Kemiallista stabiilisuutta koskevat kysymykset ja vastaukset

Anna yleiskatsaus Cyprotexin kemiallisen stabiilisuuden määritykseen.

Kemiallisen stabiilisuuden seulonta mittaa yhdisteen hajoamista ei-entsymaattisten prosessien avulla. Tämä voi johtua useista mekanismeista, joista yleisimmät ovat hydrolyysi, hapettuminen tai valokatalyyttinen hajoaminen.

Testiyhdiste (inkuboinnin loppupitoisuus = 5µM) inkuboidaan sopivan puskurin kanssa. Näytteet poistetaan 5 eri ajankohtana jääkylmään metanoliin. Testattavan yhdisteen pitoisuus kvantifioidaan LC-MS/MS:llä. Tämän jälkeen ilmoitetaan yksittäisissä aikapisteissä jäljellä olevan testattavan yhdisteen prosenttiosuus (suhteessa 0 minuutin aikapisteeseen).

Miksi yhdisteen kemiallinen stabiilisuus on tärkeää?

Oraalinen anto on uusien lääkkeiden ensisijainen antoreitti. Yhdisteiden on oltava kemiallisesti stabiileja vatsassa havaituissa alhaisissa pH-arvoissa, jotta tämä reitti olisi hyväksyttävä. Siksi tieto siitä, onko yhdiste stabiili pH 2:ssa, on hyödyllistä tietoa ennustettaessa, aiheuttaako oraalinen anto todennäköisesti ongelmia.

Monet in vitro -seulonnat tehdään fysiologisessa pH:ssa in vivo -tilanteen jäljittelemiseksi. Jos yhdiste on epästabiili pH 7,4:ssä, in vitro -seulonnoissa tuotetut näytteet saattavat hajota nopeasti ennen analysointia. Tällaisten tilanteiden ratkaiseminen voi olla aikaa vievää ja kallista.

Huolta aiheuttavat kaksi pääaluetta. Ensinnäkin, jos yhdiste hajoaa myrkylliseksi hajoamistuotteeksi, ja toiseksi, terapeuttisesti tehokkaan formulaation säilyttäminen.

Lääkkeiden formulointi, varastointi ja pakkaaminen voivat tulla tärkeiksi kemiallisesti epävakaiden yhdisteiden osalta. Reseptuurin pH:n muuttaminen, kosteuden poistaminen reseptuurista, varastointi alhaisemmissa lämpötiloissa tai lääkkeen suojaaminen valolta voidaan kaikki käyttää toimenpiteinä kemiallisen hajoamisen vähentämiseksi.

Voidaanko kemiallista stabiilisuutta tutkia eri pH-arvoilla?

Kemiallisen stabiilisuuden määritys voidaan tehdä missä tahansa pH-arvossa. Yleisesti käytettyjä pH-arvoja ovat pH 2, pH 6 ja pH 10. Voimme myös tutkia stabiilisuutta erilaisissa puskureissa, kuten simuloidussa suolenesteessä (SIF) ja simuloidussa mahanesteessä (SGF), ja myös joko huoneenlämmössä tai 37ºC:ssa.

Miten tulkitsen kemiallisen stabiilisuuden määrityksestä saatuja tietoja?

On ilmeistä, että hyvin erittäin epävakaa yhdiste on ongelmallinen ja saattaa estää kehittämisen. Päätös siitä, jatketaanko yhdisteen käyttöä, voi perustua aiottuun antoreittiin, hajoamisen laajuuteen, epävakauden syyhyn ja siihen, voidaanko hajoamisen vähentämiseksi ottaa käyttöön menettelyjä. Tyypillisesti yhdiste luokitellaan epästabiiliksi, jos 120 minuutin aikapisteessä jäljellä olevan yhdisteen prosenttiosuus on alle 85 % 0 minuutin aikapisteestä.