12-4. Geneettiset tekijät vaikuttavat IgE-välitteisen allergian kehittymiseen, mutta myös ympäristötekijöillä voi olla merkitystä

Jopa 40 %:lla länsimaisissa väestöissä esiintyy liiallista taipumusta IgE-vasteiden lisääntymiseen monenlaisille yleisille ympäristöallergeeneille. Tätä tilaa kutsutaan atopiaksi, ja siihen näyttävät vaikuttavan useat geneettiset tekijät. Atooppisilla henkilöillä on korkeampi IgE:n kokonaispitoisuus verenkierrossa ja korkeampi eosinofiilien määrä kuin normaaleilla henkilöillä.He ovat alttiimpia allergisille sairauksille, kuten heinänuhalle ja astmalle (Allerginen astma, teoksessaCase Studies in Immunology, ks. esipuhe).Atooppisia perheitä koskevissa tutkimuksissa on tunnistettu alueita kromosomeilla 11q ja 5q, joilla näyttää olevan merkitystä atopian määräytymisessä; näillä alueilla on geeniehdokkaita, jotka voivat vaikuttaa IgE-vasteisiin. Ehdokasgeeni kromosomissa 11 koodaa korkea-affiniteetin IgE-reseptorin β-alayksikköä, kun taas kromosomissa 5 on joukko tiukasti toisiinsa kytkeytyneitä geenejä, joihin kuuluvat IL-3:n, IL-4:n, IL-5:n, IL-9:n, IL-12:n, IL-13:n ja granulosyyttien makrofagikolonioita stimuloivan tekijän (GM-CSF) geenit. Nämä sytokiinit ovat tärkeitä IgE-isotyypin vaihtamisessa, eosinofiilien selviytymisessä ja syöttösolujen lisääntymisessä. Erityisen huomionarvoista on, että perinnöllinen geneettinen muunnos IL-4-geenin promoottorin alueella on yhteydessä kohonneisiin IgE-pitoisuuksiin atooppisilla henkilöillä; promoottorivariantti ohjaa reportterigeenin lisääntynyttä ilmentymistä kokeellisissa systeemeissä.Atopiaan on yhdistetty myös IL-4-reseptorin α-alayksikön toimintamutaatio, joka liittyy lisääntyneeseen signaalinvälitykseen reseptorin ligaation jälkeen. On vielä liian aikaista tietää, kuinka tärkeitä nämä eri polymorfismit ovat atopian monimutkaisessa perinnöllisyydessä.

Toisenlainen perinnöllinen variaatio IgE-vasteissa liittyy MHC-luokan II alueeseen ja vaikuttaa vasteisiin tietyille allergeeneille. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että IgE-tuotanto vasteena tietyille allergeeneille liittyy tiettyihin HLA-luokan II alleeleihin, mikä viittaa siihen, että tietyt MHC:peptidiyhdistelmät saattavat suosia voimakasta TH2-vastetta. Esimerkiksi IgE-vasteet useille ragweedin siitepölyallergeeneille liittyvät haplotyyppeihin, jotka sisältävät MHC-luokan II alleelin DRB1*1501. Monet yksilöt ovat siis geneettisesti alttiita TH2-vasteille ja erityisesti alttiita reagoimaan joillekin allergeeneille enemmän kuin toisille. Allergiat tavallisille lääkkeille, kuten penisilliinille, eivät kuitenkaan ole yhteydessä MHC-luokka II:een tai atopian esiintymiseen tai puuttumiseen.

On näyttöä siitä, että atopiatila ja siihen liittyvä alttius astmalle, nuhalle ja ekseemalle voivat määräytyä eri geenien mukaan eri väestöissä. Yhdessä potilasryhmässä havaittuja geneettisiä yhteyksiä ei useinkaan ole vahvistettu eri etnistä alkuperää olevilla potilailla. On myös todennäköistä, että on olemassa geenejä, jotka vaikuttavat vain tiettyihin allergisen sairauden osa-alueisiin. Esimerkiksi astmassa on näyttöä siitä, että eri geenit vaikuttavat ainakin kolmeen taudin fenotyypin osa-alueeseen – IgE:n tuotantoon, tulehdusvasteeseen ja kliiniseen vasteeseen tietyntyyppiselle hoidolle. Kuvassa 12.8 on esitetty joitakin astmaan liittyvien geeniehdokkaiden parhaiten karakterisoituja geneettisiä polymorfismeja sekä mahdollisia tapoja, joilla geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa kehittyvään tautityyppiin ja sen vasteeseen lääkkeille.

Kuva 12.8

Astman alttiusgeeniehdokkaat. Saattaa vaikuttaa myös vasteeseen β2-adrenergisten agonistien bronkodilataatiohoitoon. †Potilailla, joiden alleelit liittyvät vähentyneeseen entsyymituotantoon, ei havaittu suotuisaa vastetta lääkkeelle (lisää…)

Atooppisen allergian ja erityisesti astman esiintyvyys lisääntyy taloudellisesti kehittyneillä alueilla maailmassa, ja tämä havainto selittyy parhaiten ympäristötekijöillä. Neljä tärkeintä ehdolla olevaa ympäristötekijää ovat muutokset altistumisessa tartuntataudeille varhaislapsuudessa, ympäristön saastuminen, allergeenipitoisuudet ja ruokavaliomuutokset. Mikrobipatogeeneille altistumisen muuttuminen on tällä hetkellä uskottavin selitys atooppisen allergian lisääntymiselle. Atopialla on negatiivinen yhteys tuhkarokko- tai hepatiitti A -virustartuntoihin ja positiivisiin tuberkuliinitesteihin (jotka viittaavat aiempaan altistumiseen ja immuunivasteeseen Mycobacteriumtuberculosis -bakteerille). Sitä vastoin on näyttöä siitä, että lapset, joilla on ollut keuhkoputkentulehduskohtauksia, jotka ovat liittyneet hengitystieinfektioon (RSV), ovat alttiimpia myöhemmin sairastumaan astmaan. Tämän taudin vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla lapsilla sytokiinituotannon suhde on vinoutunut IFN-γ:stä IL-4:ään, joka on TH2-vasteita indusoiva sytokiini. On mahdollista, että sellaisen organismin aiheuttama infektio, joka herättää TH1-immuunivasteen varhain elämässä, saattaa vähentää TH2-vasteiden todennäköisyyttä myöhemmin elämässä ja päinvastoin. Voisi olettaa, että altistuminen ympäristön saastumiselle pahentaisi atopian ja astman ilmenemistä. Paras näyttö osoittaa kuitenkin päinvastaista vaikutusta. Entisessä Itä-Saksassa sijaitsevan Hallen kaupungin lapsilla, jonka ilmansaasteet ovat vakavia, atopian ja astman esiintyvyys oli alhaisempi kuin etnisesti samankaltaisella väestöllä Münchenistä, joka altistui paljon puhtaammalle ilmalle. Tämä ei tarkoita, etteikö saastunut ilma olisi haitaksi keuhkoille. Hallessa asuvilla lapsilla oli enemmän hengityselinsairauksia kuin müncheniläisillä lapsilla, mutta nämä sairaudet eivät olleet pääasiassa allergisia.

On selvää, että allergia liittyy allergeenialtistukseen, mutta ei ole näyttöä siitä, että allergian yleistyminen johtuisi mistään systemaattisesta muutoksesta allergeenialtistuksessa. Ei ole myöskään näyttöä siitä, että ruokavalion muutokset voisivat selittää allergioiden lisääntymistä taloudellisesti kehittyneissä väestöissä.