Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a

a. Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Inhoffenstraße 7, Brunswick 38124, Saksa.

Kirjeenvaihto: Aparna Schweitzer (sähköposti: ).

(Lähetetty: 09. kesäkuuta 2016 – Tarkistettu versio vastaanotettu: 25. lokakuuta 2016 – Hyväksytty: 28. marraskuuta 2016 – Julkaistu verkossa: 26. tammikuuta 2017.)

Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822

Introduction

Krooninen hepatiitti B -virusinfektio (HBV-infektio) osallistuu edelleen merkittävästi maailmanlaajuiseen tautitaakkaan.1,2 Riski sairastua krooniseen HBV:hen on kääntäen verrannollinen ikään, jolloin tartunta on saatu.3,4 Immunisointi on tehokkain toimenpide HBV:n tarttumisen estämiseksi.5,6,6 Vuonna 2014 Maailman terveysjärjestö (WHO) vahvisti uudelleen, että hepatiitti B -rokotteiden on oltava kiinteä osa kansallisia rokotusohjelmia.7 WHO suosittelee synnytysannoksen antamista 24 tunnin kuluessa syntymästä perinataalisen ja varhaisen horisontaalisen HBV:n tarttumisen estämiseksi.8 Synnytysannoksen jälkeen olisi annettava kaksi tai kolme annosta monovalenttia tai monivalenttia hepatiitti B -rokotetta.8

WHO:n ja Yhdistyneiden kansakuntien lastenrahaston (UNICEF) rokotuskattavuusarviot kuvaavat rokotettujen lasten osuutta tietyissä ikäryhmissä. Nämä arviot antavat kuitenkin vain vähän tietoa siitä, missä määrin rokotukset annetaan ajoissa, ja niillä on taipumus aliarvioida väestön alttiutta HBV-infektiolle.9-11 Käytännössä rokotukset otetaan todennäköisemmin myöhään kuin aikaisin.12,13 Kun hepatiitti B -rokotukset annetaan myöhässä, lapset eivät saa riittävää suojaa silloin, kun he ovat haavoittuvimmillaan. Lisäksi myöhäiset rokotukset lisäävät HBV-infektion riskiä14 ja siten myös kroonistumisen riskiä, koska ne pidentävät tartunnalle altistumisen aikaa8 . Lisäksi yhden annoksen viivästyminen voi johtaa myöhempien annosten viivästymiseen15 , mikä pidentää riskiaikaa. Tällä on merkittäviä vaikutuksia maissa, joissa HBV-infektio on erittäin endeeminen. Tällaisessa tilanteessa vanhempien lasten jälkirokottamisella on suhteellisen vähän vaikutusta, koska he saattavat olla jo saaneet tartunnan, kun he tulevat rokotukseen.8

Hepatiitti B -rokotteiden sisällyttämiseksi kansallisiin rokotusohjelmiin on useita vaihtoehtoja, ja rokotusohjelman valinta riippuu ensisijaisesti ohjelmateknisistä näkökohtiin liittyvistä näkökohdista.8 Poliittisesta näkökulmasta katsottuna tarvitaan tietoja suuresta määrästä maita, jotta voidaan arvioida nykyisten hepatiitti B -rokotusaikataulujen ja -rokotetyyppien vaikutusta hepatiitti B -rokotusten ajoitukseen. Tähän mennessä B-hepatiittirokotuksia koskevat analyysit ovat olleet rajallisia16-18 , eikä niissä ole käsitelty tätä näkökohtaa. Väestö- ja terveystutkimuksista saadaan tietoja lapsuuden rokotuksista rokotuskorttien ja äitien haastattelujen perusteella. DHS:n avulla kerätyt tiedot ovat kansallisesti edustavia, ja niitä pidetään parhaana saatavilla olevana tietona rokotuskattavuudesta.19 Arvioimme rokotuskattavuutta ja rokotusajankohtaa sekä tarkastelimme B-hepatiittirokotusaikataulujen ja rokotetyyppien vaikutusta rokotusajankohtaan niissä maissa, joista DHS-tiedot olivat julkisesti saatavilla.

Metodit

Tutkimusasetelma

Yksityiskohtaiset tiedot rokotusten kattavuudesta ja ajoituksesta on raportoitu toisaalla.20,21 DHS:n B-hepatiittirokotustietoja oli saatavissa 54:stä maasta. Kunkin maan osalta käytimme viimeisintä vuoden 2015 loppuun mennessä saatavilla ollutta tutkimusta. Seitsemän tutkimusta jätettiin pois puutteellisten tietojen tai epätyypillisten päivämäärien kirjaamisen vuoksi. Näin ollen mukana oli 47 maata, joiden tutkimusvuodet vaihtelivat vuodesta 2005 vuoteen 2014. Ryhmittelimme maat niiden rokotusohjelman ja käytössä olevan rokotetyypin (monovalentti tai yhdistelmärokote) perusteella (taulukko 1, saatavilla osoitteessa http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Niissä maissa, jotka olivat muuttaneet rokotusohjelmaansa ennen DHS-tutkimusta, rajoitimme analyysimme vakiintuneempaan rokotusohjelmaan.

• Taulukko 1. Taustaominaisuudet ja otanta 47 tutkittavan matalan ja keskituloisen maan osalta kansallisen hepatiitti B -rokotusohjelman mukaan
  html, 30kb

Tunnistimme ja analysoimme yksittäiset rokoteannokset kunkin maan kansallisen rokotusohjelman mukaisesti. Rokotuskattavuuden arvioimiseksi käytimme vain dokumentoituja rokotuksia (joihin oli merkitty tai ei merkitty erityisiä päivämääriä) kunkin rokoteannoksen osalta. Rokotuskattavuus luokiteltiin täydelliseksi, jos lapsi oli rekisteröity täysin rokotetuksi kolmella tai neljällä rokoteannoksella maan kansallisen rokotusohjelman mukaisesti. Rokotuskattavuus luokiteltiin epätäydelliseksi, jos jokin suositelluista annoksista oli merkitty 0:ksi (ei annettu), myös silloin, kun tiedot muista annoksista puuttuivat.8 Alle 12 kuukauden ikäiset lapset jätettiin pois, jotta vältyttäisiin sensuroiduista havainnoista aiheutuvilta haitoilta. Kattavuuden nimittäjä oli DHS-otos eloonjääneistä lapsista, jotka olivat syntyneet viimeisten viiden vuoden aikana ennen tutkimusta (tai joskus kolmen vuoden aikana, DHS-välistä riippuen). Äitien muistiinpanoista johtuvien mahdollisten harhojen käsittelemiseksi24,25 arvioimme karkean rokotuskattavuuden ja rokotusten kattavuuden (rokotuskortin ja äitien muistiinpanojen perusteella).

Rokotusten ajoituksen arvioimiseksi vertasimme kunkin lapsen kirjattuja rokotuspäivämääriä maan kansallisessa rokotusohjelmassa suositeltuihin päivämääriin. Rokotusikä määritettiin vähentämällä lapsen syntymäaika voimassa olevista rokotuspäivämääristä. Rokotukset luokiteltiin oikea-aikaisiksi, jos ne annettiin neljän viikon kuluessa suositellusta iästä, tai viivästyneiksi, jos ne annettiin yli neljä viikkoa suositellun iän jälkeen. Laskimme niiden lasten prosenttiosuuden, jotka saivat rokotukset myöhässä tai ajoissa. Ajoitusta laskettaessa nimittäjänä käytettiin lapsia, jotka rokotettiin varhain eli ennen suositeltua ikää. Kansallisissa rokotusohjelmissa ei useinkaan täsmennetä, milloin synnytysrokote on annettava.26 Tämän vuoksi määrittelimme oikea-aikaisen synnytysrokoteannoksen 7 päivän kuluessa synnytyksestä saaduksi, mikä perustuu näyttöön perinataalisen hepatiitti B:n tarttumisen tehokkaasta ehkäisystä.27 Laskimme arviot myös WHO:n suosituksen perusteella, jonka mukaan hepatiitti B -rokote olisi annettava 24 tunnin kuluessa syntymästä.8

Tilastollinen analyysi

Suoritimme kaikki analyysit Stata-tilasto-ohjelmiston, versio 14 (Stata Corp., College Station, Yhdysvallat), kyselytutkimustoiminnoilla käyttäen merkitsevyystasoa ≤ 0,05.

Otimme huomioon DHS-tutkimuksen monimutkaisen rakenteen ja käytimme käytettävissä olevissa tietokokonaisuuksissa annettuja otospainoja. Analysoimme Spearmanin järjestyskorrelaatioiden avulla rokotusajankohdan ja kolmannen rokoteannoksen kattavuuden välistä suhdetta eri maissa.

Tämän jälkeen käytimme binäärisiä monimuuttujaisia logistisia regressiomalleja laskeaksemme oikaistut kertoimien suhdeluvut (Adjusted Odds Ratios, aOR) ja 95 prosentin luottamusvälit (CI) tutkiaksemme rokotusajankohdan ja rokotetyypin vaikutusta hepatiitti B:n rokottamisen ajoitukseen. Rokotukset luokiteltiin viivästyneiksi tai oikea-aikaisiksi. Rakensimme yhdistetyt mallit kahdelle lopputulokselle: viivästynyt ensimmäinen annos ja viivästynyt kolmas annos. Tärkeimmät riippumattomat muuttujat olivat rokotusohjelman suositeltu viikko ja rokotetyyppi (monovalentti tai yhdistelmärokote). Luokittelimme ilmoitetut rokotusajankohdat seuraavasti: alkaen syntymästä eli ≤ 1 viikon iässä (viitekategoria), 4, 6, 9 ja 13 viikon iässä. Otimme mukaan muuttujat, jotka oli valittu niiden mahdollisten tai osoitettujen yhteyksien vuoksi rokotustoimenpiteisiin.16,28 Yhdistetyssä lisämallissa arvioimme ensimmäisen annoksen ajoituksen vaikutusta kolmannen annoksen ajoitukseen. Riippuva muuttuja oli kolmannen annoksen ajoitus ja tärkein riippumaton muuttuja oli ensimmäisen annoksen ajoitus.

Tulokset

Tiedot analysoitiin 211 643:sta 12-60 kuukauden ikäisestä lapsesta, joilla oli voimassa olevat tiedot syntymäajasta ja äidin haastattelupäivästä. Tutkimusvuoden mediaani oli 2012 (interkvartiiliväli, IQR: 2010-2013). Ilmoitetut rokotuspäivät olivat lähes kaikki täydellisiä ja päteviä. Kaiken kaikkiaan rokotuskortit olivat saatavilla 123 679:stä (painotettu luku) 12-60 kuukauden ikäisestä lapsesta.

Tutkimusajankohtana 24 maassa käytettiin B-hepatiittirokotteen kolmen annoksen vakioaikataulua (annokset 6, 10 ja 14 viikon iässä), neljässä maassa rokotettiin 9, 17 ja 26 viikon iässä, ja loput maat käyttivät muita kolmen annoksen rokotusaikatauluja, joista joihinkin sisältyi ylimääräinen annos syntymähetkellä, eli yhteensä neljä annosta (taulukko 1). Kolmetoista maata ilmoitti rokoteannoksen syntymähetkellä; kahdeksan maata sisällytti syntymähetkellä annettavan rokoteannoksen kolmeen rokoteannokseen ja viisi maata käytti neljän rokoteannoksen aikataulua. Yhdistelmärokotetta, useimmiten viisivalenttista rokotetta, käytettiin 29 maassa, kun taas monovalenttista rokotetta käytettiin 18 maassa.

Kuviossa 1 esitetään 108 626 (ensimmäinen annos) ja 101 542 (kolmas annos) 12-60 kuukauden ikäisen, äidin haastatteluhetkellä 12-60 kuukauden ikäisen 108 626 (ensimmäinen annos) ja 101 542 (kolmas annos) lapsen iän yhteenlaskettu jakauma äidin haastatteluhetkellä, kun käytettiin ainoastaan rokotuskorttien tietoja. Sekä ensimmäisellä että kolmannella rokotusannoksella rokotettujen lasten määrä oli huipussaan suositellun tavoiteikärajan tienoilla, ja sen jälkeen rokotusten määrä kääntyi oikealle, mikä viittaa rokottamisen viivästymiseen. Ensimmäisen ja kolmannen rokotusannoksen jakaumien erilaiset huiput heijastavat erilaisia rokotusohjelmia ja suositeltuja tavoite-ikärajoja näille annoksille kaikissa 47 maassa.

Kuvio 1. Rokotusten jakautuminen. Ikä B-hepatiittirokotteen ensimmäisen ja kolmannen annoksen antohetkellä kaikissa rokotusohjelmissa 12-60 kuukauden ikäisille lapsille kaikissa 47 maassa

Huom: Tiedot poimittiin kunkin maan viimeisimmästä väestö- ja terveystutkimuksesta (tutkimusvuoden vaihteluväli: 2005-2014). Rokotuspäivämäärät perustuivat vain rokotuskortin päivämääriin. Lasten kokonaismäärä (painotetut luvut) oli 108 626 (ensimmäinen annos) ja 101 542 (kolmas annos).

Syntymässä annetun annoksen kattavuus vaihteli 26 prosentista 99 prosenttiin lapsista niissä 13 maassa, joissa tätä annosta käytettiin. Niiden lasten prosenttiosuus, jotka saivat syntymäannoksen rokotukset ajoissa, vaihteli 23 prosentista 94 prosenttiin eri maissa (kuvio 2). Oikea-aikaisten rokotusten osuus oli alhaisempi, kun määrittelimme, että syntymäannos annettiin 24 tunnin kuluessa eikä 7 päivän kuluessa syntymästä.

Kuvio 2. Rokotukset, jotka annettiin ajoissa, olivat pienempiä. Hepatiitti B -rokotteen syntymäannoksen kattavuus ja ajoitus 12-60 kuukauden ikäisille lapsille 13 maassa, joiden kansallisiin rokotusohjelmiin sisältyy rokoteannos syntymän yhteydessä

Huom: Tiedot poimittiin kunkin maan viimeisimmästä väestö- ja terveystutkimuksesta (tutkimusvuosien vaihteluväli: 2005-2014).
Huom: Kattavuus on niiden lasten prosenttiosuus, jotka saivat rokoteannoksen syntymähetkellä rokotuskorttitietojen perusteella (rokotuspäivämäärät kirjattu tai rokotus merkitty ilman antopäivämäärää). Rokotuksen ajoitus on niiden lasten prosenttiosuus, jotka saivat rokoteannoksen syntymässä, perustuen kahteen raja-arvoon: 7 päivän kuluessa syntymästä ja 24 tunnin kuluessa syntymästä. Nimittäjät ovat taulukon 2 ja taulukon 5 nimittäjät niiden maiden osalta, joissa on käytössä kolmen annoksen rokotusohjelma ja syntymärokoteannos. Niiden maiden nimittäjät, joissa on neljän annoksen rokotusohjelmaan sisältyvä synnytysrokote, olivat kattavuuden ja ajoituksen osalta seuraavat: Kambodža: 2604, 2009; Kolumbia: 9344, 6860; Dominikaaninen tasavalta: 2553, 1372; Peru: 5209, 5165; Sierra Leone: 2560, 943. Rokotuspäivämäärät perustuivat havaintoihin, joissa rokotuskortteihin oli kirjattu käytettävissä olevat rokotuspäivämäärät.

Rokotuskattavuus

Kaikkien rokotusannosten ja täydellisen rokotuskattavuuden kattavuus vaihteli suuresti, vaikka eri maissa noudatettiinkin samaa rokotusohjelmaa ja samaa rokotetyyppiä (taulukko 2, saatavana osoitteessa http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Esimerkiksi 6, 10 ja 14 viikon rokotusohjelmaa käyttävien maiden täydellinen kattavuus vaihteli Malin 13 prosentista Swazimaan 93 prosenttiin. Kaiken kaikkiaan havaitsimme erityisesti kolmannen annoksen kattavuuden laskeneen ensimmäiseen annokseen verrattuna riippumatta käytössä olevasta rokotusohjelmasta ja rokotetyypistä. Tämä oli erityisen selvää joissakin maissa, kuten Azerbaidžanissa (jossa kattavuus laski 69 prosentista 48 prosenttiin) ja Norsunluurannikolla (74 prosentista 58 prosenttiin).

• Taulukko 2. Rokotuskattavuus. B-hepatiittirokoteannosten kattavuus 12-60 kuukauden ikäisille lapsille 47 pieni- ja keskituloisessa maassa rokotuskorttien perusteella kansallisen B-hepatiittirokotusohjelman mukaan
  html, 39kb

Rokotusten viiveet

Havaitsimme huomattavaa vaihtelua ensimmäisen ja kolmannen rokoteannoksen saamisen viiveissä eri maissa, joissa oli sama rokotusohjelma ja rokotetyyppi (taulukko 3). Havaitsimme, että ensimmäisen ja kolmannen rokotusannoksen oikea-aikaiset rokotukset vähenivät ensimmäisen ja kolmannen rokotusannoksen välillä riippumatta käytössä olevasta rokotusohjelmasta ja rokotetyypistä.

• Taulukko 3. Rokotusten oikea-aikaisuus. Aikaviiveet 12-60 kuukauden ikäisten lasten B-hepatiittirokoteannosten saamisessa 47 maassa kansallisen B-hepatiittirokotusohjelman mukaan
  html, 23kb

Kaiken kaikkiaan 47 maassa ensimmäisen rokoteannoksen viiveiden mediaani oli 1,0 viikkoa ja 75. persentiili 3,6 viikkoa, eli 25 prosentissa maista viiveiden mediaani oli yli 3,6 viikkoa. Kolmannen annoksen osalta viiveet olivat yli kaksi kertaa pidempiä (taulukko 4). Rokotusajankohdan iän maakohtaisessa jakaumassa oli pitkät hännät, ja 90. persentiilissä viiveet olivat vähintään kaksi kertaa pidempiä kuin 75. persentiilissä (taulukko 5, saatavilla osoitteessa http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Kaiken kaikkiaan WHO:n Afrikan alueen maissa oli yleensä alhaisempi rokotuskattavuus ja huonompi ajoitus kuin Amerikan ja Euroopan maissa. Viivästyksiä todettiin jopa maissa, joissa rokotuskattavuus oli korkea, kuten Bangladeshissa ja Burkina Fasossa. Rokotusten ajoituksen ja kattavuuden välillä havaittiin heikko positiivinen korrelaatio (Spearmanin rho = 0,28; P = 0,05). Kuviossa 3 esitetään kolmannen rokoteannoksen ajoitus ja sitä vastaava kattavuus kussakin 47 maassa käyttäen rokotuskorttien tietoja.

• Taulukko 4. Rokotuskorttien tiedot. Aikaviiveet B-hepatiittirokoteannosten saamisessa 12-60 kuukauden ikäisille lapsille 47 maassa
  html, 3kb
• Taulukko 5. Aikaviiveet, prosenttiosuuksina, 12-60 kuukauden ikäisten lasten B-hepatiittirokoteannosten saamisessa 47 maassa kansallisen B-hepatiittirokotusohjelman mukaan
  html, 39kb

Kuva 3. Hajontakuvio maakohtaisesta kattavuudesta ja hepatiitti B -rokotteen kolmannen annoksen ajoituksesta 12-60 kuukauden ikäisille lapsille 47 maassa

Taulukossa 6 (saatavilla osoitteessa http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822) esitetään kuvailevat tilastotiedot yhdistetystä painotetusta otoksesta, jota käytettiin regressiomalleissa. Taulukossa 7 esitetään yhdistetyt monimuuttujaiset regressiomallit ensimmäisen ja kolmannen annoksen viivästymiselle. Kovamuuttujien korjaamisen jälkeen ensimmäisen annoksen viivästyminen 6 viikon iässä alkavissa rokotusohjelmissa (aOR: 0,81; 95 % CI: 0,75-0,88) ja 9 viikon iässä alkavissa rokotusohjelmissa (aOR: 0,50; 95 % CI: 0,46-0,53) oli vähäisempää kuin rokotusohjelmissa, joihin sisältyi syntymäannos. 4 viikon ja 13 viikon iässä alkavilla rokotusohjelmilla oli yleensä korkeampi odotusarvo viivästymiselle. Yhdistelmärokotteilla oli yleensä pienempi todennäköisyys viivästymiseen ensimmäisen annoksen jälkeen kuin monovalenttisella rokotteella (aOR: 0,76; 95 % CI: 0,71-0,81). Erillisessä yhdistetyssä mallissa, kun kontrolloimme ensimmäisen annoksen saamisen ajankohdan, havaitsimme, että kolmannen annoksen viivästymisen kertoimet olivat suuremmat, jos ensimmäinen annos oli viivästynyt kuin jos se oli saatu ajoissa (aOR: 22,89; 95 % CI: 20,99-24,97).

• Taulukko 6. Rokotteiden viivästymisen kertoimet. Rokotusaikataulujen (rokotetyyppi) ja hepatiitti B -rokotuksen ajoituksen välistä yhteyttä 47 maassa
  html, 6kb
• Taulukko 7. Rokotusaikataulujen (rokotetyyppi) ja hepatiitti B -rokotuksen ajoituksen välistä yhteyttä käsittelevään tutkimukseen osallistuneiden 12-60 kuukauden ikäisten lasten kuvailevat ominaisuudet. Monimuuttujainen yhdistetty regressioanalyysi rokotusohjelman ja rokotetyypin välisestä yhteydestä B-hepatiittirokotusten ajoitukseen 12-60 kuukauden ikäisten lasten keskuudessa 47 maassa
  html, 7kb

Keskustelu

Analyysimme kyselytutkimustiedoista 47:stä matalan ja keskitason tulotason maasta, joissa asuu noin 1,2 miljardia ihmistä29 , osoitti, että B-hepatiittirokotusten kattavuudessa ja ajoituksessa on suuria eroja eri maissa. Tulokset korostavat eroja rokotusten toteuttamisessa ja kansallisten rokotusohjelmien noudattamisessa. Tämä saattaa heijastaa eroja rokottamisen esteissä, epätasa-arvoisuutta terveydenhuollon tarjonnassa ja saatavuudessa, sillä ylemmän keskitulotason maissa rokotuskattavuus ja ajoitus olivat yleensä parempia kuin alemman keskitulotason ja matalan tulotason maissa. Useimmissa maissa rokotuskattavuus oli melko korkea (> 80 %), erityisesti ensimmäisen annoksen osalta, ja rokotteet toimitettiin ajoissa. Vaikka tämä havainto on rohkaiseva, useimmissa maissa kattavuus laski ja viiveet lisääntyivät seuraavien rokotusannosten myötä riippumatta maan erityisestä rokotusohjelmasta. Ratkaisevaa on, että rokotuskattavuus oli alhainen ( 50 %)>

Huolimatta WHO:n suosituksista, joiden mukaan hepatiitti B -rokotukset on annettava 24 tunnin kuluessa,8 vain 13 analyysissämme mukana ollutta maata ilmoitti käyttävänsä synnytysannosta, ja sen kattavuudessa ja ajoituksessa oli suuria eroja. Rokotteen toimittamiseen liittyvien nykyisten sosiokulttuuristen, taloudellisten, infrastruktuuriin liittyvien ja logististen rajoitusten vuoksi monet maat eivät vaadi, että syntymäannos on ehdottomasti annettava 24 tunnin kuluessa syntymästä.26,30 Suurena haasteena erityisesti erittäin endeemisissä ja resursseiltaan köyhissä maissa, joissa kotisynnytysten osuus on suuri, on sen varmistaminen, että syntymäannos annetaan oikea-aikaisesti jokaiselle lapselle syntymäpaikasta riippumatta.30,31

Useimmissa maissa, joissa HBV-epidemia on keskittynyt, on otettu käyttöön kolmen annoksen yhdistelmärokote, joka annetaan 6, 10 ja 14 viikon iässä.30 Analyysimme antoi jonkin verran viitteitä siitä, että rokotusviiveet olivat pienemmät, kun rokotusohjelmat aloitettiin 6 tai 9 viikon iässä verrattuna niihin, jotka aloitettiin 1 viikon iässä tai sitä ennen, ja kun rokotusohjelmat aloitettiin yhdistelmärokotteilla verrattuna monovalentteihin rokotteisiin. Tämä saattaa johtua siitä, että rokotteen saajat noudattavat rokotussääntöjä paremmin, koska pistosten määrä on pienempi ja käyntejä terveydenhuoltolaitoksissa tarvitaan vähemmän.32 Yhdistelmärokotusten antaminen 6 tai 9 viikon iässä on kuitenkin kustannustehokasta ja yksinkertaista, mutta sillä ei voida estää vertikaalista ja varhaista horisontaalista tartuntaa.30

On esitetty, että koska HBV:n horisontaaliset tartuntareitit ovat Afrikassa pääasiassa horisontaalisia, synnytysannoksen käyttöönotosta saatava hyöty ei oikeuttaisi tarvittavia taloudellisia, inhimillisiä resursseja ja infrastruktuuri-investointeja.33 Tämä perustuu siihen, että perinataalinen tartunta ei ole merkittävä tekijä HBV:n tarttumisessa, koska hepatiitti B:n e-antigeenin (HBeAg) positiivisuus on vähäisempää raskaana olevilla naisilla Afrikassa. Tutkimusten mukaan kuitenkin jopa 38 prosenttia kroonista HBV:tä sairastavista raskaana olevista afrikkalaisista naisista on HBeAg-positiivisia ja siten suuressa vaarassa siirtää tartunnan lapsilleen.34-36 Tietoja HBV:n epidemiologiasta, erityisesti tartuntareiteistä,30 ja synnytysrokotuksen hyödyistä on Afrikassa vähän.37 Näkemyksemme mukaan synnytysrokotuksen antamisen hyödyt afrikkalaisessa ympäristössä ansaitsevat kuitenkin pohdinnan HBV-infektioiden suuren taakan2 ja perinataalisiin ja varhaisiin horisontaalisiin infektioihin liittyvän tunnetusti suuren infektioriskin ja kroonistumisen vuoksi. Poliittisesta näkökulmasta on tärkeää tutkia nykyisiä maakohtaisia HBV:n leviämistapoja yhdessä nykyisten rokotusohjelmien kanssa, jotta suositukset voidaan mukauttaa nykyisiin taudin leviämismalleihin.

Havaitsimme, että kansallisia rokotusohjelmia noudatetaan heikommin toisen ja kolmannen rokoteannoksen osalta ja että ajoitus korreloi heikosti kattavuuden kanssa. Tämä merkitsee sitä, että jopa maissa, joissa rokotuskattavuus on suhteellisen korkea, lapset, jotka ovat saaneet täydellisen rokotuksen, saattavat viettää huomattavan pitkän ajan ilman tai epätäydellisellä suojauksella. Tämä on erityisen huolestuttavaa maissa, joissa tartuntataakka on suuri.3

Analyysimme osoittaa myös, että kolmas rokoteannos on todennäköisemmin myöhässä niillä, jotka saivat ensimmäisen rokoteannoksen myöhässä. Tämä viittaa siihen, että oikea-aikaisten ensimmäisten rokotusten asettaminen etusijalle voisi johtaa siihen, että peräkkäiset rokotusannokset38 saataisiin ajoissa ja vältettäisiin viiveet, jotka edellyttäisivät jälkirokotuksia. Kun otetaan huomioon B-hepatiittirokotusten tarjoamiseen liittyvät haasteet resursseiltaan köyhissä ympäristöissä, jälkirokotusohjelmat saattavat vähentää todennäköisyyttä, että B-hepatiittirokotussarja saatetaan loppuun ajoissa.38,39 Tämä korostaa tarvetta sisällyttää rokotusohjelmiin rokotuskattavuuden lisäksi myös rokotusten ajoituksen seuranta.

HBV:n tartuntareittien katkaiseminen edellyttää kokonaisvaltaisia strategioita, joilla estetään äidiltä lapselle tapahtuva tartunta ja annetaan vastasyntyneille40 ja imeväisikäisille40 riittävää ja oikea-aikaista immunoprofylaksiaa.41,42 Syrjäisissä, resursseiltaan rajallisissa ympäristöissä rokotteiden antamisen yhdistäminen avustettuihin kotisynnytyksiin ja ketjun ulkopuolisten strategioiden käyttö voivat olla mahdollisia ratkaisuja oikea-aikaisen rokotuskattavuuden parantamiseksi.43-45 Lisäksi maakohtaisen HBV-epidemiologian mukaan kalibroidut matemaattiset mallit voivat olla hyödyllisiä, kun halutaan kvantifioida myöhästyneistä rokotuksista johtuvaa tartuntataakkaa. Tässä yhteydessä voitaisiin kehittää malleja, joiden avulla voitaisiin arvioida tartuntoja ja kuolemantapauksia, jotka vältettäisiin priorisoimalla oikea-aikaisia rokotuksia, joissa käytettäisiin vaihtoehtoisia rokotusohjelmia ja erilaisia tiedotusstrategioita.

rajoitukset

Tämän analyysin pääasiallinen rajoitus liittyy DHS:stä saatavilla oleviin tietoihin. Tutkimusvuodet vaihtelivat huomattavasti eri maissa, joten kansainvälisten vertailujen tulkinnassa on syytä olla varovainen.20 Useimmat tutkimukset tehtiin melko hiljattain – mediaanitutkimusvuosi oli 2012 – ja ne antavat hyödyllistä tietoa nykyisten B-hepatiittirokotusohjelmien laadusta (ajoitus) ja määrästä (kattavuus). Jotkin vanhemmista tutkimuksista, erityisesti Moldovan tasavallassa ja Swazimaassa, eivät kuitenkaan välttämättä kuvasta nykytilannetta.

Rokotusajankohdan ikäjakauma on vain karkea indikaattori rokotusten ajoituksesta, sillä kunkin maan osuus määräytyi sen tutkimusotoksen koon perusteella, joka vaihteli maittain eikä heijastanut todellista väestömäärää.

Kattavuusarviomme poikkeavat jonkin verran saatavilla olevista arvioista46 eräiden menetelmämme näkökohtien vuoksi, joita ovat DHS-tutkimustietojen käyttö, rokotusajankohdan sisältämät ikäryhmät ja dokumentoitujen rokotusten käyttäminen. Useimmista maista ei ollut saatavilla useita tutkimuksia sisältäviä prospektiivisia tietoja. Näin ollen emme voineet arvioida rokotustoimenpiteiden ajallisia muutoksia emmekä rokotusohjelmien tai rokotetyyppien muutosten vaikutuksia tutkittuihin tuloksiin. Lisäksi joitakin analyysiin sisältyviä rokotusohjelmia käytettiin vain muutamassa maassa, mikä vaikeutti päätelmien tekemistä tiettyjen ohjelmien vaikutuksista. Rajoitimme analyysimme vakiintuneisiin rokotusohjelmiin. Tämä saattaa johtaa ali- tai yliarviointeihin riippuen siitä, kuinka paljon maat ottavat käyttöön uudempia rokotteita ja rokotusohjelmia. Rokotuspalvelujen tarjoajia koskevia tietoja ei ollut saatavilla, mikä olisi saattanut antaa arvokasta tietoa B-hepatiittirokotusten ajoituksesta.

Jätimme dokumentoimattomat rokotukset pois analyysistä, ja siksi kattavuus ja viiveet saattavat olla aliarvioita, koska dokumentoimattomia rokotuksia, mukaan luettuina kadonneet tai väärään paikkaan laitetut rokotuskortit, ei otettu huomioon.19 Rokotustiedot perustuivat vain äidin muistiinpanoihin noin 30 prosentissa havainnoista, ja joissakin maissa (kuten Kongon demokraattisessa tasavallassa ja Nigeriassa) luvut olivat suurempia. Useimmissa maissa ei kuitenkaan havaittu merkittäviä eroja kattavuudessa, kun otimme mukaan äidin kertomukset (tiedot ovat saatavissa vastaavalta kirjoittajalta).

Poikkileikkaustutkimusten haittapuolena on mahdollinen eloonjäämisharha. Analyysissämme ei otettu huomioon kuolleita lapsia, koska mukana olleissa tutkimuksissa ei kirjattu rokotustietoja tästä alaryhmästä. Olisimme saattaneet yliarvioida rokotustoimenpiteet hieman, sillä on epätodennäköistä, että kuolleilla lapsilla olisi paremmat rokotusparametrit kuin elossa olevilla lapsilla.47 Aineiston poikkileikkausluonne esti meitä myös tekemästä kausaalisia johtopäätöksiä. Lisäksi on todennäköistä, että malleissamme ei ole otettu huomioon jäljellä olevia sekoittavia tekijöitä. Jotta syvällisemmät analyysit olisivat mahdollisia, tuleviin tutkimuksiin on sisällytettävä riittävän yksityiskohtaisia kysymyksiä rokottamisen esteistä, esimerkiksi rokotteiden saatavuudesta terveydenhuoltojärjestelmässä, sekä vanhempien ja palveluntarjoajien rokotuskäytännöistä.

Lopuksi on todettava, että tutkimuksen kohteena olleista maista ei otettu satunnaisotoksia. Näin ollen tulosten ulkoinen validiteetti muiden pieni- ja keskituloisten maiden osalta saattaa olla rajallinen, erityisesti niiden maiden osalta, joissa käytetään erilaisia rokotusohjelmia kuin tässä analyysissä. Käytettävissä olevat tiedot olivat pääasiassa WHO:n Afrikan, Euroopan ja Amerikan alueiden maista, ja Itäisen Välimeren, Kaakkois-Aasian ja läntisen Tyynenmeren alueilta saatiin vain vähän tietoja.

Johtopäätökset

Huomattavat epätasa-arvot hepatiitti B -rokotteen kansallisten rokotusohjelmien täytäntöönpanossa ja noudattamisessa korostavat, että rokotusjärjestelmiä on edelleen vahvistettava. Strategiat, joissa keskitytään B-hepatiittirokotuksen oikea-aikaiseen aloittamiseen, saattavat johtaa siihen, että peräkkäiset rokoteannokset saadaan ajoissa ja siten parantaa kokonaiskattavuutta. Tuloksemme osoittavat, että ajoitus olisi sisällytettävä rutiinirokotuspalvelujen suoritusindikaattoriksi kattavuuden arvioinnin täydennykseksi.

Kiitokset

Kiitämme luvasta analysoida ja julkaista DHS:n tietoja. Kiitämme Tom Pullumia (DHS), Trevor Croftia (DHS), Frank Klawonnia (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick), Colin Sandersonia (London School of Hygiene & Tropical Medicine) ja Rafael Mikolajczykia (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick).

Rahoitus:

Tämä hanke rahoitettiin intramuraalisilla varoilla.

Kilpailevat intressit:

Ei ilmoitettu.

• Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2016 Sep 10;388(10049):1081-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30579-7 pmid: 27394647
• Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Arviot kroonisen hepatiitti B -virusinfektion maailmanlaajuisesta esiintyvyydestä: systemaattinen katsaus vuosina 1965-2013 julkaistuihin tietoihin. Lancet. 2015 Oct 17;386(10003):1546-55. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61412-X pmid: 26231459
• Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ, Hall AJ, Whittle HC. Iän vaikutus hepatiitti B:n kantajatilan kehittymiseen. Proc Biol Sci. 1993 Aug 23;253(1337):197-201. http://dx.doi.org/10.1098/rspb.1993.0102 pmid: 8397416
• Hyams KC. Akuutin hepatiitti B -virusinfektion jälkeisen kroonistumisen riskit: katsaus. Clin Infect Dis. 1995 Apr;20(4):992-1000. http://dx.doi.org/10.1093/clinids/20.4.992 pmid: 7795104
• Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatiitti B -immunisointi hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisten äitien vastasyntyneille. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD004790. pmid: 16625613
• Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.; Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. Yleinen B-hepatiittirokotus Taiwanissa ja lasten hepatosellulaarisen karsinooman esiintyvyys. N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199706263362602 pmid: 9197213
• Päätöslauselma WHA67.6. Hepatiitti. In: Maailman terveyskokouksen 67. istunto, Geneve, 19.-24. toukokuuta 2014, esityslistan kohta 12.3. Geneve: World Health Organization; 2014. Saatavissa: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha67/a67_r6-en.pdf?ua=1 .
• Hepatiitti B -rokotteet. Wkly Epidemiol Rec. 2009 Oct 01;84(40):405-19. pmid: 19817017
• Global routine vaccination coverage, 2011. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov 2;87(44):432-5. pmid: 23139950
• Burton A, Monasch R, Lautenbach B, Gacic-Dobo B, Gacic-Dobo M, Neill M, Karimov R, et al. WHO:n ja UNICEF:n arviot kansallisesta imeväisten rokotuskattavuudesta: menetelmät ja prosessit. Bull World Health Organ. 2009 Jul;87(7):535-41. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.08.053819 pmid: 19649368
• Luman ET, Barker LE, Shaw KM, McCauley MM, Buehler JW, Pickering LK. Lapsuuden rokotusten oikea-aikaisuus Yhdysvalloissa: rokottamatta jätetyt päivät ja viivästyneiden rokotusten määrä. JAMA. 2005 Mar 09;293(10):1204-11. http://dx.doi.org/10.1001/jama.293.10.1204 pmid: 15755943
• Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S, Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus-proteiinikonjugaatin käyttö keuhkokuumeen ja aivokalvontulehduksen ennaltaehkäisyssä gambialaisilla imeväisillä. Lancet. 1997 Apr;349(9060):1191-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)09267-7 pmid: 9130939
• Ndiritu M, Cowgill KD, Ismail A, Chiphatsi S, Kamau T, Fegan G ym. Immunisaatiopeittävyys ja immunisoinnin laiminlyönnin riskitekijät laajennetussa immunisaatio-ohjelmassa Keniassa sen jälkeen, kun käyttöön otettiin uudet Haemophilus influenzae b -tyypin b- ja hepatiitti B -virusantigeenit. BMC Public Health. 2006 May 17;6(1):132. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2458-6-132 pmid: 16707013
• Tharmaphornpilas P, Rasdjarmrearnsook AO, Plianpanich S, Sa-nguanmoo P, Poovorawan Y. Kroonisen HBV-infektion kehittymisen lisääntynyt riski lapsilla, jotka syntyvät kroonisesti HBV-tartunnan saaneille äideille, hepatiitti B -rokotuksen toisen annoksen viivästymisen seurauksena. Rokote. 2009 Oct 19;27(44):6110-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.08.034 pmid: 19716459
• Guerra FA. Rokotusten viivästymisellä voi olla vakavia terveysvaikutuksia. Paediatr Drugs. 2007;9(3):143-8. http://dx.doi.org/10.2165/00148581-200709030-00002 pmid: 17523694
• Canavan ME, Sipsma HL, Kassie GM, Bradley EH. Lapsuuden täydellisen rokottamisen korrelaatiot Itä-Afrikan maissa. PLoS ONE. 2014;9(4):e95709. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0095709 pmid: 24752178
• Attaullah S, Khan S, Naseemullah, Ayaz S, Khan SN, Ali I, ym. HBV:n esiintyvyys ja HBV-rokotuskattavuus Peshawarin, Pakistanin tertiäärisairaaloiden terveydenhuollon työntekijöillä. Virol J. 2011 Jun 06;8(1):275. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-8-275 pmid: 21645287
• Bekondi C, Zanchi R, Seck A, Garin B, Giles-Vernick T, Gody JC, et al. HBV-immunisaatio ja rokotuskattavuus sairaalahoitoon joutuneiden lasten keskuudessa Kamerunissa, Keski-Afrikan tasavallassa ja Senegalissa: poikkileikkaustutkimus. BMC Infect Dis. 2015 Jul 12;15(1):267. http://dx.doi.org/10.1186/s12879-015-1000-2 pmid: 26164361
• Murray CJ, Shengelia B, Gupta N, Moussavi S, Tandon A, Thieren M. Validity of reported vaccination coverage in 45 countries. Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1022-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14411-X pmid: 14522532
• Corsi DJ, Neuman M, Finlay JE, Subramanian SV. Väestö- ja terveystutkimukset: profiili. Int J Epidemiol. 2012 Dec;41(6):1602-13. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dys184 pmid: 23148108
• Rutstein S, Rojas G. Demographic and health surveys methodology. Calverton: ORC Macro; 2006.
• Aineisto: matala- ja keskituloiset . Washington: World Bank; (eri päivämäärät). Saatavissa: http://data.worldbank.org/income-level/low-and-middle-income .
• World population prospects: the 2012 revision. New York: Department of Economic and Social Affairs, Population Division, United Nations, 2012. Available from: http://www.un.org/en/development/desa/publications/world-population-prospects-the-2012-revision.html .
• Ramakrishnan R, Rao TV, Sundaramoorthy L, Joshua V. Magnitude of recall bias in the estimation of immunization coverage and its determinants. Indian Pediatr. 1999 Sep;36(9):881-5. pmid: 10744865
• Valadez JJ, Weld LH. Äitien muistivirhe lasten rokotustilanteesta kehitysmaassa. Am J Public Health. 1992 Jan;82(1):120-2. http://dx.doi.org/10.2105/AJPH.82.1.120 pmid: 1536315
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vastasyntyneiden B-hepatiittirokotusten toteuttaminen maailmanlaajuisesti, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 Nov 21;57(46):1249-52. pmid: 19023261
• Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso TI, et al. Lombokin hepatiitti B -malli-immunisaatiohanke: kohti yleistä imeväisten hepatiitti B -rokotusta Indonesiassa. J Infect Dis. 1995 Feb;171(2):290-6. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/171.2.290 pmid: 7844364
• Akmatov MK, Mikolajczyk RT. Lapsuusiän rokotusten oikea-aikaisuus 31:ssä alhaisen ja keskitulotason maassa. J Epidemiol Community Health. 2012 Jul;66(7):e14. http://dx.doi.org/10.1136/jech.2010.124651 pmid: 21551179
• World population prospects: the 2012 revision. New York: United Nations Population Division, Department of Economic and Social Affairs; 2012. Available from: http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/trends/WPP2012_Wallchart.pdf .
• Howell J, Lemoine M, Thursz M. Prevention of materno-foetal transmission of hepatitis B in sub-Saharan Africa: the evidence, current practice and future challenges. J Viral Hepat. 2014 Jun;21(6):381-96. http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12263 pmid: 24827901
• Sadoh AE, Ofili A. Hepatiitti B -infektio lasten päivystykseen otettujen nigerialaisten lasten keskuudessa. Afr Health Sci. 2014 Jun;14(2):377-83. http://dx.doi.org/10.4314/ahs.v14i2.13 pmid: 25320587
• Di Fabio JL, de Quadros C. Considerations for combination vaccine development and use in the developing world. Clin Infect Dis. 2001 Dec 15;33(s4) Suppl 4:S340-5. http://dx.doi.org/10.1086/322571 pmid: 11709770
• Kramvis A, Clements CJ. Hepatiitti B -rokotteen synnytysannoksen käyttöönotto kotisynnytyksissä Afrikassa – liian pian? Vaccine. 2010 Sep 07;28(39):6408-10. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.07.042 pmid: 20673825
• Andersson MI, Rajbhandari R, Kew MC, Vento S, Preiser W, Hoepelman AIM, et al. Mother-to-child transmission of hepatitis B virus in sub-Saharan Africa: time to act. Lancet Glob Health. 2015 Jul;3(7):e358-9. http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(15)00056-X pmid: 26087980
• Andersson MI, Maponga TG, Ijaz S, Barnes J, Theron GB, Meredith SA, ym. hepatiitti B -virusinfektion epidemiologia HIV-tartunnan saaneilla ja HIV-tartuntaa vailla olevilla raskaana olevilla naisilla Länsi-Kapissa, Etelä-Afrikassa. Vaccine. 2013 Nov 12;31(47):5579-84. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.028 pmid: 23973500
• Chasela CS, Kourtis AP, Wall P, Drobeniuc J, King CC, Thai H, et al.; BAN Study Team. Hepatiitti B -virusinfektio HIV-tartunnan saaneiden raskaana olevien naisten keskuudessa Malawissa ja tartunta imeväisiin. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):508-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.10.029 pmid: 24211737
• Ekra D, Herbinger K-H, Konate S, Leblond A, Fretz C, Cilote V, et al. A non-randomized vaccine effectiveness trial of accelerated infant hepatitis B immunization schedules with a first dose at birth or age 6 weeks in Côte d’Ivoire. Vaccine. 2008 May 23;26(22):2753-61. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.03.018 pmid: 18436354
• Wu JN, Li DJ, Zhou Y. Hepatiitti B -rokotteen oikea-aikaisen aloittamisen ja hepatiitti B -rokotteen ja kansallisen rokotusohjelman rokotesarjan loppuunsaattamisen välinen yhteys. Int J Infect Dis. 2016 Oct;51:62-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.08.018 pmid: 27592194
• Lauderdale DS, Oram RJ, Goldstein KP, Daum RS. Hepatiitti B -rokotukset kaupungin keskustan julkisissa asunnoissa asuvien lasten keskuudessa vuosina 1991-1997. JAMA. 1999 Nov 10;282(18):1725-30. http://dx.doi.org/10.1001/jama.282.18.1725 pmid: 10568644
• Jonas MM. B-hepatiitti ja raskaus: aliarvioitu ongelma. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9. http://dx.doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x pmid: 19207977
• Hutin Y, Hennessey K, Cairns L, Zhang Y, Li H, Zhao L, et al. Improving hepatitis B vaccine timely birth dose coverage: lessons from five demonstration projects in China, 2005-2009. Vaccine. 2013 Dec 27;31 Suppl 9:J49-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.03.025 pmid: 24331021
• Szilagyi PG, Bordley C, Vann JC, Chelminski A, Kraus RM, Margolis PA, et al. Effect of patient reminder/recall interventions on immunization rates: a review. JAMA. 2000 Oct 11;284(14):1820-7. http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.14.1820 pmid: 11025835
• Hipgrave DB, Maynard JE, Biggs BA. Hepatiitti B -rokotteen kattavuuden parantaminen syntymäannoksena. Bull World Health Organ. 2006 Jan;84(1):65-71. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.04.017426 pmid: 16501717
• Wang L, Li J, Chen H, Li F, Armstrong GL, Nelson C, et al. Vastasyntyneiden vastasyntyneiden hepatiitti B -rokottaminen Kiinan maaseudulla: kyläpohjaisen, ketjun ulkopuolisen jakelustrategian arviointi. Bull World Health Organ. 2007 Sep;85(9):688-94. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.06.037002 pmid: 18026625
• Levin CE, Nelson CM, Widjaya A, Moniaga V, Anwar C. The costs of home delivery of a birth dose of hepatitis B vaccine in a prefilled syringe in Indonesia. Bull World Health Organ. 2005 Jun;83(6):456-61. pmid: 15976897
• Rokotuskattavuus antigeeneittäin (mukaan lukien suuntaukset) . New York: United Nations Children’s Fund; (eri päivämäärät). Available from: http://data.unicef.org/child-health/immunization.html#sthash.4WZe4LCt.dpuf .
• Clark A, Sanderson C. Timing of children’s vaccinations in 45 low-income and middle-income countries: an analysis of survey data. Lancet. 2009 May 02;373(9674):1543-9. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60317-2 pmid: 19303633