Maksametastasointi on liittynyt läheisimmin CEA:han. CEA-proteiinin molekyylipaino normaaleissa soluissa on 72 kDa. Syöpäsolulinjoissa ja potilailla on kuitenkin havaittu CEA:ta, jonka molekyylipaino on noin 180-200 kDa, mikä heijastaa syöpäsolujen lukuisia glykosylaatiomodifikaatiokohtia ja erilaisia glykosylaatiokuvioita . Muita modifikaatiokohtia kuin glykosylaatiota ei ole raportoitu. CEA on glykofosfatidyylinositoliin (GPI) sidoksissa oleva kalvoon kiinnittyvä proteiini, joka on alttiina solun ulkopuoliseen matriisiin päin olevalle solupinnalle. Fosfolipaasi C ja fosfolipaasi D voivat pilkkoa CEA:n kalvoon kiinnittyvän alueen. Pilkotut tuotteet ovat liukoisia ja kiertävät verisuonissa. CEA voi siis esiintyä erittyneenä ja solupintaan kiinnittyneenä muotona.

CEA liittyy toiminnallisesti solujen väliseen vuorovaikutukseen, solujen adheesioon, immuunivasteeseen, anoikisresistenssiin ja maksametastaasin edistämiseen . CEA:n yliekspressio liittyy moniin syöpätyyppeihin, mukaan lukien ruoansulatuskanavan, hengitysteiden ja virtsa- ja sukupuolielinten sekä rintasyövät . CEA:ta esiintyy normaalin kudoksen apikaalikalvolla, mutta se yliekspressoituu CRC:ssä ja miehittää koko solukalvojen pinnan kolorektaalisyöpäpotilailla .

CEA on yksi vanhimmista ja laajimmin käytetyistä kasvainmerkkiaineista, joita käytetään kasvaimen uusiutumisen seurannassa kirurgisen resektion jälkeen ja ennusteessa . Pieni nousu CEA:n tasossa voi ennustaa CRC:n kuratiivisen leikkauksen jälkeistä uusiutumista jopa vuotta ennen kliinisten oireiden ilmaantumista . Uusien kuvantamis- ja kohdentamistekniikoiden kehittyminen on paljastanut muita kasvainmarkkereita . CEA on kuitenkin edelleen CRC:n luotettavin ja herkin biomarkkeri. CEA:n ilmentymistaso seerumissa on tärkeä tekijä paksusuolisyövän porrastuksessa ja tulevia hoitostrategioita koskevassa päätöksenteossa . CEA-proteiinin ja mRNA:n ilmentymistasot seerumissa ovat käyttökelpoisia varhaisia merkkiaineita haimasyövän ja CRC-potilaiden uusiutumisen varalta. Seerumin CEA-pitoisuus voi nousta 50-60 % . CEACAM1:tä, CEACAM6:ta ja NCA-90:tä käytetään myös ennusteellisesti ennustamaan rinta-, keuhko- ja paksusuolen syöpien kasvaimen uusiutumista .

CRC:hen liittyvä ja yliekspressoitunut CEA kiertää verisuonten kautta ja pääsee maksaan. Siellä se vaikuttaa todennäköisesti maksametastaasin useisiin vaiheisiin. CEA suojaa kiertävien CRC-solujen anoikis-välitteiseltä solukuolemalta. CEA voi vaikuttaa myös keuhkojen metastaasiin. Tässä katsauksessa keskitytään CEA:n rooleihin CRC-solujen selviytymisessä maksakudoksessa ja kolorektaalisyövän aiheuttamassa maksametastaasissa.

3. CEA ja maksametastaasi

Metastaasi on monivaiheinen prosessi, jossa pahanlaatuiset solut leviävät alkuperäiseltä kasvaimen elinpaikalta kolonisoidakseen etäisiä elinpaikkoja . Metastaasikaskadiin liittyy hyvin monimutkaisia solubiologisia tapahtumia. Metastasoidakseen syöpäsolujen on kestettävä tiukkoja ärsykkeitä viereisistä ympäristöistä ja läpäistävä useita vaiheita. Näihin vaiheisiin kuuluvat syöpäsolujen paikallinen tunkeutuminen ympäröivään solunulkoiseen matriisiin (ECM) ja stroomasolukerroksiin, solunsisäinen tunkeutuminen verisuoniin, eloonjääminen ja verenkierto verisuonissa, pysähtyminen kaukaisiin elinpaikkoihin, ekstravasaatio kaukana sijaitsevien kudosten kudosparenkyymiin, alkuvaiheen eloonjääminen vieraissa mikroympäristöissä ja proliferaation uudelleenkäynnistyminen etäpesäkekohdissa, jolloin syntyy makroskooppista ja kliinisesti havaittavaa neoplastista kasvua .

Teoreettisesti primaarisyövästä peräisin olevat kiertävät syöpäsolut voivat levitä ja selviytyä monenlaisissa sekundaarisissa kudoksissa ja elimissä. Metastasointia on kuitenkin raportoitu vain rajoitetussa osassa kohde-elimiä . Isännän mikroympäristö saattaa olla yksi tärkeistä tekijöistä ja tärkeimmistä määrittäjistä syöpäsolujen selviytymiselle vieraissa kudoksissa. Syöpäsoluilla, jotka ovat peräisin tietystä elimestä, saattaa olla etuoikeutettuja metastaasikohteita. Tärkeimmät elimet CRC-metastaasille ovat maksa ja keuhkot, kun taas tärkeimmät elimet rintasyövän välittämälle metastaasille ovat luu, keuhkot, maksa ja aivot . Lähes 80 prosenttia CRC:n etäpesäkkeistä kohdistuu maksaan. CRC leviää harvoin luuhun . Metastaasin aikana syöpäsolut saavat kyvyn muuttaa mikroympäristöä siten, että se suosii niiden selviytymistä toissijaisissa elimissä. Viereisten stroomasolujen tai syöpäsolujen rekrytoimien makrofagien tuottamat tulehdusreaktiot ovat tärkeimpiä tekijöitä solujen selviytymiselle vieraassa kudoksessa ja myöhemmälle etäpesäkkeelle . Metastasointi vaikuttaa moniin immuniteettiin liittyvien geenien ilmentymistasoihin.

Miehen paksusuolen syöpäsoluilla on dokumentoitu suora yhteys CEA-tuotannon ja maksan metastaattisen potentiaalin välillä . CEA:n injektio hiirille ennen heikosti metastaattisten syöpäsolujen injektiota voi lisätä injektoitujen solujen maksametastaasia . Heikosti metastaattiset paksusuolen syöpäsolulinjat voivat muuttua erittäin metastaattisiksi CEA-cDNA:n transfektion jälkeen . Sitä vastoin CEA:n ilmentymisen estäminen voi vähentää paksusuolen syöpäsolujen maksametastaattista potentiaalia . CEA:lla on aminohappolohko Pro-Glu-Leu-Pro-Lys (PELPK), joka sijaitsee paikassa 108-112 CEA:n N- ja A1-domeenin sarana-alueen välissä. PELPK-penta-peptidin aminohapposekvenssi on CEA:n sitoutumismotiivi Kupfferin soluille, mikä liittyy metastaasin käynnistymiseen ja kiertävistä CRC-soluista peräisin olevien maksametastaasien mesenkymaalis-epiteeliseen siirtymään (MET) .

CEA:n vaikutuksiin maksametastaasiin kuuluvat kiertävien kasvainsolujen selviytyminen verisuonissa, Kupffer-solujen aktivoituminen sitoutumalla hnRNP M4:ään, Kupffer-solujen membraaniproteiiniin, muuttunut maksan mikroympäristö sekä kiertävien CRC-solujen adheesio ja selviytyminen maksassa.

3.1. Kiertävien kasvainsolujen selviytyminen CEA:n avulla

Suurin osa soluista, lukuun ottamatta veressä kiertäviä verisoluja, pysyy lähellä kudoksia. Tämä mahdollistaa tehokkaan kommunikoinnin vierekkäisten solujen ja ECM:n välillä kasvun ja selviytymisen kannalta olennaisten signaalien välittämiseksi. Kun solut irtoavat ECM:stä, ne menettävät normaalit solun ja matriksin väliset vuorovaikutussuhteet ja solupolariteetin. Niille voi tapahtua anoikis, apoptoosiprosessi, joka käynnistyy, kun ankkuroitumisriippuvaiset solut irtoavat ympäröivästä ympäristöstä tai ECM:stä . Metastasointi kaukaisiin sekundaarielimiin edellyttää, että kasvainsolut selviytyvät anoikis-välitteisestä solukuolemasta ja selviytyvät verisuonissa.

Anoikis-välitteinen solukuolema liittyy integriinivälitteisen soluadheesiosignaalin menetykseen . Irronneet solut voivat tuottaa tuumorinekroositekijään (TNF) liittyvää apoptoosia indusoivaa ligandia (TRAIL), TRAIL-R2-ligandia ja kuoleman reseptori 5:tä (DR5), joka on anoikiksen avainproteiini paksusuolen syöpäsolulinjoissa . Solupinnan CEA voi suojata syöpäsoluja anoikisilta CRC-potilailla sitoutumalla suoraan DR5:een ja estämällä näin solukuolemasignaalit kiertävissä kasvainsoluissa . CEA:n PELPK-penta-peptidi on myös kriittinen CEA:n sitoutumisessa DR5:een; sitoutuminen estää DR5:n välittämät solukuolemasignaalien downstream-tiedonsiirrot .

Solupinnan CEA voi myös olla suoraan vuorovaikutuksessa transformoivan kasvutekijä-β:n (TGF-β) tyypin I reseptorin (TBRI) kanssa. Vuorovaikutus muuttaa TGF-β:n alavirran signaalireittiä ja lisää kasvainsolujen proliferaatiota . Toisin kuin CEA:n ja DR5:n välisessä vuorovaikutuksessa, on epäselvää, osallistuuko PELPK-sekvenssi CEA:n ja TBRI:n väliseen vuorovaikutukseen.

CEACAM6 suojaa myös monenlaisia solulinjoja apoptoosilta ja anoikisilta . CEACAM1 liittyy apoptoosiin rinta- ja paksusuolen syöpäsolulinjoissa . CEA ja CEACAM6 ovat antiapoptoottisia toiminnallisia proteiineja, kun taas CEACAM1 osallistuu apoptoosiin. Näiden käänteisten toimintojen molekulaarinen luonne on epäselvä.

3.2. Kiertävien kasvainsolujen pysähtyminen maksaan sitoutumalla CEA:n hnRNP M4:ään Kupffer-soluissa ja Kupffer-solujen aktivoituminen CEA:lla maksametastaasissa

Metastaasikaskadissa kiertävät kasvainsolut pysähtyvät kaukaisiin elimiin. Ensin ne kohtaavat kudoksissa monosyyttien erilaistumisen tuottamia makrofageja. Sekä monosyyteillä että makrofageilla on fagosytoivat ominaisuudet. Makrofagien päätehtävä on fagosytoosi eli solujätteen tai patogeenien sulattaminen ja pilkkominen. Lopulta se suojaa parenkyymikudoksia ärsykkeiltä ja vaurioilta. Makrofagit myös stimuloivat lymfosyyttejä ja muita immuunisoluja vastaamaan patogeeneihin . Kupfferin solut ovat maksan makrofageja, jotka sijaitsevat maksan sinusoideissa portaalikierron kautta. Kupfferin solut ovat sinusoidien luumeniin päin ja ovat suoraan yhteydessä portaalikiertoon. Solut poistavat kemiallisia yhdisteitä ja kuolleita tai vaurioituneita soluja, eliminoivat bakteereja ja suojaavat maksaa kasvainsolujen hyökkäykseltä . CRC-soluista erittyvän verenkierrossa olevan CEA:n kohonneet pitoisuudet voivat aktivoida Kupfferin solujen toimintoja, mikä on kriittinen vaihe CRC-solujen maksametastasoinnissa.

Kupfferin solut ilmentävät hnRNP M4 -proteiinia. Proteiini on CEA-reseptori, ja se ilmentyy ubiikkisesti. Se lokalisoituu normaalisti tumaan. Kupfferin solut, muut terminaalisesti erilaistuneet makrofagit, kuten keuhkojen alveolaariset makrofagit, ja jotkin syöpäsolut, mukaan lukien ihmisen CRC-solulinja HT29, ilmentävät hnRNP M4:ää solujen pinnalla . Ei tiedetä, mikä suuntaa hnRNP M4:n solun pinnalle. Kupfferin solut ilmentävät hnRNP M4:n kahta vaihtoehtoista splikointimuunnosta. Molemmat sitoutuvat CEA:han . hnRNP:n tärkeimpiä tehtäviä ovat mRNA:n prosessoinnin, vaihtoehtoisen pilkkomisen, mikroRNA:n biosynteesin ja mRNA:n kuljetuksen sääteleminen sytoplasmaan ytimestä . Sitä vastoin hnRNP M4:llä on ainutlaatuinen tehtävä Kupfferin soluissa ja keuhkojen alveolaarimakrofageissa CEA:n reseptorina . CEA:n PELPK-peptidisekvenssi on tärkeä hnRNP M4:n sitoutumiselle . Muita hnRNP M4:n kanssa reagoivia PELPK-sekvenssiä sisältäviä proteiineja ei ole löydetty.

Kupffersolut voivat puhdistaa veressä kiertävää CEA:ta. Huomattavaa on, että CRC-solujen maksan tai keuhkojen etäpesäkkeet alkavat CEA:han sitoutumisesta ja CEA:n hnRNP M4:n välityksellä tapahtuvasta soluvälitteisestä ottamisesta. Potilailla, jotka tuottavat PELPK-mutantti-CEA:ta, on hyvin korkeat seerumin CEA-pitoisuudet. Lisäksi mutantti-CEA:lla on pienempi puhdistumisnopeus verenkierrosta koe-eläimissä , mikä osoittaa, että PELPK:lla on tärkeä merkitys CEA:n sitoutumisessa hnRNP M4:ään ja solun kautta tapahtuvassa imeytymisessä Kupfferin soluihin.

Kupfferin solut aktivoituvat vuorovaikutuksessa CEA:n kanssa. Aktivoituneet solut indusoivat sytokiinien yliekspressiota ja muuttavat mikroympäristöä, jotta kiertävät kolorektaalikasvainsolut voivat selviytyä maksassa . Aktivoituneet Kupfferin solut tuottavat useita sytokiineja, kemokiineja, proteiineja ja metaboliitteja. Näitä ovat interleukiini (IL-) 1-α, IL-1-β, IL-6 ja IL-10, interferoni-γ (IFN-γ), TGF-β, TNF-α, verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF), monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 (MCP-1) ja makrofagien tulehdusproteiini (MIP-1); matriksin metalloproteinaasi (MMP-) 1, MMP-7 ja MMP-13; happi- ja typpilajit, mukaan lukien superoksidi, vetyperoksidi ja typpioksidi; ja lipidimetaboliitit prostaglandiini D2 ja E2 . Interleukiinit ja TNF-α ovat erityisen tärkeitä sytokiineja Kupfferin solujen aktivoitumisen kannalta. Niiden tuotannolla maksan sinusoidin paikallisissa mikroympäristöissä on erilaisia biologisia vaikutuksia .

Solujen adheesio on kriittinen tekijä, jotta kiertävät kasvainsolut pysähtyisivät ja selviytyisivät kaukaisissa sekundaarielimissä. Kupfferin solut, jotka aktivoituvat CEA:n sitoutuessa, voivat tuottaa IL-1-β:tä ja TNF-α:ta, jotka voivat lisätä CRC-solujen tarttumista endoteelisoluihin . Sytokiinien tuottaminen ihmisen Kupffer-soluista johtaa solujen adheesiomolekyylien, kuten ICAM-1:n, VCAM-1:n ja E-selektiinin, yliekspressioon endoteelisoluissa, mikä voidaan havaita monisoluisessa kokoviljelyjärjestelmässä, jota inkuboidaan CEA:ta tuottavilla paksusuolen syöpäsoluilla, Kupffer-soluilla ja endoteelisoluilla .

Kiertävien kasvainsolujen pysäyttäminen maksassa voi lisätä typpioksiduulin (NO) tuotantoa (typpioksidi) ja reaktiivisten happilaatujen tuottamista, jotta ne voivat irrottaa kasvainsolut. NO:lla ja ROS:lla on tärkeä rooli makrofagivälitteisessä immuniteetissa . Ne vaikuttavat syöpään liittyviin solutoimintoihin, kuten solujen selviytymiseen, solunsisäiseen tunkeutumiseen ja angiogeneesiin. NO:n määrän säätely on kliinisesti tärkeä keino hallita syövän etenemistä . NO ja ROS vaikuttavat haitallisesti maksaan, mikä johtaa CRC-solujen immuunivasteen välittämään kuolemaan . CEA-aktivoidut Kupfferin solut voivat vapauttaa anti-inflammatorista sytokiinia IL-10, joka on tärkeä kasvainsolujen selviytymisessä indusoituvan typpioksidisyntaasin ylössäätelyn ja NO:n ja ROS:n tuotannon estämisen vuoksi . Aktivoituneiden Kupfferin solujen erittämä IL-6 voi edistää etäpesäkkeiden muodostumista hepatosyyttien kasvutekijän (HGF) kautta . CEA:n ja IL-6:n ilmentymistason välillä on todettu olevan korrelaatio CRC-potilaiden seerumissa .

Maksametastasointi CRC:ssä edellyttää useiden vaiheiden suorittamista. CEA:ta ilmentävät verenkierrossa olevat CRC-solut voivat estää anoikiksen veressä. Ne voivat kohdata maksassa Kupfferin soluja ja muuttaa maksan mikroympäristöä kasvaimen syntymistä suosivaksi. On edelleen epäselvää, miten CEA vaikuttaa maksametastaasin moniin vaiheisiin, kuten siihen, miten CEA:n vuorovaikutus Kupffer-solujen kanssa indusoi signaalinsiirtoa ja aktivoi soluja.

3.3. Solujen adheesioon liittyvien proteiinien aktivoituminen CEA:n vaikutuksesta

Solujen välinen adheesio on kriittinen tekijä viestinnässä naapurisolujen ja kudosarkkitehtuurin kanssa. CEA, joka esiintyy GPI-sidottuna kalvoja ankkuroivana proteiinina, toimii solujen välisenä adheesiomolekyylinä, joka yhdistää epiteelisolujen kalvoja ja solujen klusteroitumisessa . GPI-sidoksissa oleva CEA vaikuttaa myös solujen väliseen adheesioon antiparalleelisen vastavuoroisen itseinteraktion kautta. CEA toimii soluadheesiomolekyylinä CEA:n ja CEA:n välisen homofiilisen vuorovaikutuksen tai CEA:n ja CEACAM1:n välisen tai CEACAM6:n välisen heterofiilisen vuorovaikutuksen kautta. Homofiilinen ja heterofiilinen vuorovaikutus edellyttää N-domeenin vuorovaikutusta muuttuvien Ig-domeenien ja vastakkaisen CEA:n A3B3-domeenin kanssa. Tämä ilmiö on CEA:n ainutlaatuinen ominaisuus . Vaikka A3B3-domeenin toimintoja ei ole täysin karakterisoitu, A3B3-domeenissa on 28 asparagiiniin sidottua voimakkaasti glykosyloitunutta kohtaa . On epäselvää, onko näillä modifikaatioilla merkitystä antiparalleelisessa vastavuoroisessa itseinteraktiossa.

Solupinnan CEA häiritsee kudosarkkitehtuuria ja estää erilaistumista ja anoikista aktivoitumalla integriinisignaalireitin avulla . Solukalvolla GPI-sidoksissa oleva CEA ja α5β1-integriini kolokalisoituvat. α5β1-integriini on ECM:n tärkein reseptori. Siten sen kolokalisaatio CEA:n kanssa lisää solujen sitoutumista fibronektiiniin ja aktivoi alavirran signaaleja PI3K- ja AKT-aktiivisuuden säätelyn kautta . CEA:n N-domeenin deletoitumismutantti ei kykene sitoutumaan itseensä tai klusteroitumaan, kun taas N-domeenin deletoitumismutantti CEA voi kolokaloitua α5β1-integriinin kanssa solun pinnalla . Nämä tulokset osoittavat, että CEA:n N-domeeni on välttämätön CEA:n ja α5β1-integriinin kolokalisaation kannalta.

Glykosylaatio on yksi yleisimmistä proteiinien posttranslationaalisista modifikaatioista. Glykosyloituneilla proteiineilla on kriittisiä rooleja kasvainsoluissa . Glykosyylitransferaasin yliekspressio on kasvaimen tunnusmerkki ja sitä voidaan käyttää kasvaimen merkkiaineena . Glykosylaatiomodifioitunut CEA ilmentyy voimakkaasti paksusuolen syöpäkasvaimissa verrattuna normaaleihin kudoksiin . Kasvainspesifinen glykosyloitu CEA voi olla vuorovaikutuksessa dendriittisoluspesifisen solujen välisen adheesiomolekyyli-3:n tarttuvan ei-integriinin (DC-SIGN) kanssa . Tämä vuorovaikutus välittyy DC-SIGN:n sitoutumisen kautta Lewis(x)- ja Lewis(y)-molekyyleihin, joita esiintyy runsaasti CRC-solujen CEA:ssa . Kasvaimen CEA:n ja DC-SIGNin vuorovaikutus saattaa tukahduttaa dendriittisten solujen kasvainspesifiset immuunivasteet kasvaimen etenemistä varten. CEA-vaikutteiset biologiset tapahtumat maksametastaasissa on esitetty tiivistetysti kuvassa 2.

Kuva 2

kaavamainen esitys CEA-vaikutteisista biologisista tapahtumista. Punaisilla kirjaimilla merkityt proteiinit ovat CEA:n kanssa suoraan vuorovaikutuksessa olevia molekyylejä. Pistemäiset nuolet tarkoittavat CEA:han vaikuttavien biologisten tapahtumien seurauksia. Verenkierrossa olevissa kolorektaalisyöpäsoluissa DR5 (kuolemareseptori 5) ja TBRI (TGF-β-tyypin I reseptori) ovat vuorovaikutuksessa CEA:n kanssa. Vuorovaikutus DR5:n kanssa johtaa kaspaasi-8:n aktiivisuuden estymiseen, mikä aiheuttaa anoikiksen estymisen. Vuorovaikutus TBRI:n kanssa muuttaa TGF-β-signaalireittejä. Näin ollen syöpäsolut voivat kasvaa epänormaalisti. Kupfferin soluissa hnRNP M4 on vuorovaikutuksessa CEA:n kanssa ja erittää useita sytokiineja, kuten IL-6, IL-10 ja TNF-α. Nämä sytokiinit voivat muuttaa maksan mikroympäristön etäpesäkkeitä suosivaksi ympäristöksi, joka mahdollistaa primaaristen kasvainsolujen tehokkaan etäpesäkkeen. CEA on myös vuorovaikutuksessa CEA:n antiparalleelin ja integriinin kanssa. CEA:n ja integriinin vuorovaikutus CEA:n kanssa lisää solujen adheesiota ja vääristää solujen arkkitehtuuria samalla kun se estää solujen erilaistumista.

4. CEA:han kohdistetut terapeuttiset lähestymistavat

Sen jälkeen kun havaittiin, että CEA:n yliekspressio liittyy vahvasti CRC:n etenemiseen ja maksan etäpesäkkeiden muodostumiseen, CEA:n kohdentamista syövänvastaiseksi terapeuttiseksi lähestymistavaksi on yritetty. Erilaisia CEA:han kohdistuvia keinoja on kehitetty ja niitä on tutkittu kliinisesti; näihin kuuluvat rokotteet , dendriittiset solut ja vasta-aineet.

Rokotteita on kehitetty voimakkaimmin. Immunisointi rekombinantti-CEA:ta ilmentävällä rokoteviruksella voi vähentää merkittävästi CEA-geenillä transdusoitujen kasvainten kasvua syngeenisessä hiirimallissa . Rokotteet on suunniteltu aiheuttamaan immuunivaste kasvainspesifisiä antigeenejä tai kasvaimeen liittyviä antigeenejä vastaan, ja niiden tarkoituksena on estää kumpaakin antigeenia ilmentävien syöpien eteneminen. CEA:ta ilmentäviä muokattuja viruksia tai DNA-vektoreita on kehitetty rokotteiksi, joilla saadaan aikaan immuunivaste CEA:ta ilmentäviä syöpäsoluja vastaan. Dendriittisoluihin perustuvia rokotteita on myös kehitetty lataamalla dendriittisoluihin CEA-peptidiä tai mRNA:ta CEA-spesifisten T-soluvasteiden aikaansaamiseksi. Rekombinantti-virus- tai DNA-pohjaiset ja dendriittisolupohjaiset rokotteet ovat osoittaneet voimakasta immuunivastetta CEA:ta vastaan, mikä on viivästyttänyt kasvaimen etenemistä ja pidentänyt elinaikaa joillakin syöpäpotilailla . Kyseisessä tutkimuksessa rokottaminen ei kuitenkaan useimmissa tapauksissa onnistunut poistamaan kasvaimia, mikä johtui todennäköisesti kasvaimen mikroympäristön immuunivastetta estävästä vaikutuksesta. Siksi syöpärokotteiden vaikutuksen optimoimiseksi tarvitaan rinnakkaishoitoa lääkkeillä, jotka voivat estää immunosuppressiivisia vaikutuksia.

CEA-spesifisiä vasta-ainepohjaisia lähestymistapoja on myös tutkittu intensiivisesti syövän etenemisen estämiseksi. Lääkkeiksi on kehitetty erilaisia kohdespesifisiä vasta-aineita. Monet niistä, erityisesti syöpää ja reumaa vastaan tarkoitetut, ovat jo kaupallisesti saatavilla ja suosittuja. CEA-spesifiset vasta-aineet voivat tehokkaasti estää syövän etenemistä ja etäpesäkkeitä eläinmalleissa . Pelkästään CEA-spesifisten vasta-aineiden hoito on osoittanut vähäisiä vaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa, mikä johtuu todennäköisesti niiden huonosta tunkeutumisesta kasvaimeen ja korkea-affiniteettisten vasta-aineiden nopeasta puhdistumisesta vapaan kiertävän CEA:n kanssa . Syövänvastaisten vaikutusten tehostamiseksi CEA-vasta-aineisiin on konjugoitu erilaisia molekyylejä, kuten radioisotooppeja, immunotoksiineja, sytokiineja ja sytotoksisia entsyymejä . Viime aikoina kehitetyissä yhdistelmähoidoissa on hyödynnetty CEA:n ja T-solujen bispesifisiä vasta-aineita tai bispesifisiä vasta-aineita yhdistettynä vasta-aineisiin, jotka kohdistuvat immuunijärjestelmän tarkistuspistemolekyyleihin, kuten anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineisiin . Yhdistelmämenetelmät osoittivat kliinisessä tutkimuksessa tehokkaampia syövänvastaisia vaikutuksia maksimoimalla T-solujen rekrytoinnin ja kasvainten tappamisen.

Vaihtelevista välineisiin perustuvista CEA:han kohdistuvista syövänvastaisista lähestymistavoista huolimatta kasvaimiin kohdistuvat ja kasvaimia tukahduttavat vaikutukset ovat edelleen rajalliset. Tehokkaimmat CEA:han kohdistuvat työkalut perustuvat immuunivasteen indusoimiseen CEA:ta vastaan. Sen sijaan CEA:han suoraan kohdistuvia lääkkeitä on kehitetty vain vähän. Uusi terapeuttinen lähestymistapa maksametastaaseja vastaan kehitettiin tunnistamalla antimetastaattinen, CEA-spesifinen RNA-aptameeri . Aptameeri on yksijuosteinen DNA- tai RNA-nukleiinihappo, joka voi sitoutua tiettyihin molekyylikohteisiin, kuten proteiineihin, kemikaaleihin, ioneihin ja soluihin. Se voidaan tunnistaa in vitro -valintamenetelmillä, joita kutsutaan systemaattiseksi ligandien evoluutioksi eksponentiaalisen rikastamisen avulla (SELEX) . Aptameereilla on terapeuttisia etuja vasta-aineisiin verrattuna, kuten pieni koko, korkea affiniteetti ja spesifisyys, tunkeutuminen kasvainkudokseen, tehokas kemiallinen synteesi ja konjugaatio sekä alhainen immunogeenisuus . Aptameereilla on myös edullisia ominaisuuksia syövän hoidossa ja kuvantamisessa, kuten nopea imeytyminen kasvaimeen, nopea poistuminen verestä ja pitkäaikainen säilyminen kasvaimessa . CEA-spesifinen Aptameeri voi spesifisesti sitoutua edellä mainittuihin PELPK-penta-peptidiaminohappoihin, joilla on tärkeä rooli maksametastaasissa ja anoikisresistenssissä. Tärkeää on, että aptameeri voi tehokkaasti vähentää paksusuolen syöpäsolujen maksametastaattisen kasvaimen tilavuutta hiirimalleissa . CEA-aptameerin sitoutuminen PELPK-penta-peptidisekvenssiin voi estää CEA:n sitoutumiskyvyn hnRNP M4:n tai DR5:n kanssa, mikä estää maksametastaasin ja antaa syöpäsoluille anoikisherkkyyden. Lisäksi aptameerispesifinen sitoutuminen CEA-proteiiniin ja CEA:ta ilmentävään solupintaan voi olla käyttökelpoinen solujen kohdentamisen ja sieppaamisen, diagnostiikan ja molekyylikuvantamisen välineenä. CEA:n regulaation aiheuttama kiertävien syöpäsolujen anoikisresistenssi voi aiheuttaa lääkeresistenssiä . Siksi CEA:han kohdistuva aptameeri, jota käytetään yksin tai yhdessä kemoterapeuttisten lääkkeiden kanssa, kuten aptameerin ja lääkkeiden seoksena tai aptameeri-lääkekonjugaatteina, voi olla hyödyllinen metastaasin vastainen menetelmä.

5. Johtopäätökset

Metastaasit ovat merkittävä este syövän parantamisessa. Toisin kuin primaarisyövät, sekundaaristen syöpien metastaasivälitteistä leviämistä on vaikea kitkeä. Lisäksi ne uusiutuvat helposti. Syöpäsolujen CEA:n ilmentymisen ja etäpesäkkeiden välillä on todettu olevan yhteys. CEA:n sarana-alueen N- ja A1-domeenien välinen PELPK-alue on tärkeä CRC:n maksametastaasissa. Se suojaa kiertäviä CRC-soluja anoikisilta verisuonissa ja orkestroi Kupfferin solujen toimintoja muuttaakseen maksan mikroympäristön metastaasiystävälliseksi ympäristöksi, mikä edistää syöpäsolujen selviytymistä maksassa.

CEA:n yliekspressio liittyy moniin syöpätyyppeihin. CRC-potilailla on korkea CEA:n ilmentymistaso. CEA:ta käytetään syövän merkkiaineena syöpähoidon tai leikkauksen jälkeen syöpäpotilailla. Verenkierrossa olevan CEA-tason seuranta ja mittaaminen on hyödyllistä potilaan ennusteen ja diagnoosin kannalta. Koska CEA on kliinisesti merkityksellinen kohde, koska se korreloi vahvasti syövän etenemisen, etäpesäkkeiden ja lääkeresistenssin kanssa, meneillään on erilaisia kliinisiä yrityksiä kehittää erilaisia työkalupohjaisia CEA:han kohdistuvia syöpälääkkeitä.

Tietoja siitä, miten CEA auttaa maksametastaasien muodostumista verenkierrossa olevista CRC-soluista, on edelleen epämääräistä. Kertyvä kokeellinen tieto on kuitenkin osoittanut CEA:n tärkeän roolin metastaasissa ja kasvainten synnyssä. CEA:n yksityiskohtaisten toimintojen, mekanismien ja säätelyn tarkemman ymmärtämisen odotetaan johtavan tehokkaampien syöpään kohdistuvien hoitomuotojen kehittämiseen.

Interintäristiriidat

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.

Kiitokset

Tätä tutkimusta on tuettu tiede-, tieto- ja viestintätekniikka- ja tulevaisuudensuunnitteluministeriön myöntämillä Korean kansallisen tutkimussäätiön apurahoilla (2012M3A9B6055200, 2015R1A2A1A1A15054252).