Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) on monogeeninen sairaus, jolle on ominaista, että plasman lipoproteiinien, erityisesti matalan tiheyden lipoproteiinien (LDL), soluihin imeytymisessä on vikaa. Vaikka kyseinen geeni ilmentyy kaikkialla, vika on toiminnallisesti tärkeä maksassa, koska se vastaa pääasiassa plasman LDL:n kataboliasta. Seurauksena on LDL-hiukkasten kertyminen plasmaan ja niiden laskeutuminen verisuoniin ja verisuonten ulkopuolelle. Tämä kertymä käynnistää ennenaikaisen ateroskleroosin, joka ilmenee pääasiassa sepelvaltimotautina, sarveiskalvon kaarevuutena, jänteiden kksantoomina ja ksantoomina.1 FH on yksi yleisimmistä aineenvaihduntasairauksista väestössä, ja sen heterotsygoottisen muodon arvioidut esiintyvyydet ovat 1:250-1:500 ja homotsygoottisen muodon 1:300 000-1:1 000 000.2,3 Useimmat FH-tapaukset johtuvat toiminnallisista mutaatioista neljässä eri lokuksessa: LDLR, PCSK9 sekä APOB ja APOE, jotka vastaavasti koodaavat LDL-reseptoria, proproteiinikonvertaasi-subtilisiini/keksiinityyppi 9 -entsyymiä, joka säätelee LDL-reseptorin puoliintumisaikaa, sekä apolipoproteiineja (apo) B ja E, jotka ovat LDL-reseptorin ligandeja2,4.

Lipidiarvoja alentava hoito on lääketieteellinen prioriteetti aikuisille, joilla on FH, koska statiinia edeltävältä aikakaudelta peräisin olevien rekisterien mukaan yli puolet FH:ta sairastavista miehistä ja noin kolmannes naisista saa sydän- ja verisuonitapahtuman ennen 60 ikävuotta ilman lipidiarvoja alentavaa hoitoa. Statiinit ovat muuttaneet FH:n luonnollista taudinkulkua, ja viimeisimpien tutkimusten mukaan sepelvaltimotautikuolemat ovat vähentyneet viime vuosina erittäin merkittävästi, ainakin 50 %:lla.5 Kuolemantapausten määrä on kuitenkin edelleen korkeampi kuin väestössä yleensä.6 Vaikka satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista ei ole saatu näyttöä FH-potilailla, kaikki tieteelliset yhteisöt suosittelevat pienin eroavaisuuksin, että kaikki FH:ta sairastavat aikuiset saisivat varhaisessa vaiheessa tehohoitoa, joka perustuisi ensisijaisesti suuripotenttisiin statiineihin2,7 .-9

Näyttöä rasva-arvoja alentavan hoidon kliinisestä hyödystä FH:ta sairastavilla aikuisilla, vaikka se perustuukin havainnointitutkimuksiin, ekstrapoloitiin muista väestöryhmistä tai saatiin tutkimuksista, joiden päätetapahtumat eivät olleet kliinisiä tapahtumia, vaan korvikemittareita, kuten kaulavaltimoiden intima-media-paksuus, voidaan pitää vankkana tai ainakin parhaana mahdollisena nykyisillä lähestymistavoilla.2 Lasten ja nuorten tilanne on kuitenkin huomattavasti erilainen, koska kaikki suositukset perustuvat asiantuntijalausuntoihin ja koska lipidien alentamishoidon mahdollisesta hyödystä tässä väestöryhmässä on vain vähän tietoa.

Tärkeimmät perustelut FH:n diagnosoinnille ja hoidolle lapsuudessa tai nuoruudessa sydän- ja verisuonitautien estämiseksi tai viivästyttämiseksi voidaan tiivistää seuraavasti:

• –

  Ateroskleroosi alkaa jo varhaisessa iässä, ja tutkimukset, kuten PDAY-tutkimus (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth), osoittavat, että ensimmäiset leesiot ilmaantuvat ensimmäisinä elinvuosikymmeninä ja että niiden kehittymistä voidaan ennustaa lapsuusiän kolesterolipitoisuuksin.10

• –

  Kolesterolipitoisuus lapsuudessa on hyvä ennustaja verisuonitautien kehittymiselle aikuisuudessa.11

• –

  Mendelin satunnaistamistutkimukset osoittavat, että syntymästä lähtien ja koko elämän ajan ylläpidetyllä LDL-kolesterolipitoisuuden pienentämisellä on paljon suurempi hyöty kuin voimakkaammalla, vasta aikuisiässä alkavalla pienentämisellä.12

• –

  Statiinihoito FH:ta sairastavilla lapsilla ehkäisee kaulavaltimon seinämän paksuuntumista, joka alkaa kehittyä hoitamattomilla lapsilla 7 vuoden iässä.13

• –

  Turvallisia ja hyvin siedettyjä lääkkeitä, kuten statiineja, voidaan käyttää LDL-kolesterolin dramaattiseen alentamiseen lapsilla ja nuorilla, ja huomattava näyttö osoittaa, että ne vähentävät sydän- ja verisuonitauteja aikuisilla.14

Pitkäkestoisella lääkehoidolla, jolla pyritään vähentämään sairauden riskiä keskipitkällä tai pitkällä aikavälillä missä tahansa iässä mutta erityisesti nuorilla, olisi välttämättä oltava näyttöä siitä, että toimenpiteeseen liittyvä riski on pieni, että mahdollinen hyöty on merkittävä ja että toimenpide on kustannustehokas. Tällä hetkellä käytettävissä olevien tietojen mukaan nämä edellytykset täyttyvät huomattavalla osalla lapsista ja nuorista, erityisesti niillä, joilla on suvussa ennenaikaisia sydän- ja verisuonitauteja, joiden LDL-kolesterolipitoisuus on erittäin koholla tai joilla on muita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, minkä vuoksi hiljattain annetuissa suosituksissa tuetaan statiinien käyttöä tässä väestössä. On kuitenkin olemassa kiistanalaisia näkökohtia, kuten lääkehoidon aloittamisikä; mitkä LDL-kolesteroliarvot merkitsevät hoidon aloittamista; minkälainen annos ja statiinityyppi on käytettävä lapsilla; mitkä LDL-kolesterolin tavoitetasot olisi asetettava; ja mikä rooli yhdistelmähoidolla olisi oltava tässä väestöryhmässä. Teoreettinen viitekehys vaikuttaa selvältä: hyperkolesterolemian hoito olisi aloitettava varhaisessa vaiheessa ja pyrittävä välttämään tulevaa sairautta, mutta tämän periaatteen käytännön soveltamiseen liittyy vielä monia epävarmuustekijöitä.

Saltijeralin ym. artikkeli, joka julkaistiin Revista Española de Cardiología -lehdessä, raportoi SAFEHEART-tutkimuksen lipidejä alentavaa hoitoa koskevat tiedot, jotka koskivat ryhmää, johon kuului 217 lasta ja nuorta, joilla oli geneettinen diagnoosi heterotsygoottisesta FH:sta ja jotka olivat seurannan alkaessa alle 18-vuotiaita.15 Tulokset ovat tärkeitä, ja ne heijastavat alaa ympäröiviä epävarmuuksia. Tutkimus, joka toteutettiin hyvin valikoiduissa ja motivoituneissa yksiköissä, koski lapsia ja nuoria (keski-ikä tutkimukseen tullessa 15 vuotta) perheistä, joissa oli diagnoosin saaneita kantaväestön jäseniä, jotka olivat riittävän hyvin tietoisia sairautensa merkityksestä ottaakseen lapsensa mukaan tutkimukseen. Osallistujat osoittivat myös hyvää sitoutumista, mikä on tärkeää kliinisen seurannan loppuun saattamisen kannalta, ja huomattava osa heistä oli seurannan päättyessä yli 18-vuotiaita. Kaikista toimenpidettä puoltavista tekijöistä huolimatta seurannan päättyessä kolmasosalla ei ollut statiinihoitoa, vain 41 prosenttia lapsista ja nuorista saavutti LDL-kolesterolipitoisuuden

mg/dl ja vain 23 prosenttia osallistujista noudatti lipidien alentavaa hoitoa, jolla pystyttiin alentamaan LDL-kolesterolia yli 50 prosenttia. Lisäksi käytetyissä hoidoissa oli huomattavaa heterogeenisuutta. Esimerkiksi 11 % lapsista ja nuorista sai ezetimibimonoterapiaa, jota on vaikea selittää, ja statiinien käyttö näytti olevan hyvin vaihtelevaa, ja tehokkaampien statiinien, kuten atorvastatiinin ja rosuvastatiinin, osuus oli 50 % määrätyistä statiineista.

Joitakin variaatioita lukuun ottamatta suuntaviivat suosittelevat yli 50 %:n ja/tai pitoisuuksien mg/dl:n suuruisia LDL-kolesterolin vähennyksiä statiinien noin 10-vuotisen käytön jälkeen mieluimmin monoterapiana.7-9,14,16 Vaikka suositukset ovat suhteellisen tuoreita ja niiden käytännön soveltamista ei ole vielä selvitetty näihin ominaisuuksiin sopivassa tutkimuksessa, vaikuttaa ilmeiseltä, että ohjeisiin suhtaudutaan epäilevästi, mikä heijastaa kirjallisuudessa esiintyviä epävarmuustekijöitä.

Tarpeen edellyttämän säännöllisen seurannan vuoksi on vaikea puoltaa elinikäistä hoitoa 12-vuotiaalle tytölle, jolla ei ole riskitekijöitä ja joka käy neuvolassa 79-vuotiaan isoäitinsä kanssa, jolla on samanlainen mutaatio kuin tyttärentyttärentyttärelläkin, mutta joka on täysin terve. Se on epäilemättä paljon helpompaa, kun perheessä on ennenaikaisia sydän- ja verisuonitauteja. Kliininen harkinta ja hoidon yksilöllistäminen ovat tärkeitä kaikilla lääketieteen aloilla; tiedon antaminen potilaille ja sukulaisille on elintärkeää sairauksien ennaltaehkäisyn kannalta pitkällä aikavälillä, ja potilaiden ja sukulaisten olisi tehtävä päätökset odotustensa, huolenaiheidensa ja elämänkokemuksensa mukaisesti. Jos on olemassa oletettu kliininen paradigma näistä lausunnoista, se on FH:ta sairastavien lasten hoito, ja tässä numerossa esitelty tutkimus kuvastaa vaihtelua, joka johtuu perheiden välisistä eroista, lääkäreiden, potilaiden ja perheenjäsenten havaitsemasta taudin vakavuudesta sekä vankan kliinisen näytön puuttumisesta. SAFEHEART-tutkimus on hyvä esimerkki siitä, miten tieteellistä tutkimusta tulisi lähestyä laadukkaan tiedon tuottamiseksi, joka voi tulevaisuudessa parantaa tämän väestöryhmän terveyttä ja eloonjäämistä.

Meidän olisi kuitenkin noudatettava perustellusti ja kohtuullisesti ohjeita, koska ne ovat parasta saatavilla olevaa näyttöä. Lapset sietävät statiineja paljon paremmin kuin aikuiset, pitkäaikaisia turvallisuustutkimuksia on saatavilla, useimmilla sairastuneilla nuorilla on sietämättömän korkeat kolesteroliarvot > 190 mg/dl, hoidon aloittaminen lapsuudessa ja nuoruudessa parantaa hoitomyöntyvyyttä aikuisiässä, ja monet tytöt ja nuoret naiset joutuvat lopettamaan lipidejä alentavien lääkkeiden käytön suuriksi ajanjaksoiksi äitiyden vuoksi, minkä vuoksi muutama vuosi hoitoa ennen sitä olisi enemmän kuin todennäköistä, että hoidolla olisi pitkäaikainen myönteinen vaikutus. Meidän on pidettävä perheenjäsenet ja potilaat ajan tasalla, käytettävä kustannustehokkaita ja turvallisia lääkkeitä, vältettävä enimmäisannoksia lapsilla, erityisesti alle 14-vuotiailla ja hoidon aloitusvaiheessa, varmistettava, että seuranta on potilaille ja heidän perheelleen mukavaa ja että seurantakäynnit ovat mahdollisimman vähäisiä, kun hoidon turvallisuus ja teho on varmistettu, ja pidettävä heidät täysin mukana päätöksenteossa.

Eturistiriidat

F. Civeria on saanut palkkioita konsultointityöstä ja esitelmistä Amgenilta, Sanofilta, Pfizerilta ja MSD:ltä.