Influenssavirusinfektion patofysiologia

Ihmisen influenssavirusinfektio replikoituu ensisijaisesti hengitysteiden epiteelissä. Muut solutyypit, mukaan lukien monet immuunisolut, voivat saada viruksen tartunnan ja käynnistää virusproteiinin tuotannon. Viruksen replikaation tehokkuus vaihtelee kuitenkin solutyyppien välillä, ja ihmisillä hengitysteiden epiteeli on ainoa paikka, jossa hemagglutiniinimolekyyli (HA) pilkkoutuu tehokkaasti, jolloin syntyy infektiivisiä viruspartikkeleita. Viruksen tarttuminen tapahtuu, kun tartunnalle altis yksilö joutuu kosketuksiin tartunnan saaneen yksilön aerosolien tai hengitystieinfektioiden kanssa.

Käpyrää on perinteisesti käytetty influenssan tarttumisen mallina, koska useimmat ihmisen influenssavirukset eivät tarvitse sopeutumista tartuttaakseen ja siirtyäkseen käpyrän välityksellä. Freteillä tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että pehmeä suulakihalkio on tärkein yksilöiden välillä tarttuvien influenssavirusten lähde. Erityisesti pehmeässä suulakihampaassa on runsaasti α2,6-sidoksissa olevia sialiinihappoja, joita ihmisen influenssaviruksissa nykyisin esiintyvät hemagglutiniiniproteiinit suosivat. Tätä rikastumista esiintyy myös ihmisten pehmeässä suulakihalkiossa .

Influenssan patofysiologian ensisijainen mekanismi on seurausta keuhkotulehduksesta ja -vaurioista, jotka johtuvat hengitysteiden epiteelin suorasta virusinfektiosta yhdistettynä keuhkotulehduksen vaikutuksiin, jotka johtuvat immuunivasteista, jotka on rekrytoitu käsittelemään leviävää virusta (taulukko 1). Tämä tulehdus voi levitä systeemisesti ja ilmetä useiden elinten vajaatoimintana, mutta nämä seuraukset ovat yleensä keuhkokompromissin ja vakavan hengitysvaikeuden jälkeisiä . Joitakin yhteyksiä on havaittu myös influenssavirusinfektion ja sydänperäisten seurausten välillä, mukaan lukien lisääntynyt sydänlihassairauden riski influenssavirusinfektion jälkeisinä viikkoina. Tämän mekanismit yleisen tulehdusprofiilin lisäksi ovat vielä selvittämättä .

Miten influenssa laukaisee ARDS:n

Influenssavirus infektoi ylempiä (mukaan lukien nenä) alempiin (keuhkorakkuloihin asti) ulottuvia ylempiä (mukaan lukien nenä) ja alempia (alveoleihin asti ulottuvia) hengitysteitä reunustavia hengitysepiteelisoluja. Keskeinen parametri liitännäissairauden laajuuden määrittämisessä on se, missä määrin virus tunkeutuu alempiin hengitysteihin. Erityisesti alveoliepiteelisolujen infektio näyttää johtavan vakavan taudin kehittymiseen, sillä se tuhoaa kaasunvaihdon keskeiset välittäjäaineet ja mahdollistaa viruksen altistumisen endoteelisoluille. Influenssaviruksen, keuhkojen hengitysteissä asuvien alveolimakrofagien ja epiteelin limakalvon väliset varhaiset vuorovaikutussuhteet ovat tärkeä tekijä alveolaaritaudin etenemisessä . Kun tämä herkkä kerros on murrettu, sytokiinien ja virusantigeenin altistuminen endoteelikerrokselle voi voimistaa tulehdusta, ja endoteelisolut ovat merkittävä tulehdusta edistävien sytokiinien lähde, joka ohjaa myöhempien synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden määrää ja luonnetta.

Viime kädessä merkittävien osien hengitysteiden osallistuminen infektiovasteeseen joko suoran virusinfektion tai reagoivan immuunijärjestelmän aiheuttaman vaurion vuoksi on fysiologinen epäonnistuminen. Keuhkojen kyvyttömyys suorittaa ensisijaista tehtäväänsä eli kaasujen vaihtoa voi johtua useista, ei-yksinomaisista mekanismeista, mukaan lukien hengitysteiden tukkeutuminen, alveolirakenteen häviäminen, keuhkoepiteelin eheyden häviäminen suoran epiteelisolujen tappamisen seurauksena ja keuhkojen rakennetta ylläpitävän kriittisen solunulkoisen matriisin hajoaminen . Viimeksi mainittua aluetta on tutkittu suhteellisen vähän, eikä immuunivasteen ja solunulkoisen matriisin rakenteen välistä suhdetta ole täysin selvitetty. Lisäksi solunulkoisen matriksin hajoamista ja uusiutumista infektion yhteydessä ja keuhkojen terveen toiminnan palauttamisessa sääteleviä keskeisiä reittejä ei tunneta täysin .

Näihin reitteihin kohdistuvilla hoidoilla voi olla tehoa vasteen myöhemmässä vaiheessa sen jälkeen, kun perinteisten viruslääkkeiden vaikutukset ovat vähentyneet . Tätä varten eräässä raportissa todettiin, että kollagenaasi MT1-MMP:n (MMP14) estäminen rajoitti kudosvaurioita ja paransi eloonjäämistä vakavan influenssavirusinfektion hiirimallissa ja influenssan ja pneumokokin yhteisinfektion mallissa . Tulehduksen ja immuunijärjestelmän aiheuttamien keuhkovaurioiden jälkivaikutusten kohdistaminen voi olla käyttökelpoinen keino influenssaan liittyvän patologian rajoittamiseksi .

Muihin lähestymistapoihin, joilla pyritään puuttumaan suoraan isännän vasteeseen sen sijaan, että keskityttäisiin pelkästään virukseen, on kuulunut sellaisten synnynnäisten immuunireittien kohdistaminen, jotka voimistavat tulehdussignaaleja ja myötävaikuttavat epiteelin vaurioitumiseen. Inflammasomi, synnynnäinen signaalikompleksi, jota tarvitaan IL-1β:n ja IL-18:n eritykseen, on useissa tutkimuksissa yhdistetty influenssaan liittyvään patologiaan . Inflammasomin aktivoitumisen tukahduttamisella infektion myöhemmässä vaiheessa kohdistamalla NLRP3:een (inflammasomin signaloinnin avainkomponentti) influenssan jälkeisessä vaiheessa on ollut myönteisiä vaikutuksia toipumiseen eläinmalleissa . Inflammasomin aktivoitumisen jälkeen sekundaarinen sytokiini- ja kemokiinisignalointi voi johtaa kudosta vahingoittavien neutrofiili- ja tulehdusmonosyyttipopulaatioiden rekrytoitumiseen. Kokeet, joissa estettiin CXCR1/2-signalointi, joka on keskeinen reseptorireitti, joka on välttämätön neutrofiilien rekrytoinnille tulehduspaikalle, osoittivat suojaa influenssa-, Staphylococcus pneumoniae- tai yhdistelmäinfektioissa hiirillä. Kun otetaan huomioon sekundaaristen bakteeri-infektioiden (joita käsitellään yksityiskohtaisesti jäljempänä) merkitys influenssaan liittyvässä taudissa, tällaisilla isäntään kohdistuvilla hoidoilla voi olla merkittävää kliinistä hyötyä. Neutrofiilit voivat välittää kudosvaurioita erittämällä suuria määriä kudosta muokkaavia entsyymejä, kuten MMP:tä, mutta ne myös vahvistavat tulehdusta erittämällä solunulkoisia ansoja (NET). Hiirimalleissa NET:t korreloivat voimakkaasti akuutin keuhkovaurion kanssa, jota voitaisiin pahentaa siirtämällä soluvirtauksia neutrofiilien eduksi poistamalla makrofageja . Samanlaisia NET-rakenteita on havaittu ihmisillä, jotka kärsivät vakavasta influenssataudista. Eräässä vakavaa H7N9- ja H1N1pdm09-virusinfektiota koskeneessa tutkimuksessa NET:ien tasot sairaalahoitoon tullessa korreloivat kliinisten pisteiden (APACHE II) kanssa .

Isännän tulehdukseen kohdistaminen on herättänyt yhä suurempaa kiinnostusta kehitettäessä uusia terapeuttisia lääkkeitä vakavaan influenssaan. Eräässä tutkimuksessa käytettiin hyvin karakterisoitua mTOR:n estäjää rapamysiiniä/sirolimuusia tulehduksen tukahduttamiseen, mikä johti parempiin hoitotuloksiin, jotka korreloivat vähentyneen inflammasomiaktiivisuuden kanssa . Kohdennus mTOR-reittiin keinona vähentää tulehdusta ja edistää toipumista viittaa siihen, että isännän aineenvaihdunta on osallisena vakavan influenssataudin etiologiassa, koska mTOR:lla on keskeinen rooli ravintoaineiden havaitsemisessa. Vaikeiden influenssatapausten paikallisissa ja systeemisissä analyyseissä on havaittu aineenvaihduntahäiriöitä, ja aineenvaihduntatoimenpiteiden on osoitettu muuttavan isännän vasteprofiileja tavoilla, jotka voivat olla suojaavia tai haitallisia infektiokontekstista riippuen. Esimerkiksi bakteerien aiheuttaman sepsiksen tai influenssavirusinfektion hiirimalleissa glukoosin rajoittamisella oli vastakkaisia vaikutuksia, sillä se suojasi bakteerien aiheuttamalta sepsikseltä mutta pahensi influenssaan liittyvää tautia. Aineenvaihdunnan rooli virusinfektion säätelyssä on monimutkainen, sillä samalla kun isäntä tarvitsee tiettyjä ravintoaineita tukeakseen immuunitoimintojaan, virus itse tarvitsee merkittäviä isäntäsolujen aineenvaihduntaresursseja, kuten glukoosia ja glutamiinia, ylläpitääkseen replikaatiotaan. Näiden viruksen aineenvaihdunnallisten vaatimusten kohdentaminen voi avata uusia terapeuttisia mahdollisuuksia. Lisäksi isännän kokonaisvaltaisella aineenvaihduntatilalla on osoitettu olevan syvällisiä vaikutuksia virusinfektion kulkuun ja ARDS-ilmiön etenemiseen. Lihavat eläimet ja ihmiset ovat huomattavasti alttiimpia vakavalle influenssalle, jossa keuhkovaurio ja jatkuva viruksen replikaatio lisääntyvät, mikä on osoitus isännän immuniteetin epäonnistumisesta ja mahdollisesti lisääntyneestä viruksen patogeneesistä. Lihavuuden ja alttiuden väliset mekanismit ovat todennäköisesti monimutkaisia ja monitekijäisiä, kuten lisääntynyt tulehdus ja heikentynyt haavan paraneminen lihavilla yksilöillä. Lisäksi lihavuus heikentää joitakin adaptiivisen immuniteetin piirteitä, jotka voivat viivästyttää viruksen puhdistumista tai lisätä alttiutta alkuperäiseen infektioon.

Influenssan kliininen eteneminen keuhkokuumeeksi ja ARDS:ksi

Laboratoriossa vahvistettua influenssaa sairastavista sairaalahoitopotilaista noin 30-40 %:lla diagnosoidaan akuutti keuhkokuume. Nämä potilaat, joille kehittyy keuhkokuume, ovat todennäköisemmin nuoria (< 5-vuotiaita), iäkkäitä (> 65-vuotiaita), valkoihoisia ja hoitokodissa asuvia; heillä on krooninen keuhko- tai sydänsairaus ja tupakointihistoria; ja he ovat yleisemmin immuunipuutteisia. Huomionarvoista on, että raskaana olevat naiset, erittäin lihavat naiset, Amerikan alkuperäiskansat ja Alaskan alkuasukkaat ovat myös alttiimpia sairastumaan vakaviin influenssakomplikaatioihin. Toisin kuin kausiluonteisissa influenssavirusinfektioiden epidemioissa, joissa esiintyy näitä klassisia riskitekijöitä, vuoden 2009 H1N1:n kaltaisiin pandemioihin liittyi kuitenkin suurempi määrä sairaalahoitoon joutuneita hengitysvajauksia aiemmin terveillä ja nuorilla aikuisilla . Hiljattain suuri kohortti Australiasta ja Uudesta-Seelannista raportoi, että talven 2017 aikana vallitsevaan H3N2-viruskantaan liittyi ennennäkemättömän korkea tehohoitoon ottamisen määrä virusperäisten ja bakteeriperäisten pneumonioiden vuoksi, jopa korkeampi kuin vuoden 2009 H1N1-pandemiaan .

Luotettavia tilastotietoja influenssaan liittyvän ARDS:n todellisesta esiintyvyydestä tai yleisyydestä lapsi- tai aikuispopulaatioissa ei ole . Tiedetään kuitenkin, että valtaosa ARDS:stä johtuu bakteerien aiheuttamasta sepsiksestä ja muista kuin infektioperäisistä syistä, kuten traumasta, haimatulehduksesta, savun hengittämisestä ja lääketoksisuudesta . Havainnointitutkimukset viittaavat siihen, että pediatrisen väestön pienessä osassa virusperäistä ARDS:ää suurin osa johtuu hengitystiesynkyyti-viruksesta ja influenssa A:sta, kun taas aikuisväestössä influenssa A on ARDS:n pääasiallinen virusperäinen etiologia . Eurooppalaisen Eurosurveillance-ohjelman kohortti osoitti, että riskitekijät, jotka olivat itsenäisesti yhteydessä ARDS:ään influenssadiagnoosin saaneilla potilailla, olivat 36-55 vuoden ikä, raskaus ja liikalihavuus, kun taas ARDS:ää suojaavia tekijöitä olivat naissukupuoli, influenssarokotukset ja influenssa A (H3N2)- tai influenssa B -virusinfektiot. Ainoat tekijät, jotka olivat edelleen merkittävästi yhteydessä kuolemaan, olivat vaikeusasteen nousu ja yli 55 vuoden ikä. Toisessa kiinalaisessa kohortissa viruskanta näyttää olleen merkittävä tekijä, sillä H1N1-virukseen verrattuna H7N9-viruksen aiheuttamaan ARDS:ään liittyi korkeampi taudin vaikeusaste, korkeampi mekaanisten komplikaatioiden ja sairaalassa todettujen keuhkokuumeiden määrä sekä lisääntynyt kuolleisuus . Mahdollinen uusi riskitekijä ARDS:n kehittymiselle influenssakauden aikana on sydänleikkausten suorittaminen .

Pneumonian ja ARDS:n diagnosoimisen haaste potilaille, joilla on positiivinen laboratoriotulos influenssan osalta, liittyy kliinisten tapahtumien ajallisuuteen. Influenssavirusinfektio voi yksinään aiheuttaa vakavan keuhkokuumeen ja ARDS:n, mutta se voi toimia myös yhdessä bakteeri-infektion kanssa (käsitellään jäljempänä). Se voi edeltää sekundaarisen bakteeri-infektion, yleisimmin S. aureus ja S. pneumoniae -bakteerin aiheuttamaa keuhkokuumejaksoa, tai sitä voi seurata nosokomiaalinen keuhkokuumejakso . Lääkärit eivät yleensä diagnosoi influenssaa kliinisesti jopa kahdella kolmasosalla potilaista, joilla on vahvistettu influenssavirusinfektio . Vaikean keuhkokuumeen tai ARDS:n tapauksessa ainoa luotettava vihje siitä, että influenssa on mahdollinen aiheuttaja, on esiintyminen epidemian huippusesongin aikana, koska pelkkä oirekuva ei erota vakavaa influenssaa muista virusperäisistä tai bakteeriperäisistä hengitystieinfektioista. Primaarinen influenssapneumonia osoittaa hengitystieoireiden pysyvyyttä ja/tai myöhempää pahenemista, kun taas sekundaarinen bakteeriperäinen keuhkokuume ilmaantuu 1-3 viikkoa sen jälkeen, kun alkuperäiset influenssaoireet ovat loppuneet tai lieventyneet; bakteerien aiheuttama samanaikainen infektio voi kuitenkin ilmaantua myös muutama päivä influenssasairauden alkamisen jälkeen. Tästä huolimatta vain 5 % kaikista teho-osastolle otetuista vakavista keuhkokuumeista johtuu virusperäisestä etiologiasta.

Influenssa esiintyy sepsiksenä

Influenssaan kohdistuvalla immuunivasteella on monia yhteisiä reittejä bakteereihin kohdistuvan vasteen kanssa, joten ei liene yllättävää, että influenssavirusinfektio voi olla kliinisesti hyvin samankaltainen kuin bakteerien aiheuttama sepsis . Erityisesti useat tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä Tollin kaltaiset reseptorit 2 ja 4, jotka ovat grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien tärkeimmät reseptorit, liittyvät myös influenssan patogeenisyyteen . Tulehdusreaktio vaihtelee myös viruskannan mukaan; esimerkiksi H5N1-virus saa aikaan voimakkaamman vasteen kuin H1N1pdm09-virus ja H7N7-virus veren makrofageissa, mutta H1N1pdm09-virus saa aikaan voimakkaamman sytokiinituotannon kuin muut kannat . Lisäksi influenssavirusinfektioissa on havaittu bakteerien aiheuttaman sepsiksen tavoin endoteelivaurioita ja mikroverisuonten läpäisevyyden muutoksia, jotka johtavat kudosturvotukseen ja elinten vajaatoimintaan . Vastaavasti kuin influenssavirus altistaa sekundaariselle bakteeriperäiselle keuhkokuumeelle, influenssavirus lisää 6-kertaisesti sekundaarisen bakteerisepsiksen etenemistä . Aikuisilla, joilla on vakava influenssan aiheuttama elinten vajaatoiminta, ja lapsipotilailla, joilla on korkea PIM-pistemäärä ja akuutti munuaisten vajaatoiminta, on suurempi kuolleisuusriski . Suuressa monikansallisessa kohortissa, jossa arvioitiin sepsiksen syitä noin 1600:lla Kaakkois-Aasiassa asuvalla potilaalla, todettiin, että influenssavirukset aiheuttivat 4 prosenttia kaikista sepsiksistä . Äskettäisellä talvikaudella 2017, jolloin vallitsevana oli H3N2-viruskanta, eräässä australialaistutkimuksessa raportoitiin, että sepsiksen vuoksi tehohoitoon otettujen potilaiden määrä oli paljon odotettua suurempi, minkä kirjoittajat selittivät osittain influenssaviruskaudella .

Virus- ja bakteeriperäisten samanaikaisten infektioiden rooli ja niiden vaikutus lopputuloksiin

Virus- ja bakteeriperäisten hengitystieinfektioiden esiintymistä on kuvattu yli vuosisadan ajan, mukaan lukien vuoden 1918 influenssapandemian aika; kuitenkin vain muutama vuosi sitten asti yleinen näyttö viittasi siihen, että kyseessä oli harvinainen tapahtuma, jolla ei ollut merkittäviä muutoksia potilaiden lopputuloksiin. Viime aikoina käyttöön tulleet nopeammat ja helpommin saatavilla olevat mikrobiologiset diagnostiset testit (esim. reaaliaikainen käänteistranskriptaasipolymeraasiketjureaktio) ovat paljastaneet hyvin erilaisen kuvan. Nykyään virusperäiset etiologiat sinänsä aiheuttavat kolmanneksen kaikista yhteisperäisistä keuhkokuumeista (CAP). Näihin etiologioihin kuuluvat influenssa, parainfluenssa, koronavirus, rinovirus, metapneumovirus, adenovirus, hengitystieinfektiovirus ja muut harvinaisemmat mikro-organismit. Virusinfektioita, jotka esiintyvät samanaikaisesti bakteeriperäisen CAP:n kanssa, tiedetään nykyään esiintyvän 30-50 %:lla sekä aikuis- että lapsiväestöstä. Mielenkiintoista on, että olisi intuitiivisempaa olettaa, että CAP olisi näiden samanaikaisten infektioiden vakavin ilmenemismuoto, mutta viime aikoina on tehty useita tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet, että näitä virus- ja bakteeri-infektioita esiintyy myös 10-20 prosentilla potilaista, joilla on sairaalassa saatu keuhkokuume (HAP) . Suuressa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui yli 2 000 potilasta, jotka joutuivat sairaalaan vakavan H1N1pdm09-influenssan vuoksi, havaittiin seuraavat riskitekijät HAP:n kehittymiselle: mekaanisen hengityskoneen tarve, sepsis, teho-osastolle pääsy ensimmäisenä päivänä, lymfosytopenia, vanhempi ikä ja anemia. On huomattava, että yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että 20-30 prosentilla lasten ja aikuisten potilaista, joilla epäillään bakteerisepsistä, voi olla virusperäinen samanaikainen infektio (esim. influenssa, metapneumovirus, koronavirus ja hengitystiesynktiovirus), ja lääkärit eivät yleensä huomaa kahta kolmasosaa näistä tapauksista. Nykyisistä tiedoista ei vielä löydy todisteita siitä, että virus- ja bakteeriyhdistelmäinfektioiden kliininen esiintyminen johtaisi suoraan huonompaan lopputulokseen, mutta yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että influenssa-bakteeriyhdistelmäinfektiot ovat yhteydessä korkeampaan sairastuvuuteen ja korkeampaan kuolleisuuteen . Itse asiassa äskettäinen tutkimus osoitti, että samanaikainen infektio aikuisilla, joilla oli influenssaan liittyvä akuutti hengitystieoireyhtymä ja jotka tarvitsivat kehon ulkopuolista membraanihapetusta, liittyi merkitsevästi nelinkertaiseen kuolleisuuden lisääntymiseen , ja toisessa tutkimuksessa lapsilla, joilla oli Staphylococcus aureus -bakteerin samanaikainen infektio influenssaan liittyvän kriittisen sairauden yhteydessä, havaittiin myös merkitsevä yhdeksänkertainen lisääntynyt kuolleisuus.

Mekanismi, joka aiheuttaa lisääntynyttä bakteerien samanaikaista tartuntaa influenssaviruksen aiheuttaman infektion jälkeen, on ollut monien tutkimusten aiheena. Keuhkojen immuuniympäristö muuttuu merkittävästi influenssavirusinfektion jälkeen, ja alveolimakrofagit vähenevät varhaisessa vaiheessa . Koska näillä soluilla on keskeinen rooli vasteessa moniin bakteeri-infektioihin, niiden häviäminen voi olla ratkaiseva tekijä alttiuden lisääntymisessä. Lisäksi virusinfektio käynnistää normaalit säätelymekanismit, joita mikä tahansa tulehdusreaktio saa aikaan. Näihin kuuluu keuhkojen immuunisolujen pinnalla olevien keskeisten negatiivisten säätelijöiden, kuten hengitystiemakrofagien CD200:n, ylössäätely. Tällainen suppressoritoiminta on välttämätöntä kudoksen korjaantumisen mahdollistamiseksi ja yli-innokkaiden immuunivasteiden patologisten seurausten välttämiseksi, mutta ne voivat antaa bakteereille mahdollisuuden. Vastaavasti influenssavirusinfektio indusoi systeemisiä glukokortikoideja, jotka voivat vaimentaa tulehdusta kudoksen eheyden suojelemiseksi, mutta sallia bakteerien lisääntyneen kasvun, kuten osoitettiin influenssaviruksen ja Listerian samanaikaisen infektion hiirimallissa . Glukokortikoidivasteen estäminen johti itse asiassa kuolemaan influenssavirusinfektioon liittyvästä tulehduksesta, mikä osoittaa toleranssin ja patogeeniresistenssin välisen tasapainon, jota voi olla vaikea määrittää samanaikaisen infektion saaneessa isännässä .

Muut harvinaisemmat influenssan vakavat komplikaatiot

Akuuttia myosiittia, johon liittyy rabdomyolyysi, voi esiintyä harvoin, tavallisimmin lapsilla, joilla esiintyy alaraajojen äärimmäistä arkuutta, ja laboratoriotutkimuksissa todetaan seerumin kreatiniinifosfokinaasin ja myoglobinurian merkittävää nousua . Sydänlihastulehdusta ja sydänpussitulehdusta on myös kuvattu harvoin kliinisissä tapauksissa, mutta ne on osoitettu ruumiinavaustutkimuksissa . Influenssaan liittyviä keskushermostokomplikaatioita ovat enkefaliitti, akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti, poikittainen myeliitti, aseptinen aivokalvontulehdus ja Guillain-Barren oireyhtymä (taulukko 2).

.