by Ros Wood

GnRH-agonistit ovat ryhmä lääkkeitä, joita on käytetty endometrioosia sairastavien naisten hoitoon yli 20 vuoden ajan . Ne ovat muunneltuja versioita luonnossa esiintyvästä hormonista, joka tunnetaan gonadotropiinia vapauttavana hormonina ja joka auttaa hallitsemaan kuukautiskiertoa.

Kaikki GnRH-agonistit ovat kemiallisesti hyvin samankaltaisia, mutta niitä on eri muodoissa:

• kolmen kuukauden välein annettava injektio
• kuukauden välein annettava injektio
• päivittäin annettava injektio
• nenäsumute

Endometrioosin hoidossa käytettävien GnRH-agonistien nimet, lääkemuodot ja suositellut annokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Käytettäessä yhdessä lisälääkityksen (ks. alla) kanssa GnRH-agonistit ovat turvallisia, tehokkaita ja yleensä useimpien naisten hyvin sietämiä.

Miten ne toimivat

Kaikki GnRH-agonistit toimivat täsmälleen samalla tavalla. Kun niitä käytetään yhtäjaksoisesti yli 2 viikon ajan, ne lopettavat estrogeenin tuotannon useiden mekanismien avulla. Tämä riistää kohdun limakalvoimplantaateilta estrogeenin, jolloin ne muuttuvat inaktiivisiksi ja rappeutuvat.

Vuodot loppuvat useimmilla naisilla 2 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Joillakin esiintyy kuitenkin 3-5 päivän ajan emätinverenvuotoa tai tiputteluvuotoa noin 10-14 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta.

Oireiden pitäisi parantua 4-8 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta, mutta joillakin naisilla oireet pahenevat tilapäisesti kahden ensimmäisen viikon aikana. Tämä johtuu siitä, että elimistöltä kestää jonkin aikaa tyhjentää hormonituotantonsa, ja tämän vaiheen aikana estrogeenitaso itse asiassa nousee ja saattaa siksi stimuloida tautia, kunnes GnRH-agonistin vakauttava vaikutus alkaa vaikuttaa.

Ovulaation ja kuukautisten palaaminen on hyvin vaihtelevaa. Useimmilla naisilla kuukautiset alkavat 4-6 viikon kuluessa viimeisestä busereliini- tai nafareliiniruiskutuksesta tai 6-10 viikon kuluessa viimeisestä gosereliini-, leuproreliini- tai triptoreliini-injektiosta.

Dositus

GnRH-agonisti
Nykyisin GnRH-agonistihoidon tavanomainen kesto on 3-6 kuukautta. Saksassa on kuitenkin hyväksytty 12 kuukauden hoito, johon liittyy add-back-hoito (5 mg noretisteronia päivässä), ja muut maat saattavat tehdä samoin tulevaisuudessa.

3 kuukauden hoito saattaa lievittää kipuoireita yhtä tehokkaasti kuin 6 kuukauden hoito , mutta 6 kuukauden hoito näyttää johtavan pidempään viiveeseen ennen oireiden paluuta .

Annetustapa ja annostus vaihtelevat käytettävän lääkkeen mukaan, kuten alla olevasta taulukosta käy ilmi.

.

Lääkkeen geneerinen nimi	Merkin nimi	Muoto	Adostus
Busereliini	Suprecur	Nenäsumute	Busereliini on nenäsumutepumpussa. Suositeltu annos on kaksi suihketta kumpaankin sieraimeen 8 tunnin välein (3 kertaa päivässä).
Busereliini	Suprefact injektiona	Vuorokausi-injektio	Busereliinin vuorokausi-injektiot aloitetaan 200 mikrogramman annoksella, ja ne suurennetaan maksimissaan 500 mikrogrammaan. Lopullinen annos on pienin tarvittava kipuoireiden lievittämiseen.
Gosereliini	Zoladex	Kuukausittainen tai kolmen kuukauden välein annettava injektio	Gosereliini on upotettu pieneen biologisesti hajoavaan implanttiin, joka on noin riisinjyvän kokoinen. Implantti ruiskutetaan ihon alle vatsan alaosaan kerran kuukaudessa.
Leuproreliini, leuprolidi	Lupron Depot	Kuukausi-injektio	Leuproreliini tulee kuukausi- tai, kolmen kuukauden välein annettavana injektiona, joka ruiskutetaan vatsan tai käsivarren ihon alle tai joskus pakaralihaksiin tai reisilihakseen.
Leuproreliini, leuprolidi	Prostap SR	Kuukausi-injektio	Leuproreliini tulee kuukausittain tai, kolmen kuukauden välein, injektiona, joka ruiskutetaan vatsan tai käsivarren ihon alle tai joskus pakaralihaksiin tai reisilihaksiin.
Leuproreliini, leuprolidi	Enantoni	Kuukausi-injektio	Leuproreliini tulee kuukausittain tai, kolmen kuukauden välein, injektiona, joka ruiskutetaan vatsan tai käsivarren ihon alle tai joskus pakaralihakseen tai reisilihakseen.
Leuproreliini, leuprolidi	Lucrin Depot	Kuukausi-injektio	Leuproreliini tulee kuukausittaisena tai kolmen kuukauden välein annettavana injektiona, joka ruiskutetaan vatsan tai käsivarren ihon alle tai joskus pakaralihakseen tai reisilihakseen.
Leuproreliini, leuprolidi	Trenantone-Gyn	Kolmen kuukauden välein annettava injektio	Leuproreliini tulee kuukausittain tai kolmen kuukauden välein annettavana injektiona, joka ruiskutetaan vatsan tai käsivarren ihon alle tai joskus pakaralihakseen tai reisilihakseen.
Nafereliini	Synarel	Nenäsumute	Nafareliini tulee nenäsumutepumpussa. Suositeltu annostus on yksi suihke pumpusta toiseen sieraimeen aamulla ja yksi suihke toiseen sieraimeen illalla joka päivä. Muutamilla naisilla suositeltu annos ei pysäytä kuukautisia. Jos oireet jatkuvat näillä naisilla, annos voidaan nostaa yhteen suihkeeseen molempiin sieraimiin aamuin illoin.
Nafereliini	Synarella	Nasasuihke	Nafareliini on nenäsumutinpumpussa. Suositeltu annostus on yksi suihke pumpusta toiseen sieraimeen aamulla ja yksi suihke toiseen sieraimeen illalla joka päivä. Muutamilla naisilla suositeltu annos ei pysäytä kuukautisia. Jos oireet jatkuvat näillä naisilla, annos voidaan nostaa yhteen suihkeeseen molempiin sieraimiin aamuin illoin.
Triptoreliini	Dekapeptyyli SR	Kuukausi- ja kolmen kuukauden välein annettava injektio	Triptoreliini on injektio, joka ruiskutetaan ihon alle tai pakaralihaksen sisään kerran kuukaudessa tai kerran kolmessa kuukaudessa.
Triptoreliini	Gonapeptyyli	Kuukausi-injektio	Triptoreliini tulee injektiona, joka pistetään ihon alle tai pakaralihakseen kerran kuukaudessa tai kerran kolmessa kuukaudessa.

Hoito on aloitettava kuukautisten 2-4 ensimmäisenä päivänä, jotta minimoitaisiin todennäköisyys ottaa lääkettä raskauden aikana. Jos on mahdollista, että saatat olla raskaana, sinun ei pidä aloittaa hoitoa.

Ei useimmissa olosuhteissa ole todennäköistä, että tulet raskaaksi GnRH-agonistin käytön aikana. Koska on kuitenkin mahdollista, että se voi aiheuttaa keskenmenon tai poikkeavuuksia kehittyvässä sikiössä, on suositeltavaa, että käytät hoidon aikana muita kuin hormonaalisia ehkäisymuotoja (kondomi tai kalvo tai molemmat).

Lisälääkitys
Monet gynekologit suosittelevat, että käytät myös lisälääkitystä GnRH-agonistien haittavaikutusten vähentämiseksi tai jopa estämiseksi (ks. alla). Add-back-hoidossa käytetään yhtä seuraavista lääkkeistä samanaikaisesti GnRH-agonistin kanssa: pieniannoksinen estrogeeni, pieniannoksinen progestiini tai pelkkä tiboloni. Käytettävät annokset ovat pieniä, joten ne eivät vähennä GnRH-agonistin tehoa.

Jos gynekologisi ei määrää add-back-hoitoa, voit pyytää sitä.

Haittavaikutukset

Menopausaalityyppiset oireet
GnRH-agonistien haittavaikutukset johtuvat suurelta osin elimistön alhaisesta estrogeenipitoisuudesta, joten ne rajoittuvat yleensä vaihdevuosiin liittyviin oireisiin.

Haittavaikutukset ovat yleisiä, ja useimmat naiset kokevat ainakin yhden tai kaksi. Haittavaikutusten vakavuus vaihtelee lievästä vakavaan, ja jotkut naiset pitävät niitä sietämättöminä.

Useimmat naiset kokevat kuumia aaltoja tai yöhikoilua tai molempia. Muita yleisiä haittavaikutuksia ovat:

• unettomuus
• alentunut libido
• päänsärky
• mielialan vaihtelut
• emättimen kuivuus

.

• rintojen pienentynyt koko
• rintojen suurentunut koko
• akne
• lihaskivut
• huimaus
• masennus.

Vaihdevuosien tyyppiset oireet häviävät yleensä pian hoidon lopettamisen jälkeen.

” Vinkkejä lääkehoitojen haittavaikutuksista selviytymiseen

Luiden oheneminen
GnRH-agonistihoidon vakavin haittavaikutus on luiden, erityisesti selkärangan luiden, oheneminen.

Luita muodostava matriksi hajoaa ja uusiutuu jatkuvasti. Kun elimistön estrogeenitasot ovat alhaiset, hajoamisnopeudesta tulee suurempi kuin uusiutumisnopeudesta, joten luun matriksista tulee vähemmän tiivis tai ohuempi. Luun tiheys vähenee tyypillisesti noin 4-6 % kuuden kuukauden hoitojakson päättyessä.

Sen uskotaan, että suurin osa hoidon aikana menetetystä luusta uusiutuu kuuden kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä ja että 18-24 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä todennäköisesti suurin osa, ellei jopa kaikki, menetetty luu on korvattu. Siksi yksittäinen 6 kuukauden hoitojakso ei yleensä ole haitallinen naisille, joiden luuntiheys on normaali. Kuitenkin naisilla, joilla on riski sairastua tähän tilaan, GnRH-agonistihoito voi altistaa heidät osteoporoosin kehittymiselle.

Osteoporoosi (hauras luusto) on vakava tila, joka voi vaikuttaa vakavasti elämänlaatuun. Vaikeammassa muodossaan luut, erityisesti selkärangan ja lonkkien luut, murtuvat spontaanisti. Lievemmässä muodossaan luut voivat vain olla alttiimpia murtumaan. Useimmille meistä kehittyy jonkinasteinen osteoporoosi vaihdevuosien jälkeen, joten on tärkeää, että menetämme mahdollisimman vähän luuntiheyttä ennen vaihdevuosia.

Tärkein osteoporoosin riskitekijä on se, että lähisukulaisella, kuten isoäidillä tai äidillä, on ollut kyseinen sairaus. Jos sinulla saattaa olla riski sairastua osteoporoosiin, kannattaa harkita luuntiheysmittausta ennen hoidon aloittamista.

Lisähoidon edut
Lisähoito voi vähentää GnRH-agonistihoidon vaihdevuosityyppisiä haittavaikutuksia, mikä voi tehdä elämästä siedettävämpää hoidon aikana. Vielä tärkeämpää on, että siitä voi olla pitkäaikaisia hyötyjä, koska se ehkäisee tai minimoi luuston ohenemista, joka liittyy pelkällä GnRH-agonistilla annettuun hoitoon.

Muuta
Vähäiset naiset kokevat nenän ärsytystä, jos he käyttävät busereliini- tai nafareliinisumutinpumppua, tai injektiokohdan ympärillä olevan ihon mustelmia ja ärsytystä, jos he käyttävät gosereliini-, leuproreliini- tai triptoreliini-injektioita.

Tehokkuus kipuoireisiin

Kaikki GnRH-agonistit toimivat samalla tavalla, joten ne ovat yhtä tehokkaita endometriumin implanttien regressiossa ja lantion kipuoireiden vähentämisessä . Ne näyttävät olevan vähintään yhtä tehokkaita kuin progestiinit kivun lievittämisessä .

Käyttö ennen leikkausta
GnRH-agonisteja ei pidä käyttää ennen leikkausta peritoneaalisen (pinnalliset implantit) sairauden laajuuden vähentämiseksi. Implanttien määrän ja koon pienentäminen voi vaikeuttaa leikkausta, koska kirurgin on vaikeampi nähdä, missä tauti on .

GnRH-agonistihoito ennen leikkausta voi vähentää munasarjojen endometrioomien uusiutumisen todennäköisyyttä , mutta näyttö on ristiriitaista .

Käyttö leikkauksen jälkeen
Kuusi kuukautta kestävä GnRH-agonistihoito heti leikkauksen jälkeen vähentää oireiden uusiutumista ja pidentää aikaa ennen oireiden uusiutumista . Se on myös tehokkaampi endometrioosiin liittyvän kivun hoidossa leikkauksen jälkeen kuin suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käyttö samalla tavalla . Hyödyt voivat olla erityisen merkityksellisiä naisille, joilla on aktiivinen vatsakalvotauti .

Käyttö uusiutuvassa endometrioosissa
Jos sinulla on uusiutuva tauti, voit ehkä saada lisää GnRH-agonistihoitoja, mutta annostusta ja hoitojaksojen välistä aikaa on harkittava tarkkaan, jotta luuntiheyden menettämisen todennäköisyys pitkällä aikavälillä voidaan minimoida .

Luuston oheneminen voi olla vähäisempää toisen hoitojakson aikana ensimmäiseen verrattuna . Lisäksi add-back-hoito voi vähentää luun ohenemisen riskiä ja mahdollistaa toistuvan, jaksottaisen tai jopa jatkuvan hoidon jopa 2 vuoden ajan .

Hyöty lapsettomuuteen

GnRH-agonistit – kuten kaikki endometrioosin hormonaaliset hoidot – eivät paranna hedelmöittymismahdollisuuksiasi ilman hedelmöityshoitotekniikoita, joten niitä ei pidä käyttää lapsettomuuden hoitona.

Seurannan seuraaminen

Tapaat gynekologisi noin 6-8 viikon kuluttua GnRH-agonistikuurin aloittamisesta keskustellaksesi hoidon edistymisestä. Älä epäröi ottaa yhteyttä gynekologiin, jos sinulla on ongelmia suunniteltujen käyntien välillä.

Raskaus ja imetys

GnRH-agonisteja ei saa käyttää raskauden aikana.
GnRH-agonisteja esiintyy pieniä määriä äidinmaidossa, joten niitä ei saa käyttää imetyksen aikana.

Yhteensopimattomuudet

GnRH-agonisteilla voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. Kerro lääkärillesi kaikista käyttämistäsi lääkkeistä, myös muista kuin reseptilääkkeistä, kuten täydentävistä hoitomuodoista tai kasvirohdosvalmisteista.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis. In: Lunenfeld B (toim.). GnRH-analogit ihmisen lisääntymisessä. United Kingdom: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T ym. konugoidun hevosenestrogeenin ja medroksiprogesteroniasetaatin jokapäiväisen annostelun tehokkuus gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistien hoidossa naisilla, joilla on endometrioosi. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Prospektiivinen satunnaistettu kaksoissokkotutkimus 3 vs. 6 kuukauden nafareliinihoidosta endometrioosiin liittyvässä lantiokivussa. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperative Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Postoperatiivinen GnRH-analogihoito konservatiivisen leikkauksen jälkeen oireisen endometrioosin vaiheessa III-IV: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. In: The Cochrane Library, numero 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Preoperatiivisen gonadotropiinia vapauttavan hormoniagonistihoidon vaikutus munasarjojen endometrioottisten kystien laparoskooppiseen poistoon. Fertil Steril 1996;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Combined treatment of endometriosis. GnRH-agonistit ja laparoskooppinen kirurgia. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, ym. postoperatiivinen monofaasisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden anto munasarjojen endometrioomien laparoskooppisen hoidon jälkeen: prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effects of pre-treatment with GnRH-Agonists on bone mineral density in patients with endometriosis. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Geneve, Sveitsi, 1999: abstrakti 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Pitkäaikainen aivolisäkkeen alaregulaatio ennen koeputkihedelmöityshoitoa (IVF) naisilla, joilla on endometrioosi. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1.

Kiitokset seuraaville tämän artikkelin tarkistamisesta ennen sen julkaisemista

Karl-Werner Schweppe, professori ja osastopäällikkö, Ammerlandin klinikka, Saksa
Andrew Prentice, yliopiston vanhempi lehtori ja naistentautien erikoislääkäri, Cambridgen yliopisto, Iso-Britannia
Bruno Lunenfeld, emeritusprofessori, Bar Ilanin yliopisto, Israel

.