JAK:n kohdentaminen

Janus-kinaasin (JAK) estäjät ovat pieniä molekyylejä, jotka ovat noin 400 Da:n kokoisia molekyylejä ja joita voidaan antaa suun kautta otettavina lääkkeinä. Lisäksi ne pääsevät helposti solujen sisälle ja estävät suoraan solunsisäisiä signalointimolekyylejä (Jegatheeswaran ym., 2019). Eri JAK:n estäjillä on erilaiset kohteet: Tofacitinibi kohdistuu JAK1-JAK3:een, baricitinibi kohdistuu JAK1:een ja JAK2:een, upadacitinibi ja filgotinibi kohdistuvat JAK1:een, peficitinibi kohdistuu JAK3:een ja JAK1:een ja decernotinibi kohdistuu JAK3:een (Jegatheeswaran ym., 2019). Vaiheen IIb ja vaiheen III kliinisten tutkimusten tulokset osoittivat tofasitinibin (5 ja 10 mg bid) merkittävän kliinisen tehon ja turvallisuuden RA-potilailla (Tanaka ym., 2015; van der Heijde ym., 2013; Lee ym., 2014). Lumelääkkeeseen ja MTX:ään verrattuna molemmissa Tofacitinibin hoitohaaroissa todettiin merkittävästi korkeammat ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteet. Jotkut osallistujat saavuttivat myös alhaisen tautiaktiivisuuden DAS28 (CRP) < 3,2 ja kliinisen remissioasteen DAS28 (CRP) < 2,6 kaikissa tutkimuksissa molemmilla annoksilla. Lisäksi Tofacitinibin ja MTX:n yhdistelmähoito ei ollut huonompi kuin adalimumabin ja MTX:n yhdistelmähoito, mutta Tofacitinibin monoterapia ei ollut huonompi hoidon keston ollessa 6 ja 12 kuukautta (Tanaka ym., 2015). Vaiheen III ORAL Scan RCT:ssä arvioitiin Tofacitinibin vasteen pysyvyyttä (mukaan lukien kliininen teho, rakenteellinen eteneminen ja turvallisuus) aktiivisilla RA-potilailla, joilla ei ollut riittävää vastetta MTX:lle (MTX-IR). Tulokset osoittivat teho- ja turvallisuustuloksia päättyneen RCT:n kuukauteen 24 asti (van der Heijde ym., 2019).

Barikitinibi kohdistuu selektiivisesti JAK1:een ja JAK2:een. Vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimuksissa barikitinibin teho osoitettiin, sillä korkeammat ACR20-, 50- ja 70-arvot saavutettiin sekä 2 että 4 mg:n barikitinibiannoksilla (van der Heijde ym., 2019; Genovese ym., 2016a; Keystone ym., 2015). Alhainen tautiaktiivisuus (DAS28 < 3,2) ja remissio (DAS < 2,6) olivat myös ilmeisiä, ja 4 mg:n annostuksella saavutettiin maksimaalinen teho, mikä näkyi nopeina ja merkittävinä kliinisinä tuloksina. Lisäksi barikitinibin ja MTX:n teho ylitti adalimumabin ja MTX:n tehon RA-potilailla, joilla MTX-vaste oli riittämätön (Fleischmann ym., 2017). Se hyväksyttiin kesäkuussa 2018 sellaisten keskivaikeasti tai vaikeasti aktiivisten RA-potilaiden hoitoon, joilla on riittämätön vaste yhdelle tai useammalle kasvainnaekroositekijän vastaiselle lääkkeelle (TNF-lääkkeelle).

JAK1:n estäjä Upadasitinibi on suunniteltu kohdentumaan JAK-1:een JAK-2:n tai JAK-3:n sijasta suurella teholla. Henkilöillä, joilla oli vakaa MTX-tausta mutta riittämätön vaste MTX:lle, upadasitinibillä oli huomattava kliininen teho ACR20-, ACR50-, ACR70- ja DAS28CRP-arvoissa (Genovese ym., 2016b). Upadasitinibin vaiheen IIb annostutkimus (enintään 18 mg kahdesti päivässä) osoitti annosriippuvaista parannusta anti-TNF-biologisille lääkkeille refraktoristen RA-potilaiden hoidossa, mikä oli verrattavissa muihin JAK:n estäjiin, kuten barisitinibiin ja tofasitinibiin (Kremer ym., 2016). Vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimuksissa upadasitinibi (15 ja 30 mg:n päivittäinen anto) osoitti merkittävää parannusta ACR20-, ACR50-, ACR70- ja DAS28CRP-pisteissä RA-potilailla, joilla ei ollut riittävää vastetta DMARDS-lääkkeille ja aiemmille biologisille lääkkeille (Genovese ym., 2016b, 2018a; Burmester ym., 2018). Lisäksi vaiheen III kliininen seurantatutkimus osoitti, että verrattuna niihin, jotka jatkoivat aiempia MTX-annoksiaan, RA-potilailla, jotka eivät sietäneet MTX:ää, siirryttiin Upadacitinib-monoterapiaan (15 tai 30 mg vuorokaudessa) ilman samanaikaista MTX:ää, havaittiin monenlaisia tehokkuustuloksia kliinisten indikaatioiden ja oireiden osalta (Smolen ym., 2019).

Filgotinibi on JAK1-estäjä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 200 mg on filgotinibin suurin farmakodynaamisen vasteen mukainen vuorokausiannos, minkä vuoksi DARWIN-vaiheen IIb-tutkimuksessa otetaan tällä hetkellä käyttöön filgotinibin vuorokausiannos, joka vaihtelee 50 ja 200 mg:n välillä (Namour ym., 2015). Vaiheen IIb annostutkimuksessa 50, 100 tai 200 mg:n annoksella filgotinibia MTX:n lisähoitona RA-potilailla, joiden vaste MTX:lle oli riittämätön, saatiin aikaan selvästi annosriippuvaisia ja pysyviä vaikutuksia RA:n merkkeihin ja oireisiin viikkoon 24 asti (Westhovens ym., 2017). Toinen filgotinibin vaiheen IIb tutkimus osoitti annosriippuvaisia tuloksia, joissa 100 mg bid sai merkittävimmät tulokset. Kaikilla annoksilla havaittiin korkeampi ACR20/50-arvo 12 viikon kohdalla ja se säilyi 24 viikon kohdalla Filgotinibin monoterapialla (Vanhoutte ym., 2017; Kavanaugh ym., 2017). Näissä tutkimuksissa Filgotinibiin ei liity ainoastaan nopeasti alkavia parannuksia RA:n tilassa, vaan sillä pystytään myös saavuttamaan parempia potilaan raportoimia tuloksia (PRO) ja terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL) 24 viikon hoidon aikana (Genovese ym., 2018b).

Pefititinibi kohdistuu JAK1:een ja JAK3:een, valikoituneemmin JAK3:n osalta ja harvoin tehoavasti JAK2:een. Vaiheen IIb tutkimuksissa potilailla, joilla oli RA, mutta jotka olivat refraktorisia useille DMARD-lääkkeille ja jotka saivat kerran vuorokaudessa 25, 50, 100 tai 150 mg vastaavasti sekä rajoitetusti DMARD-lääkkeitä, näkyi annosriippuvainen ACR20-aste viikolla 12 (Genovese ym., 2017). Ja peficitinibin (100-150 mg) monoterapia osoitti kliinistä tehoa MTX-IR-potilailla 12 viikon annoksilla ACR20-, 50- ja DAS28-pisteiden osalta (Vanhoutte ym., 2017; Takeuchi ym., 2016). DMARD- ja MTX-IR:ää saaneilla RA-potilailla havaittiin korkeampia ACR-prosentteja, joskaan ei tilastollista merkitsevyyttä (Kivitz ym., 2017). Peficitinibiä suositellaan siis keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista RA:ta sairastavien potilaiden hoitoon, joilla ei ole riittävää vastetta MTX:lle tai muille DMARD-lääkkeille tai jotka eivät siedä niitä. Dekernotinibi kohdistuu selektiivisesti JAK3:een. Vaiheen II/IIb-tutkimuksessa dekernotinibin (50-150 mg bid) monoterapian teho todettiin merkittäväksi ACR 20/50/70- ja DAS28-pistemäärillä lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joiden DMARD-hoito ei tuottanut tulosta (Fleischmann ym., 2015). Lisäksi kliinistä tehoa ja turvallisuutta on havaittu myös dekernotinibin ja MTX:n yhdistelmähoidossa satunnaistetuissa kontrolloiduissa vaiheen II/IIb tutkimuksissa (Genovese ym., 2016c). Myöhemmässä vaiheen IIb satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa otettiin käyttöön magneettikuvaus nivelen varhaisten patologisten muutosten arvioimiseksi. Dekernotinibi (100, 150, 200 mg q.d. tai 100 mg b.i.d.) yhdessä annettujen stabiilien DMARD-lääkkeiden kanssa vähensi magneettikuvauksella arvioitua synoviittia ja osteiittia RA-potilailla, jotka eivät vastanneet yksittäiseen DMARD-lääkkeeseen, ja annoksesta riippuvainen vaste ilmeni ACR20/50/70-, DAS28-pisteissä ja RA:n magneettikuvausjärjestelmän pisteytyksessä (Genovese ym., 2016d).