Esittely

Plasmasolumyelooma (PCM) käsittää 10-15 % kaikista hematopoieettisista neoplasioista. Tauti on miesvaltainen, ja diagnoosin mediaani-ikä on 70 vuotta. Kliinisesti potilaat ovat joko oireisia tai oireettomia. Oireisilla potilailla on merkkejä loppuelinvaurioista, kuten hyperkalsemia, munuaisten vajaatoiminta, anemia ja lyytiset luustovauriot, ja seerumin ja virtsan tutkimuksissa on todettu kohonnut M-proteiinipitoisuus. PCM:ssä todetaan klonaalisen plasmasolujen infiltraatin aiheuttama disseminoitunut luuydinvaurio. IgG PCM:n osuus on 70 % tapauksista ja seuraavaksi eniten IgA:ta. IgD- tai IgE-PCM:stä on raportoitu, mutta näitä tapauksia esiintyy harvoin, ja nykyisessä kirjallisuudessa on raportoitu alle 50 IgE-PCM-tapausta.

IgE-PCM kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1967, ja sen arvioitu esiintyvyys on <0,1 % kaikista plasmasolujen kasvaimista . IgE PCM:ää sairastavilla potilailla on samankaltainen epidemiologia ja kliininen taudinkuva kuin muita myeloomia sairastavilla potilailla. Anemiaa, Bence-Jonesin proteinuriaa ja etenemistä sekundaariseksi plasmasoluleukemiaksi on havaittu useammin IgE-myeloomapotilailla .

Kliininen anamneesi

78-vuotias mies ohjattiin nefrologille munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Rutiiniverikokeessa kreatiniini oli 12,2. Seerumin immunofiksaatiossa todettiin vapaa monoklonaalinen lambda-kevytketjukaistale ja alhainen kappa/lambda-kevytketju-suhde; virtsan immunofiksaatiossa todettiin myös vapaa lambda-kevytketjukaistale. Hänet otettiin sairaalaan, koska uremia paheni ja hän tarvitsi arteriovenoosin hemodialyysiä varten. Aiempaan sairaushistoriaan kuuluivat verenpainetauti, krooninen munuaissairaus, anemia ja eturauhassyöpä (radikaalin eturauhasen poiston jälkeinen tila). Samanaikaisesti potilas totesi laihtumista ja väsymystä. Alkuvaiheen laboratoriotutkimuksissa todettiin normosyyttinen anemia (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dl, trombosyytti 138 k/uL). Kreatiniini oli 14,14 ja BUN 84. Kalsium oli 8,2, albumiini 4,1 ja LDH 222. Seerumin proteiinielektroforeesissa havaittiin epänormaali kaista beeta-alueella; seerumin immunofiksaatiossa havaittiin vapaata lambda M -proteiinia. Seerumin kappa/lambda-kevytketju-suhde oli 0,12 (viitealue 0,26-1,65). Serologiset tutkimukset osoittivat seerumin proteiinielektroforeesissa epänormaalin kaistan beeta-fraktiossa ja seerumin immunofiksaatiossa vapaan lambda M -proteiinin. Seerumin kvantitatiiviset immunoglobuliinipitoisuudet (IgG, IgA, IgM ja IgE) saatiin (taulukko 1), mikä vahvisti IgE-lambda-para-proteiinin esiintymisen. Vapaat lambda-kevytketjut (free lambda 4525) seerumissa ja virtsassa kappa/lambda-suhteen ollessa 0,05. Virtsan satunnaisproteiini oli 78 mg/dl ja kokonaisproteiini laskennallisesti 404,5 mg/dl. Virtsan M-proteiiniksi laskettiin 30,34 mg/dl. Virtsaelektroforeesissa havaittiin poikkeava kaista gamma-alueilla, ja virtsan immunofiksaatiossa havaittiin monoklonaalisia vapaita lambda-kevytketjuja. Rintakehän tietokonetomografiassa havaittiin kylkiluiden ja selkärankojen sisällä lukuisia lyytisiä leesioita, jotka viittaavat plasmasolukasvaimeen; luustotutkimuksessa havaittiin useita lyytisiä leesioita koko luustossa.

Taulukko 1. Rintakehän tietokonetomografia. Seerumin kvantitatiiviset immunoglobuliinitasot (IgG, IgA, IgM ja IgE) saatiin, mikä vahvisti IgE-lambda-paraproteiinin esiintymisen.

	Tulokset (heinäkuu 2017)	Viiterajat
IgG	1210	700-…1600 mg/dl
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5.7-26.3 mg/L
Kappa	276.8	3.3-19.4 mg/L
Beta 2 mikroglobuliini	33.1	0.0-2.6 mg/L
Immunoglobuliini E, kokonais	614	0-100 IU/mL

Luuydinbiopsiassa paljastui plasmasolujen myelooma, jossa oli lambda-kevytketjujen rajoitus. Näin ollen IgE lambda PCM -diagnoosi vahvistettiin. Sairaalahoidon aikana potilaalle annettiin syklofosfamidia, bortetsomibia ja deksametasonia (taulukko 1).

Luuydinaspiraatti ja biopsia

Luuydinaspiraatti ja biopsia tehtiin. Luuydinaspiraatista otetuissa näytteissä oli hajanaisia luuydinelementtejä, joissa oli lisääntyneitä kypsän näköisiä plasmasoluja. Ydinbiopsiassa paljastui lievästi hyposellulaarinen (kaiken kaikkiaan 30-40 % soluja) luuydin, jossa oli interstitiaalista, paratrabeulaarista ja fokusoidusti diffuusia plasmasolujen infiltraattia (kuva 1A). Näitä plasmasoluja oli 50 prosenttia solujen kokonaismäärästä, ja ne olivat positiivisia CD138:lle (kuva 1B) ja lambda in situ -hybridisaatiolle (kuva 1C). Immunohistokemian lisätulokset osoittivat, että nämä plasmasolut olivat negatiivisia kappa in situ -hybridisaation, IgG:n, IgA:n, IgM:n ja IgD:n suhteen (Kuva 1D-H).

Kuva 1. Plasmasolut. Luuytimen histopatologia. (A) Luuydinbiopsiassa nähtiin kypsien plasmasolujen arkkeja, joissa oli kromatiiniryhmiä, runsaasti sytoplasmaa ja alhainen ydin-sytoplasmasuhde. Plasmasolut olivat positiivisia CD138:n suhteen (B), lambda in situ (C) ja negatiivisia kappa in situ (D). Plasmasolut olivat negatiivisia myös IgG:n (E), IgA:n (F), IgM:n (G) ja IgD:n (H) suhteen. (A, H&E, alkuperäinen suurennos x100, B, C, D, E, F, G, H, alkuperäinen suurennos x 100 vastaavasti).

Virtaussytometria

Luuydinaspiraatista tehdyssä neliväri-virtaussytometriassa ei havaittu viitteitä lisääntyneistä blasteista tai lymfoproliferatiivisesta häiriöstä.

Luuydinsoluille tehtiin FISH, ja 11 % soluista (yli laboratorion normaalin 4 %:n viitealueen) osoitti CCND-1-IGH-fuusion POSITIIVISTA hybridisaatiokuviota (kuva 1).

Keskustelu

IgE-myelooma on harvinainen myeloomatyyppi, jonka on raportoitu käsittävän noin 0,01 % kaikista myeloomista. Ensimmäisen tapauksen raportoivat Johansson ja Bennich vuonna 1967, ja sen jälkeen kirjallisuudessa on esiintynyt vain yksittäisiä tapausselostuksia . Vaikka kliininen taudinkuva on samanlainen kuin muilla myeloomilla, hepatosplenomegalia on raportoitu yleisemmäksi, samoin kuin amyloidoosi ja plasmasoluleukemia . IgE-myeloomalla uskotaan olevan muita myeloomatyyppejä huonompi kliininen kulku, Munuaisten vajaatoimintaa esiintyy IgE-myeloomassa kuten muissakin myeloomatyypeissä, ja se on myös huonon ennusteen indikaattori. Kairemo ja muut raportoivat vuonna 1999, että keskimääräinen elossaoloaika on lyhyempi kuin muissa myelooman muodoissa (yksi vuosi verrattuna 30 kuukauteen), ja Morris ja muut raportoivat vuonna 2010, että elossaoloaika on 33 kuukautta autologisen elinsiirron jälkeen. Se, johtaisivatko nykyiset hoidon edistysaskeleet, joihin kuuluvat proteasomin estäjät, immunomodulaattorit ja uudet aineet, merkittäviin parannuksiin, on vielä selvittämättä.

Kaikki multippelia myeloomaa sairastavat potilaat, joilla on näennäisesti vapaa kevytketju ilman IgG- tai IgA-M-proteiinia, on seulottava IgD:n ja IgE:n esiintymisen varalta. IgD- ja IgE-immunoglobuliinin määrä seerumissa voi olla hyvin pieni, ja se voi jäädä havaitsematta elektroforeesilla. Potilaille annetaan joskus väärä diagnoosi ei-erittävästä tai kevytketjuisesta myeloomasta,

Ensimmäinen tapaus ilmoitettiin vuonna 1967, ja tähän mennessä on kuvattu alle 50 tapausta . Yhdessä raportoidussa tapauksessa potilasta, jolla oli IgE-monoklonaalinen gammopatia, jonka merkitystä ei ollut määritelty, seurattiin 12 vuotta ennen kuin hänelle kehittyi oireinen MM . IgE MM:n harvinaisuuden vuoksi tietoa tästä tilasta on kerätty yksittäisistä tapausselostuksista ja muutamista pienistä tapaussarjoista. Macron ja muiden julkaisemien 29 tapauksen katsauksessa todettiin, että keski-ikä diagnoosin tekohetkellä oli 62 vuotta ja että miespotilaat olivat hieman enemmistönä. IgE MM:n kliiniset piirteet ovat samankaltaiset kuin IgG MM:n, IgA MM:n ja kevyen ketjun MM:n sekä IgD MM:n. Luukipua, anemiaa, munuaisten vajaatoimintaa, hyperkalsemiaa, BJP:tä, amyloidoosia ja PCL:n lisääntynyttä esiintyvyyttä todetaan usein. Macron ja muiden raportoimien 29 potilaan elossaoloajan mediaani oli 16 kuukautta. Vaikka elossaoloaika on yleensä lyhyt, eräs potilas, jolla diagnosoitiin IgE MM 56-vuotiaana, selviytyi yli 20 vuotta ja kuoli kroonisiin liitännäissairauksiin 77-vuotiaana.

T(11;14)(q13;q32) t(11;14)(q13;q32) raportoitiin esiintyvän 83 %:lla potilaista, joilla oli IgM MM-, IgE MM- ja ei-selektiivinen MM. Tämä oli viisinkertainen määrä verrattuna IgD-MM:ää sairastavilla potilailla raportoituun määrään. Tämä translokaatio on siis IgE MM:n tunnusmerkki. Sille on ominaista CCND1-geenin ja immunoglobuliinin raskaan ketjun tehostimen translokaatio, joka johtaa sykliini D1:n yliekspressioon. Erilaiset morfologiset ja immunofenotyyppiset ominaisuudet on yhdistetty t(11;14) PCM:ään. Jopa 50 prosentissa raportoiduista tapauksista on havaittu pienten lymfosyyttien kaltaisia tai lymfoplasmasytoideja piirteitä, jotka ovat usein diagnostinen haaste, koska nämä entiteetit voivat jäljitellä B-solulymfoomaa. Näiden morfologisten piirteiden lisäksi t(11;14) PCM:n on raportoitu toisinaan ilmentävän sekä kypsien B-solujen merkkiaineita, CD19, CD20 ja PAX5, että plasmasyyttisiä merkkiaineita, CD138:aa, jolla on pinnan kevytketjujen rajoitus. Siksi kliininen korrelaatio yhdessä immunohistokemiallisesti osoitetun sykliini D1:n ilmentymisen ja IGH/CCND1-fuusion havaitsemisen kanssa FISH-tutkimuksin ovat välttämättömiä oikean diagnoosin laatimiseksi.

IgE-MM:n arviointi- ja hoitoprosessi on samankaltainen kuin muiden isotyyppien . Taudin vasteen seuranta IgE MM:ssä voi olla vaikeaa, koska antigeenitasoja on liikaa . Hua ym. raportoivat seerumin Krebs von den Lungen-6 (KL-6) -pitoisuuksien noususta IgE MM:ssä ja ehdottivat, että KL-6:ta käytettäisiin taudin seurannassa.

Morris ym. raportoivat 13 IgE MM:ää sairastaneen potilaan sarjasta, ja he havaitsivat ASCT:n jälkeen 60 %:n CR-%:n verrattuna 28 %:n CR-%:n CR-%:iin kaiken kaikkiaan potilailla, jotka sairastivat IgG MM:ää, IgA MM:ää ja kevyen ketjun MM:ää. PFS:n mediaani oli sama molemmissa ryhmissä. IgE MM:ää sairastaneiden 13 potilaan elossaoloajan mediaani oli 33 kuukautta, kun taas tavallisten myeloomatyyppien elossaoloajan mediaani oli 62 kuukautta.

Johtopäätös

IgD MM ja IgE MM ovat harvinaisia myelooman muunnoksia. Niiden kliiniset piirteet ovat samankaltaisia kuin muiden isotyyppien, mutta IgD MM:ssä amyloidoosin ja EMD:n esiintyvyys näyttää olevan lisääntynyt ja IgE MM:ssä PCL:n esiintyvyys lisääntynyt. Kun myelooman diagnoosia epäillään ja seerumista tai virtsasta havaitaan vain monoklonaalista kevytketjua, potilaalle on tehtävä IgD- ja IgE-monoklonaalisen proteiinin seulonta. IgD- ja IgE-t(11;14) PCM:n ainutlaatuiset morfologiset ja immunofenotyyppiset piirteet saattavat vaatia ylimääräisiä FISH-tutkimuksia ja olla hyvin riippuvaisia kliinisestä taudinkuvasta, jotta näille potilaille voidaan asettaa tarkka diagnoosi. Vaikka vaste kemoterapiaan ja ASCT:hen on tyydyttävä, käyttöikä on ollut lyhyempi. Suurin osa IgD-MM:ää ja IgE-MM:ää koskevista tiedoista on kuitenkin raportoitu ennen kuin tässä tilanteessa nykyisin käytettävät uudet aineet (talidomidi, bortetsomibi ja lenalidomidi) olivat saatavilla. IgD MM:ää sairastavien potilaiden hoitovaste on samanlainen kuin muita myelooman isotyyppejä sairastavilla potilailla, mutta elossaoloaika on yleensä lyhyempi kuin tavallisia myeloomia sairastavilla potilailla. Nykyisen uudenlaisen hoidon ja autologisen elinsiirron aikakaudella IgD MM:ää sairastavien potilaiden, joille tehtiin ASCT, raportoitu elossaoloaika parani verrattuna niihin, joille ei tehty ASCT:tä. Tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta voimme ymmärtää paremmin harvinaisten myeloomien biologiaa ja parantaa edelleen potilaiden hoitotuloksia.

Tietojemme mukaan potilaamme on ensimmäinen IgE-myeloomapotilas, jolla on hemodialyysihoidossa oleva ESRD. Vaikka potilaan IgE- ja beeta 2 -mikroglobuliinipitoisuudet laskivat yhdistelmäkemoterapialla, hänen munuaistoimintansa ei parantunut. Sitä, johtuiko tämä muusta etiologiasta vai yksinkertaisesti myelooman munuaisten vajaatoiminnan palautumattomuudesta, ei voitu selvittää.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) A rare and unique case of aggressive IgE-k plasma cell myeloma in a 28-year-old woman presented initially as an orbital mass. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumours. Hematopoieettisten ja lymfaattisten kudosten kasvainten patologia ja genetiikka. IARC Press, Lyon, s: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) IgE-tyyppinen multippeli myelooma, johon liittyy IgA2-kappa- ja plasmasoluleukemian myöhäinen kehittyminen. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, ym. (1999) IgE-multippeli myelooma. Leuk Lymfooma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multippeli myelooma: uusi tapausselostus. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasmasolumyelooma ja siihen liittyvät kasvaimet. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Epätavalliset myeloomat: IgD- ja IgD-varianttien katsaus. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translokaatio t(11;14)(q13; q32) on IgM-, IgE- ja ei-selektiivisten multippelin myelooman varianttien tunnusmerkki. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoklonaalinen gammopatia ja amyloidoosi. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunologiset tutkimukset an an atyyppinen (myelooma) immunoglobuliini. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Arvokkaita oivalluksia ja terapeuttisia mahdollisuuksia. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.