Mechanistic Considerations for Conjugate Vaccines

Konjugaattirokotteiden vaikutusmekanismeja koskevaa nykytietämystä on hiljattain tarkasteltu perusteellisesti (11), ja se on esitetty kaavamaisesti kuvassa 1. Lyhyesti sanottuna immunisoinnin jälkeen polysakkaridit tai konjugaattirokotteet kulkeutuvat dendriittisoluihin ja kulkeutuvat imusolmukkeisiin, joissa niiden on immuunivasteen aikaansaamiseksi saatava aikaan sekä B- että T-soluja ja käynnistettävä itukeskusten (GC) muodostuminen. GC:t ovat imusolmukkeissa ja pernassa sijaitsevia paikkoja, joissa kypsät B-solut lisääntyvät, erilaistuvat ja mutatoituvat vasta-ainegeeniensä somaattisen hypermutaation kautta. GC:iden muodostumiseen tarvitaan kolmea pääsolua: polysakkaridispesifisiä B-soluja, jotka ilmentävät vasta-ainetta pinnallaan reseptorina; follikulaarisia T-apulaissoluja (Tfh-soluja), jotka tunnistavat B-solujen pinnalla esitetyn proteiinikantajaantigeenin; ja follikulaarisia dendriittisoluja (FDC-soluja), jotka pitävät sisällään antigeenin ja esittelevät sen B-soluille. GC-reaktio tuottaa korkeamman affiniteetin vasta-aineita ja vaihtaa vasta-aineluokkaa (esim. IgM:stä IgG:hen) normaalin immuunivasteen aikana infektiota vastaan tai rokotuksen jälkeen. Toimet tapahtuvat GC:n alueellisesti erillisillä alueilla, joita kutsutaan vaaleiksi ja tummiksi vyöhykkeiksi. B-solujen valikoituminen ja aktivoituminen tapahtuvat vaalealla vyöhykkeellä, ja vasta-ainegeenien lisääntyminen ja mutaatio tapahtuvat pimeällä vyöhykkeellä. Tavallisesti B-solut sitovat ja irrottavat proteiiniantigeenejä FDC:stä valoisalla vyöhykkeellä, minkä jälkeen ne sisäistävät antigeenit endosomiin, prosessoivat ne pieniksi peptideiksi ja lataavat peptidit päähistokompatibiliteettikompleksin (MHC) onteloon, joka paljastaa peptidin B-solujen pinnalla, jotta Tfh-solun reseptori voi tunnistaa sen. Aktivoitunut Tfh-solu antaa sitten apua B-solulle suoralla solu-soluvuorovaikutuksella ja erittämällä sytokiineja. B-solut ottavat antigeenin talteen käyttämällä vetovoimaa, joten mitä voimakkaampi BCR:n affiniteetti antigeeniin on, sitä suurempi on talteen otetun antigeenin määrä ja sitä voimakkaampaa on Tfh-soluilta saatu apu. Tfh-solut aistivat myös MHC:hen ladatun antigeenin affiniteetin, ja mitä suurempi affiniteetti on, sitä voimakkaampaa on valoisalla vyöhykkeellä oleville B-soluille annettava apu, ja näin ollen valitut B-solut käyvät läpi useampia replikaatiosyklejä pimeällä vyöhykkeellä ja niiden affiniteettikypsyminen on tehokkaampaa. Kun B-solut ovat aktivoituneet, ne siirtyvät pimeään vyöhykkeeseen, jossa ne lisääntyvät nopeasti ja ilmentävät aktivoitumisen indusoimaa sytidiinideaminaasia, joka käynnistää satunnaisia mutaatioita Ig-geenissä, joka koodaa BCR:n muuttuvaa aluetta, jolloin syntyy mutatoituneita BCR-soluja. Mutatoituneet B-solut, joilla on toimivia reseptoreita, siirtyvät uudelleen valoisaan vyöhykkeeseen, jossa ne hakevat antigeenia FDC-solujen pinnalta, jota ne käsittelevät ja esittävät Tfh-soluille ja aloittavat affiniteettikypsytyksen syklin uudelleen. GC:ssä olevien B-solujen on saatava T-solut mukaan selviytyäkseen, ja ne käyvät läpi apoptoosin, elleivät ne ole positiivisesti valikoituneet vuorovaikutuksessa Tfh-solujen ja antigeenin kanssa.