä tai hoidon aiheuttama pienisoluinen neuroendokriininen eturauhassyöpä on paljon yleisempi kuin aiemmin on luultu.

Cancer Network: Mikä sai teidät ja kolleganne alun perin tutkimaan tämän harvinaiseksi luullun pienisoluisen neuroendokriinisen eturauhassyövän esiintyvyyttä niiden keskuudessa, joilla on diagnosoitu eturauhassyöpä ja joita on hoidettu eturauhassyövän vuoksi?

Tohtori Aggarwal: D: Se on mielenkiintoista, koska tämä alkuperäinen pyrkimys ei välttämättä kohdistunut vain pienisoluisen neuroendokriinisen eturauhassyövän tutkimiseen. Tarkoituksena oli oikeastaan ottaa biopsiat kaikilta potilailta, joilla oli saatavilla metastaattinen kasvain, joka oli hormoniresistentti, ja ymmärtää resistenssimekanismeja: Miten eturauhassyöpä tulee vastustuskykyiseksi hormonihoidolle, ja mitkä ovat seuraavat terapeuttiset kohteet, joita voimme tavoitella tämän tiedon avulla? Kyseessä oli siis laaja moni-instituutioinen hanke, jota rahoittivat Movember, Stand Up 2 Cancer ja Prostate Cancer Foundation.

Sattumoisin sattui niin, että kun teimme näitä koepaloja ja teimme niistä keskitetyn patologisen arvion, huomasimme, että havaitsimme paljon enemmän tapauksia, joissa esiintyi pienisoluisia neuroendokriinisia eturauhassyöpiä, kuin olisimme odottaneet näkevämme. Joten uskon, että hankkeen kasvaessa tästä tuli yksi hankkeen keskeisistä painopisteistä, tämän kasvaintyypin esiintyvyyden kuvaaminen ja tietenkin näiden kasvainten geneettisten ja geeniekspressioprofiilien kuvaaminen.

Yksi tutkimuksemme eduista on se, että meillä ei ollut mitään esivalintakriteerejä; nämä eivät olleet potilaita, joilla oli aiemmin diagnosoitu pienisoluinen neuroendokriininen eturauhassyöpä. Otimme todella mukaan peräkkäisen potilassarjan eri laitoksista, ja kriteerit olivat melko laajat: piti olla metastaattinen eturauhassyöpä, joka oli tullut hormoniresistentiksi tavanomaiselle testosteronia alentavalle hoidolle. Sitten otimme potilaat mukaan ja teimme keskitetyn patologisen tarkastuksen, jotta saisimme tarkan käsityksen siitä, oliko kasvaimessa todella pienisoluisen neuroendokriinisen kasvaimen piirteitä. Jossain mielessä lähestymistapa oli siis ennakkoluuloton tai vähemmän ennakkoluuloinen, mutta luultavasti valitsimme silti potilaita, joiden kasvaimista voitiin ottaa koepaloja. Tämä on saattanut rikastuttaa korkeamman riskin potilasryhmää; se antaa kuitenkin melko todenmukaisen käsityksen tämän kasvaintyypin esiintyvyydestä hormoniresistentissä ympäristössä.

Cancer Network: Mainitsitte, että kyseessä oli monikeskustutkimus, ja kuvailitte, minkä tyyppisiä potilaita tutkimukseen osallistui. Onko tutkimuksenne suunnittelussa jotakin muuta tärkeää mainittavaa?

Tohtori Aggarwal: Tutkimusasetelmana oli ottaa mukaan miehiä, jotka olivat saaneet hormonihoitoa syövän edetessä. Teimme tavanomaiset kuvantamistutkimukset, joihin tyypillisesti kuuluu kuva luusta, sekä tietokonetomografian selvittääksemme, minne kaikki eturauhassyöpä oli levinnyt. Sitten toimenpideradiologi suoritti metastaattisen kasvaimen biopsian ja tarkisti kaikki kuvat sen määrittämiseksi, oliko biopsiakohtaa, josta voitiin ottaa koepala. Se sinänsä vaati melko paljon asiantuntemusta, erityisesti luussa olevien syöpäpesäkkeiden kohdalla.

Historiallisesti on ollut todella vaikeaa päästä käsiksi näihin luussa oleviin kasvaimiin, koska se on haastava paikka biopsialle. Mutta asianmukaisella koulutuksella ja asiantuntemuksella onnistuimme suurimman osan ajasta saamaan kasvainnäytteitä näistä metastaattisista luubiopsioista. Näin voimme todella ymmärtää syövän biologiaa tässä vaiheessa. Operatiivisesti potilaista otettiin siis koepala silloin, kun heidän syövästään tuli hormoniresistentti. Heitä seurattiin sen jälkeen, ja se oli tärkeää.

Meillä oli kolmen kuukauden välein tapahtuvaa seurantaa, myös eloonjäämisen pitkän aikavälin tulosten osalta. Sen ansiosta pystyimme kuvaamaan joitakin näistä tuloksista julkaisemassamme artikkelissa. Keräsimme, mitä myöhempää hoitoa potilaat saivat. Tuolloin oli mahdollista, että tulevina päivinä potilaille otettaisiin toinen koepala silloin, kun heidän syövästään tuli vastustuskykyinen mille tahansa käytetylle hoidolle. Tämä ei ollut JCO-lehdessä julkaistun artikkelin aiheena, mutta se on meneillään oleva tutkimuskohde, jonka avulla voidaan todella analysoida potilaita, joilla on nämä arvokkaat parit koepaloja kahdessa eri ajankohdassa.

Cancer Network: Mitä tärkeitä yksityiskohtia te ja kolleganne löysitte tuloksia analysoidessanne?

Tohtori Aggarwal: Aggargarghat: Mielestäni on olemassa muutamia viestejä. Yksi on se, mistä juuri puhuimme, että pienisoluisten neuroendokriinisten eturauhassyöpien esiintyvyys on paljon suurempi kuin luulimme. Se on sinänsä tärkeä havainto. Toiseksi, ei ollut mitään erityisiä kliinisiä piirteitä, jotka olisivat erottuneet edukseen näiden pienisoluisten neuroendokriinisten eturauhassyöpien löytämisessä – ja minusta tämä tarkoittaa, että meidän pitäisi miettiä laajasti kasvainbiopsioita aina, kun kasvain on saatavilla, jotta voisimme todella etsiä tämäntyyppisiä kasvaimia metastasoituneessa hormoniresistentissä tilanteessa. Aiemmin hoitosuosituksissamme kehotettiin etsimään tämäntyyppisiä syöpiä silloin, kun niissä oli erityispiirteitä, kuten syöpäpesäkkeitä maksassa ja muita asioita, joita esiintyy harvemmin eturauhassyövässä. Tuloksemme viittaavat siihen, että tämäntyyppisiä syöpiä pitäisi etsiä laajemmin.

Luulen, että toinen tärkeä eturauhassyöpään liittyvä viesti on se, että hormoniresistenttiä pitkälle edennyttä tautia sairastavilla potilailla, joilla on mutaatioita DNA:n korjaamiseen osallistuvissa geeneissä, on luultavasti 20-30 prosentin osajoukko. Tällaisia geenejä ovat esimerkiksi BRCA-geenit, joiden klassisesti ajatellaan vaikuttavan joihinkin rinta- ja munasarjasyöpiin, mutta jotka ovat mutaatioita myös eturauhassyövässä. Yksi tärkeimmistä havainnoistamme oli se, että pienisoluisen neuroendokriinisen eturauhassyövän löytyminen oli lähes poissulkevaa näiden DNA:n korjausmutaatioiden löytymisen kanssa. Tämä viittaa siis siihen, että jos eturauhassyöpää ajatellaan kokonaisena piirakkana, nämä saattavat olla kaksi erillistä viipaletta piirakasta: erillisiä eturauhassyövän osajoukkoja.

Kun ajattelemme eturauhassyövän hoidon yksilöllistämistä, uskon, että mitä enemmän pystymme jakamaan piirakan erillisiin osajoukkoihin ja hoitamaan potilaita sen mukaan, mihin piirakan viipaleeseen he kuuluvat, uskon, että potilaiden hoitotulokset paranevat todennäköisesti tässä tilanteessa. Viimeinen huomionarvoinen seikka on osa geeniekspressioprofiilia koskevasta työstämme: mitkä geenit ovat päällä tai pois päältä. Jotkin kehittyneemmät geenireittien analyysit viitoittivat tietä tämän potilasryhmän mahdollisiin hoitokohteisiin. Tutkimuksen jatkotoimena tehdään parhaillaan työtä kliinisten tutkimusten ja uusien lääkkeiden kehittämiseksi erityisesti tämän tutkimuksen tietojen perusteella. tulosten parantamiseksi ja kliinisten tutkimusten toteuttamiseksi erityisesti tälle potilasryhmälle, jotta nähdään, voimmeko vaikuttaa asiaan.

Cancer Network: Mitään muuta tämän työn vaikutuksista? Mitä muuta sinä ja kollegasi teette nyt näiden tulosten seuraamiseksi?

Tohtori Aggarwal: Aggargarghat: Mielestäni kliinisen tutkimuksen osuus on tässä tärkeä. Ja myös näiden tulosten laajentaminen ja vaikutukset laajemmalle kuin vain akateemisille laitoksille, joilla on asiantuntemusta tämäntyyppisten koepalojen tekemisestä – jotta voidaan todella löytää ei-invasiivisia merkkiaineita tästä taudista. Onko olemassa kuvantamistutkimuksia tai verikokeita, joilla voitaisiin havaita tämäntyyppinen eturauhassyöpä? Se olisi , sillä se helpottaisi diagnoosia huomattavasti sen sijaan, että jokaiselta potilaalta otettaisiin kasvainbiopsia, koska on varmasti monia potilaita, joilla ei ole leesiota, josta voisimme ottaa koepalan.

Meiltä jää siis luultavasti tutkimatta potilaita, kun luotamme pelkästään koepalaan. Parhaillaan tehdään paljon työtä, jotta tätä osaa tästä todella ymmärrettäisiin ja jotta havaitsemista voitaisiin laajentaa koskemaan laajempaa potilasjoukkoa. Siitä olisi valtavasti hyötyä tämän havaitsemisessa sekä sen pohtimisessa, miten voisimme tehokkaasti kerätä potilaita kliinisiin tutkimuksiin. Mitä helpommin löydämme nämä kasvaimet ja mitä vähemmän invasiivisesti löydämme ne, sitä paremmat ovat tämäntyyppiset tutkimukset ja sitä paremmin voimme lopulta vaikuttaa tämän potilasryhmän tuloksiin.