Katekoliamiinihypoteesit ovat edelleen tärkeitä masennuksen ja manian kannalta

Noradrenaliinin puutehypoteesilla masennuksesta oli useita juuria: yksi havainto koski luonnollista alkaloidia reserpiiniä. Reserpiiniä sisältäviä hoitoja oli käytetty Intiassa vuosisatojen ajan mielisairauksien hoitoon. 1950-luvulta alkaen reserpiiniä käytettiin laajemmin verenpainetaudin ja skitsofrenian hoitoon. Joillakin potilailla havaittiin, että reserpiini aiheutti masennusta muistuttavan oireyhtymän. Reserpiiniä saaneille eläimille kehittyi myös masennuksen kaltainen oireyhtymä, joka koostui sedaatiosta ja motorisesta hidastumisesta. Myöhemmin osoitettiin, että reserpiini aiheutti NE:n, 5-HT:n ja DA:n presynaptisten varastojen tyhjenemisen. Vaikka nykyään tunnustetaan, että masennus on suhteellisen harvinaista reserpiinin antamisen jälkeen, lääkkeellä oli keskeinen rooli psykofarmakologian kehityksessä, ja se antoi voimakkaan sysäyksen aivojen hermoregulaattoreiden biokemian tutkimukselle.

Toisin kuin reserpiini, ipronitsiidin, yhdisteen, joka syntetisoitiin 1950-luvulla tuberkuloosin hoitoon, raportoitiin aiheuttavan joillakin potilailla euforiaa ja hyperaktiivista käyttäytymistä. Sen todettiin lisäävän aivojen NE- ja 5-HT-pitoisuuksia estämällä aineenvaihduntaentsyymiä MAO:ta. Iproniatsidi sekä muut MAO:n estäjät osoittautuivat pian tehokkaiksi masennuksen lievittämisessä.

Trisyklisten masennuslääkkeiden, kuten amitriptyliinin, kliinisten ja soluvälitteisten vaikutusten katsottiin tukevan mielialahäiriöiden monoamiinihypoteesia. Näiden fenotiatsiiniytimen modifikaation tuloksena syntyneiden lääkkeiden todettiin lievittävän masennusta johdonmukaisesti, samoin kuin MAO:n estäjien. Niiden pääasiallinen soluvaikutus on estää monoamiinilähettimien takaisinotto presynaptisiin päätelaitteisiin, mikä oletettavasti lisää monoamiinien pitoisuutta, joka on käytettävissä vuorovaikutuksessa synaptisten reseptorien kanssa. Näin ollen reserpiinin, MAO:n estäjien ja trisyklisten lääkkeiden vaikutusten ajateltiin aluksi olevan johdonmukaisia monoamiinihypoteesia tukevia.

Epäjohdonmukaisuuksia kuitenkin ilmeni. Useiden muiden kliinisesti tehokkaiden yhdisteiden farmakologista toimintaa on vaikea sovittaa yhteen monoamiinihypoteesin kanssa. Useat masennuslääkkeet eivät merkittävästi estä MAO:ta tai estä monoamiinien takaisinottoa. Myös masennuslääkettä litiumia (jota käsitellään jäljempänä) voidaan käyttää masennuksen hoitoon, mutta se ei kuitenkaan lisää kroonisesti monoamiinien synaptisia pitoisuuksia. Sitä vastoin kokaiinilla, joka on voimakas monoamiinien takaisinoton estäjä, ei ole masennuslääkkeellistä vaikutusta.

Reserpiinin, MAO:n estäjien ja trisyklisten lääkkeiden vaikutusten tarkempi tarkastelu paljastaa myös epäjohdonmukaisuuksia niiden vaikutusten välillä. Reserpiini aiheuttaa masennusta vain noin 6 %:lla potilaista, mikä on melko samanlainen esiintyvyys kuin masennuksen arvioitu esiintyvyys väestössä. Vielä tärkeämpää on, että MAO:n estäjien ja trisyklisten masennuslääkkeiden soluvaikutukset katekoliamiineihin ovat välittömiä, mutta niiden kliiniset masennuslääkkeelliset vaikutukset kehittyvät melko hitaasti, yleensä 2-6 viikon kuluessa.

Yritykset mitata suoraan aivojen monoamiinipitoisuuksien muutoksia mielialahäiriöissä ovat antaneet kiehtovia mutta ristiriitaisia tuloksia. Aluksi tutkijat keskittyivät mittaamaan katekoliamiinien metaboliittia 3-metoksi-4-hydroksifenyyliglykolia (MHPG) virtsasta ja verenkiertoelimistöstä. Varhaiset todisteet viittasivat siihen, että virtsan MHPG-pitoisuudet olivat pienentyneet masennuspotilailla ja suurentuneet maanisilla potilailla, mutta myöhemmät raportit eivät vahvistaneet tätä. Tämä ei ole täysin yllättävää, koska nyt tiedetään, että virtsan MHPG on huono indikaattori keskushermoston NE:n vaihtuvuudelle, koska keskushermoston osuus virtsan MHPG-pitoisuudesta on vain 20 prosenttia. Lisäksi MHPG-pitoisuuksiin vaikuttaa merkittävästi fyysinen aktiivisuus, jota ei useinkaan valvottu hyvin tutkimuksissa. MHPG:n pitoisuuksien aivoselkäydinnesteessä, joka voi olla suorempi aivojen NE-toiminnan mittari, on yleensä todettu olevan muuttumattomia mielialahäiriöissä, vaikka tämä on edelleen kiistanalainen alue (ks. luku 12).