Introduction

Monia ominaisuuksia säätelevät ja koordinoivat useat geenit ja ympäristöolosuhteet. Luonnossa tällaiset ominaisuudet kehittyvät jatkuvasti paikallisten valintapaineiden ja neutraalien prosessien vaikutuksesta, mikä johtaa fenotyyppisten lajikkeiden ja ympäristöstä selviytymisstrategioiden runsaaseen monimuotoisuuteen. Jo Dobzhansky (1964) kuvasi elollisen maailman rikasta monimuotoisuutta geneettisen monimuotoisuuden, ympäristön heterogeenisuuden ja sopeutumisten tuloksena, jotka kehittyvät molekyyli- ja organismibiologian vuorovaikutuksessa. Evoluution molekyylimekanismeja on ollut erityisen vaikea luonnehtia. Ensinnäkin meidän on yhdistettävä genotyyppi fenotyyppiin. Tämä linkki koostuu laajoista ja monimutkaisista geenien vuorovaikutusverkostoista (Ayroles ym., 2009; Lehner, 2013). Toiseksi meidän on tunnistettava molekyylimuutokset, jotka ovat vastuussa fenotyyppisistä sopeutumisista. Tämä riippuu geneettisen variaation ja geneettisten muutosten selvittämisestä, jotka voivat tapahtua missä tahansa geenien vuorovaikutusverkostoissa (esim. Edwards ym., 2009).

Geneettisen variaation ilmeneminen geeniverkostoissa on hyvin monimutkaista. Yksittäisten geenien muutokset voivat vaikuttaa koko geeniverkoston aktiivisuuteen ja jopa topologiaan (esim. Knight ym., 2006). Geenit ja geenien vuorovaikutusverkostot ovat usein pleiotrooppisia ja säätelevät erilaisia ominaisuuksia ja prosesseja, mikä tarkoittaa, että muutokset yksittäisessä geenissä voivat näkyä useissa ominaisuuksissa (Stearns, 2010). Sitä vastoin monien geenien alleelivaihtelut voivat vaikuttaa tietyn fenotyyppisen ominaisuuden vaihteluun (Manolio ym., 2009). Lisäksi epistaasi on yleistä, mikä tarkoittaa, että useiden lokusten alleelivaihtelut voivat vaikuttaa toistensa fenotyyppisiin vaikutuksiin (Phillips, 2008; Mackay ja Moore, 2014; Moore ja Williams, 2015). Nämä evoluution geneettistä perustaa koskevat pohdinnat eivät ole uusia, ja niitä on tutkittu useita vuosikymmeniä (esim. Wagner ja Altenberg, 1996). Eteenpäin ja taaksepäin suuntautuvalla genetiikalla on onnistuttu erittäin hyvin selvittämään yksittäisten geenien tai mutaatioiden tehtäviä tietyn ominaisuuden kannalta (Nagy ym., 2003). Nämä tekniikat ovat kuitenkin rajoittavia tutkittaessa fenotyypin taustalla olevien molekulaaristen vuorovaikutusverkostojen monimutkaisuutta tai monimutkaisten ominaisuuksien evoluution molekulaarisia mekanismeja.

Genomiikan tekniikan kehittyminen on edistänyt merkittävästi kykyämme tutkia fenotyyppisten ominaisuuksien geneettistä monimutkaisuutta ja niiden evoluutiota (Stapley ym., 2010). Yhdistämällä nämä tekniikat klassisiin genetiikan lähestymistapoihin voimme arvioida geneettisen vaihtelun toimivuutta fenotyyppisten ominaisuuksien kannalta (Storz ja Wheat, 2010). Ensimmäiset genomitutkimukset useilla malliorganismeilla korostivat, että evolutiiviset sopeutumiset jopa tiettyihin ympäristöolosuhteisiin säätelevät yleensä monia geenejä tai lokuksia sekä geenien ilmentymismallien dynaamista säätelyä (Gasch et al., 2000; Fay et al., 2004; Pedra et al., 2004). Seuraavalla vuosikymmenellä monissa tutkimuksissa käytettiin genomiikkaa sellaisten geenien ja proteiinien tunnistamiseen, jotka vaikuttivat tiettyihin ominaisuuksiin ja ekologisiin vuorovaikutuksiin. Aluksi yksittäisen genomin sekvensointiin vaadittavat kustannukset ja aika olivat vielä hyvin rajoittavia. Seuraavan sukupolven sekvensointi on kuitenkin tehnyt mahdolliseksi sekvensoida paljon useampien lajien genomit ja paljon useampien yksilöiden genomit lajeittain. Tämä on valtava resurssi evoluution tutkimiseen, sillä sen avulla voimme ensimmäistä kertaa kartoittaa koko genomin muutokset evoluution aikana.

Genomitekniikalla on valtava potentiaali parantaa käsitystämme evoluutioprosesseista. Vertailevia lähestymistapoja on sovellettu genomisekvenssien tai geenien vuorovaikutusverkostojen muutosten kartoittamiseen pitkillä evoluution aikajänteillä (Drosophila 12 Genomes Consortium et al., 2007; Nowick et al., 2009; Jones et al., 2012). Kokeellisen valinnan tai kokeellisen evoluution lähestymistapoja, joita seuraa joko transkriptomiikka tai genomisekvensointi, on käytetty evoluutiomuutosten kartoittamiseen paljon lyhyemmillä aikaskaaloilla (Hunt et al., 2010; Turner et al., 2011; Wertheim et al., 2011; Tenaillon et al., 2012; Linnen et al., 2013; Jalvingh et al., 2014). Nämä tutkimukset osoittivat esimerkiksi, miten geeniduplikaatioilla, mutaatioilla ja voimakkailla sekvenssieroavaisuuksilla pienissä geenien osajoukoissa voi olla syvällinen vaikutus laajojen geenien vuorovaikutusverkostojen transkriptionaaliseen aktiivisuuteen ja useisiin fenotyyppisiin ominaisuuksiin.

Tässä näkökulmassa esittelen viimeaikaisia havaintoja ja kehityskulkuja evoluution genomiperustasta käyttäen kehittyvää immuniteettia tapaustutkimuksena. Immuniteetti on ominaisuus, joka kehittyy nopeasti, joten se soveltuu hyvin evoluutioprosessien genomisen perustan tutkimiseen (Obbard ym., 2009; Sironi ym., 2015). Lisäksi immuniteetin molekyyliverkostoja on luonnehdittu melko hyvin, koska ne ovat tärkeitä ihmisten terveydelle (Schadt, 2009; Lazzaro ja Schneider, 2014; Zak ym., 2014). Aluksi teen hyvin lyhyen yhteenvedon nykyisestä käsityksestämme synnynnäisten immuunivasteiden molekyyliverkostoista ja immuunivasteisiin vaikuttavista valintaprosesseista. Sitten kuvailen genomimuutoksia, jotka liittyvät immuunivasteiden tiettyjen näkökohtien saamiseen, menettämiseen ja modulointiin Drosofiassa. Lopuksi ehdotan tulevia suuntia monimutkaisten ominaisuuksien ja evoluutioprosessien geneettisen arkkitehtuurin tutkimiseksi.

Immuunivasteet

Immuunijärjestelmä koostuu yhdistelmästä fysiologisia prosesseja, jotka toimivat yhdessä puolustautuessaan taudinaiheuttajia ja loisia vastaan. Sisäsyntyinen immuniteetti on ikivanha ominaisuus, joka esiintyy kaikissa monisoluisissa eliöissä, kun taas selkärankaisilla on myös hankittu immuniteetti. Molemmissa immuunijärjestelmissä yhdistyvät solu- ja humoraalikomponentit: solukomponentti koostuu erikoistuneista soluista, jotka huolehtivat suojaavasta toiminnasta. Näihin kuuluvat verisoluluokat mikrobien fagosytointia, suurempien vierasesineiden kapselointia tai antigeenien tunnistamista varten (hankitussa immuniteetissa) sekä suoliston epiteelisolut, jotka muodostavat fyysisen esteen ja voivat erittää suojaavia yhdisteitä. Humoraalinen komponentti koostuu solunulkoisten tekijöiden vapautumisesta, jotka torjuvat tunkeutuvia taudinaiheuttajia, usein erikoistuneista kudoksista tai solupopulaatioista. Tähän kuuluu antimikrobisten peptidien (AMP) vapautuminen maksasta (tai selkärangattomilla eläimillä rasvakudoksesta) ja suoli-epiteelisoluista, reaktiiviset happilajit fagosyytti- ja epiteelisoluissa ja vasta-aineet valkosoluista (hankitussa immuniteetissa; Lemaitre ja Hoffmann, 2007; Buchmann, 2014).

Kompleksiset molekulaaristen vuorovaikutussuhteiden verkostot koordinoivat immuunivasteet (kuva 1A). Samat reitit ovat keskeisiä immuunivasteissa selkärangattomista selkärankaisiin, mikä viittaa siihen, että immuniteetin molekyyliverkostojen keskeiset elementit ovat vahvasti säilyneet (Silverman ja Maniatis, 2001; Evans ym., 2003; Buchmann, 2014). Erilaiset reseptorimolekyylit voivat tunnistaa patogeeneja tai loisia esimerkiksi patogeeniin liittyvien molekyylimallien perusteella (esim. bakteerikalvoille spesifiset lipopolysakkaridit). Kun reseptorit aktivoituvat, ne indusoivat spesifisiä signaalinvälitysreittejä, kuten Toll-, Imd- ja Jak/Stat-reittejä (katsaus Lemaitre ja Hoffmann, 2007; Buchmann, 2014). Nämä reitit koostuvat proteaaseista, kinaaseista, sytokiineista ja muista proteiineista, jotka lopulta aktivoivat transkriptiotekijöitä ja kofaktoreita. Näiden transkriptiotekijöiden induktio johtaa humoraalisten efektorimolekyylien (esim. AMP:t) tuotantoon, ja se voi indusoida immuniteettiin osallistuvien solujen lisääntymistä ja erilaistumista. Eri verisoluluokkien tuotanto on merkittävä osa immuunivasteen solukomponenttia sekä synnynnäisessä että hankitussa immuniteetissa. Näissä verisoluissa säädellään myös signaalinvälityskaskadeja, jotka indusoivat solujen ominaisuuksia ja proteiineja, jotka saavat aikaan loisen poistumisen. Immuunivasteen voimakkuuden, spesifisyyden, ajoituksen ja keston säätelemiseksi molekyyliverkostoja muokataan sytokiinien, proteaasien ja muiden signaalireittien kanssa käytävän ristikkäisen keskustelun avulla (Liew ym., 2005; Aggarwal ja Silverman, 2008). Tähän kuuluvat myös monipuoliset transkription jälkeiset säätelyverkostot (Ivanov ja Anderson, 2013; Carpenter ym., 2014).

Immuunivasteiden evolutiivisten muutosten ajureina ovat isännille aiheutuvien infektioiden korkeiden kuntokustannusten, immuniteetin kustannusten, isäntiä uhkaavien patogeenien ja loisten runsaan monimuotoisuuden sekä isäntien ja patogeenien välisen dynaamisen yhteisevolutiivisen asevarustelukilpailun yhteistoiminnan yhteisvaikutusvaikutusten yhdistelmävaikutus (Schmid-Hempel, 2003). Mikä tahansa tai kaikki näistä näkökohdista voi toimia isännän paikallisessa ympäristössä ja johtaa voimakkaisiin valintapaineisiin. Valinnan tyyppi vaihtelee kuitenkin suunnatusta puhdistavaan ja tasapainottavaan riippuen kustannuksista ja hyödyistä, joita isäntäpopulaatio kokee paikallisessa ympäristössään. Esimerkiksi erittäin virulentti patogeeni, joka tunkeutuu paikalliseen yhteisöön, voi aiheuttaa valikoivan pyyhkäisyn tai suunnatun valinnan tietyille resistenssialleeleille, koska vain isännät, joilla on nämä alleelit, voivat osallistua seuraavien sukupolvien kehitykseen. Vaihtoehtoisesti taudinaiheuttajien monimuotoinen tai yhdessä kehittyvä yhteisö voi aiheuttaa taajuusriippuvaista tai tasapainottavaa valintaa, joka suosii geneettisen vaihtelun säilymistä. Immuunivasteiden evoluutio heijastaa sekä näitä rinnakkaisevoluution dynamiikkaa loisen kanssa että immuunijärjestelmän fysiologisia ja ekologisia kustannuksia (Kraaijeveld ym., ), 2002; Rolff ja Siva-Jothy, 2003; Schmid-Hempel, 2005; Lazzaro ja Little, 2009).

Drosophilan immuniteetin evolutiivisen muutoksen genominen perusta

Ja vaikka immuunivasteiden keskeinen koneisto on vahvasti konservoitunut, useat laajennettujen molekyyliverkostojen komponentit voivat kehittyä nopeasti tai monipuolistua (kuva 1B). Drosofiassa nopeaa evolutiivista muutosta on raportoitu immuunivasteen reseptorien ja efektoreiden osalta (Sackton ym., 2007; Obbard ym., 2009; Salazar-Jaramillo ym., 2014). Nämä molekyylit toimivat isännän ja patogeenin välisellä rajapinnalla, ja siksi ne ovat ratkaisevassa asemassa, kun isäntä tunnistaa tunkeutuvan organismin, ja ne välittävät immuunivasteen patogeeniin kohdistuvia ja antagonistisia vaikutuksia. Samaan aikaan loinen on valikoitunut jäämään huomaamatta välttääkseen immuunivasteen antagonistiset vaikutukset tai lieventääkseen niitä. Tämän vuoksi odotetaan Red Queen -dynamiikkaa näille rajapinnassa oleville molekyyleille ja niille molekyyleille, jotka moduloivat immuunivastetta. Kumpikin osapuoli yrittää saada yliotteen antagonistisessa asevarustelukilpailussa, mikä johtaa vastavuoroisesti muutoksiin osapuolten geneettisissä verkoissa. Reseptori-, modulaattori- ja efektorimolekyylien monipuolistuminen tapahtuu enimmäkseen geeniduplikaatioilla ja nopeilla sekvenssimuutoksilla (Drosophila 12 Genomes Consortium ym., 2007; Sackton ym., 2007; Salazar-Jaramillo ym., 2014).

Olemme tutkineet Drosophilan immuunivastetta loisimatoideja ampiaisia vastaan mallisysteeminä ymmärtäessämme evoluutioprosessien genomista perustaa. Drosofilan toukat ovat isäntänä monille erilaisille loispistiäislajeille, jotka munivat näihin toukkiin (Fleury ym., 2009). Kun loismuna kuoriutuu (∼2-4 päivää loismunan hyökkäyksen jälkeen, riippuen loismunalajista ja lämpötilasta), loismunan toukka alkaa syödä isäntää ja tappaa sen. Joillakin Drosophila-lajeilla on puolustusmekanismi loisitoideja vastaan synnynnäisen immuunivasteen avulla, jota kutsutaan melanoottiseksi kapseloinniksi. Tämä immuunivaste koostuu solu- ja humoraalisista komponenteista, jotka yhdessä eristävät ja tappavat loismunan. Parasitoidihyökkäys laukaisee immuunisignaalien välitysreitit, jotka indusoivat i) kahden luokan hemosyyttien (eli hyönteisten verisolujen) lisääntymisen ja erilaistumisen, jotka tarttuvat parasiittimunaan ja toisiinsa, ja ii) melaniinin laskeutumisen parasiittimunaan ja parasiittimunaa ympäröivään solukapseliin (Lemaitre ja Hoffmann, 2007). Isännän on saatava täydellinen kapseloituminen ja melanisaatio päätökseen ennen kuin parasitoidimuna kuoriutuu, jotta se selviytyisi parasitoiditartunnasta.

Ennen genomiikan aikakautta oli tunnistettu useita geenejä, jotka osallistuivat immuunivasteeseen parasiittiampiaisia vastaan. Toll- ja Jak/Stat-reitit oli tunnistettu hemosyyttien proliferaation ja erilaistumisen keskeisiksi osatekijöiksi ja profenolioksidaasireitti melanisaation osatekijöiksi (katsaus teoksessa Brennan ja Anderson, 2004). Tämän jälkeen tehtiin kaksi mikrosirututkimusta, joiden avulla pyrittiin tunnistamaan muita geenejä, jotka mahdollisesti osallistuvat melanoottiseen kapseloitumiseen parasitoidien hyökkäyksen jälkeen. Tämä lähestymistapa toi esiin monia lisägeenejä, joita ei ollut aiemmin yhdistetty immuunivasteeseen parasitoidia vastaan, ja paljasti niiden toiminnan ajoituksen (Wertheim ym., 2005; Schlenke ym., 2007). Tutkimukset paljastivat useita koordinoituja ja toiminnallisesti yhtenäisiä geeniryhmiä, jotka olivat väliaikaisesti ylös- tai alasreguloituneita osan immuunivasteen aikana (Wertheim ym., 2005). Mielenkiintoisesti osoitettiin, että kahden parasiittilajin virulenssimekanismit erosivat toisistaan sen suhteen, miten ne puuttuivat isännän vasteen geneettiseen verkostoon: yksi laji eliminoi koko verkoston alkuaktivoinnin, kun taas toinen laji kohdistui kaskadin viimeiseen vaiheeseen (Schlenke ym., 2007).

Drosophila-lajit eroavat toisistaan suurelta osin loislintujen vastustuskyvyssä. Jotkin lajit ovat täysin alttiita parasitoideille, ja tämä on raportoitu immuunipuutoksena (Eslin ja Doury, 2006). Lähempi tarkastelu paljasti kuitenkin, että parasitoidiresistenssi ei yleisesti ottaen ole yhteistä kaikille Drosophila-lajeille, vaan se rajoittuu muutamiin kladeihin. Osoitimme, että yhdessä näistä kladeista, melanogaster-alaryhmässä, parasitoidiresistenssin evolutiivinen lisääntyminen liittyi uuden verisolutyypin, lamellosyyttien, lisääntymiseen, joka rajoittuu myös samaan kladiin (Salazar-Jaramillo ym., 2014). Jotkin melanogaster-alaryhmän ulkopuoliset Drosophila-lajeista pystyvät myös kapseloimaan parasitoidien munia, mutta ne näyttävät kehittäneen erilaisia verisolutyyppejä kapselointivastetta varten (Havard ym., 2012; Márkus ym., 2015). Parasitoideja vastaan suunnattu immuunivaste on kehittynyt itsenäisesti eri hyönteistaksoneissa, usein hieman erilaisilla mekanismeilla ja verisolutyypeillä (Lavine ja Strand, 2002). Näin ollen synnynnäisen immuunijärjestelmän evoluutioon kuuluu uusien komponenttien tai ”moduulien” lisääminen. Tämä herättää kysymyksen siitä, miten genomi muuttuu uuden moduulin hankinnan aikana.

Vertaileva genomiikka paljasti, että huolimatta uuden verisolutyypin saamisesta melanogasterin alaryhmässä lamellosyyttien erilaistumisesta tunnetut geenit ovat suurelta osin konservoituneet koko fylogeniassa. Myös lajeilla, jotka eivät tuota lamellosyyttejä vastauksena parasitoidien hyökkäykseen, on näitä lamellosyyttien erilaistumiseen tarvittavia geenejä. Lisäksi näissä geeneissä on vain vähän eroavaisuuksia tai valinnan merkkejä, vaikka se olisi odotettavissa geeneiltä, jotka ovat saaneet uuden toiminnon. Tämä osoittaa, että ympäröivä geenien vuorovaikutusverkosto muokkaa olemassa olevia hemosyyttien erilaistumisen signaalinvälitysreittejä, jotta melanogaster-alaryhmässä saadaan aikaan uudenlainen verisolutyyppi. Tämä olemassa olevan keskeisen hemosyyttien proliferaatiopolun yhteistoiminta saavutetaan todennäköisesti lisäämällä muita tai uusia komponentteja geenien vuorovaikutusverkostoon (Salazar-Jaramillo ym., 2014). Tunnistimme useita uusia geenejä, jotka syntyivät lamellosyyttien hankinnan aikoihin ja jotka ilmentyvät eri tavoin immuunivasteen aikana loisia vastaan, mukaan lukien reseptorimolekyylit ja seriinityyppiset proteaasit (Salazar-Jaramillo ym., 2014). Oletamme, että erityisesti seriinityyppisillä endopeptidaaseilla voi olla ratkaiseva rooli tässä geenien vuorovaikutusverkoston laajentumisessa. Huomattava määrä näistä molekyyleistä syntyi lamellosyyttien hankinnan aikaan, ne ilmentyvät oikealla hetkellä immuunivasteessa, ja niissä on voimakkaita positiivisen valinnan merkkejä (Wertheim ym., 2005; Salazar-Jaramillo ym., 2014).

Kuin yhden lajin, D. melanogasterin, sisällä immuunivasteissa on suurta geneettistä vaihtelua. Eri puolilta Eurooppaa kerätyissä kenttäpopulaatioissa on huomattavia eroja kyvyssä kapseloida menestyksekkäästi parasitoidien munia (Kraaijeveld ja van Alphen, 1995; Kraaijeveld ja Godfray, 1999; Gerritsma ym., 2013). Ilmeisesti vahvan immuunipuolustuksen kustannukset ja hyödyt vaihtelevat maantieteellisesti, mikä johtaa yhteisesti sopeutuneiden geneettisten verkostojen moduloitumiseen ja erilaistumiseen. Tämä näkyi myös hemosyyttisessä vasteessa loishyönteisten hyökkäyksen jälkeen. Kenttälinjat vaihtelivat huomattavasti eri hemosyyttien absoluuttisten ja suhteellisten lukumäärien suhteen, joita ne tuottivat vastauksena parasitoidihyökkäykseen, jopa niiden linjojen välillä, jotka menestyivät hyvin kapseloinnissa (Gerritsma ym., 2013). Tämä korostaa jälleen, että populaation geneettinen tausta ja yhdistetyt paikalliset valintapaineet johtavat vaihtoehtoisiin evoluutiovasteisiin. Useista populaatioista peräisin olevien resistenttien ja alttiiden yksilöiden genomien vertailu voi paljastaa tämän ominaisuuden geneettisen arkkitehtuurin adaptiivista vaihtelua.

Kartoittaaksemme genomissa lisääntyneen resistenssin evoluution aikana tapahtuvia muutoksia suoritimme kokeellisen evoluution loisluteiden resistenssin osalta. Laboratoriossa altistimme suuren ulkokasvatetun populaation parasitoideille. Vain ne toukat, jotka onnistuivat selviytymään parasitoidien hyökkäyksestä, saivat osallistua seuraavaan sukupolveen. Tällä lähestymistavalla lisäsimme resistenssin tasoa 20 prosentista ∼50 prosenttiin loispistiäisten hyökkäyksestä selviytyneistä toukista vain viiden sukupolven valinnan jälkeen. Kun mittasimme geeniekspression muutoksia valituissa populaatioissa verrattuna kontrollilinjojen geeniekspressioon jo ennen parasitoidihyökkäystä, löysimme useita satoja geenejä, jotka olivat lievästi eri tavoin säänneltyjä (Wertheim ym., 2011). Muutokset koskivat enimmäkseen geenejä, jotka eivät ilmentyneet eri tavoin immuunivasteen aikana, mikä osoittaa, että evoluutiomuutokset eivät esiaktivoineet immuunivastetta ennakoiden parasitoidihyökkäystä, vaan ne muokkasivat kanonisia kehitysreittejä, mikä johti (myös) sen puolustuskyvyn lisääntymiseen. Toistimme tämän kokeen ja sekvensoimme sitten valittujen ja kontrollipopulaatioiden genomit. Lisääntynyttä vastustuskykyä kehittäneiden linjojen genomeista löysimme merkkejä valinnasta useilla kapeasti rajatuilla genomin alueilla (Jalvingh ym., 2014). Jotkin näistä alueista olivat myös päällekkäisiä niiden alueiden kanssa, joilla ilmeni muuttunutta ilmentymistä lisääntyneen resistenssin valinnan jälkeen (Wertheim ym., 2011; Jalvingh ym., 2014). Näin ollen nopea ja voimakas valikoiva pyyhkäisy monimutkaisessa ominaisuudessa, kuten immuniteetissa, voi silti vaikuttaa useisiin, mutta hyvin paikallisiin genomialueisiin.

Tulevaisuuden haasteet

Miten sovitamme yhteen pitkän aikavälin evolutiiviset muutokset, kuten uusien geenien hankkimisen geenien vuorovaikutusverkostoissa, ja lyhyen aikavälin evolutiiviset muutokset, kuten sekvenssivariantit, jotka voivat pyyhkäistä populaation läpi? Avain tähän on (i) rekonstruoida monimutkaisten ominaisuuksien taustalla oleva geenien vuorovaikutusverkosto ja (ii) luonnehtia geneettisen variaation roolia näissä verkoissa. Geneettiset verkostot voivat laajentua uusilla geeneillä esimerkiksi duplikaatioiden kautta, kytkeytyä toisiin verkostoihin tai moduuleihin, ja pienet sekvenssivaihtelut voivat muokata verkostojen aktiivisuutta ja topologiaa. Jos pystymme purkamaan geneettiset verkostot ja arvioimaan geneettisten varianttien roolia verkostokontekstissa, voimme lopulta määrittää, miten geneettinen vaihtelu muuttuu fenotyyppiseksi vaihteluksi. Tämä parantaa myös ymmärrystämme monimutkaisten ihmissairauksien molekulaarisesta perustasta sekä synnynnäisen ja hankitun immuniteetin evoluutiosta (Cooper ja Alder, 2006; Manolio ym., 2009; Star ym., 2011; Mackay ja Moore, 2014; Sironi ym., 2015).

Systeemibiologiset lähestymistavat ovat korvaamattoman arvokkaita monimutkaisten geenien vuorovaikutusverkostojen selvittämisessä. Niissä kehitetään matemaattisia malleja, joilla kuvataan ominaisuuden taustalla olevia molekyylimekanismeja ja ennustetaan vuorovaikutuksessa olevien verkoston komponenttien ryhmien dynamiikkaa. Mallit perustuvat molekyyligenetiikan ja genomiikan tietoihin. Tällä hetkellä systeemibiologiaa sovelletaan enimmäkseen tiettyihin ominaisuuksiin yksisoluisissa eliöissä, ja tätä pidetään saavutettavissa olevien tulosten rajana (Papp et al., 2011). On kuitenkin todennäköistä, että tämä malli ei välttämättä ole edustava evoluution kannalta sukupuolisesti lisääntyvissä monisoluisissa organismeissa. Sen sijaan, että odotamme yksinkertaistettujen mallien heijastavan tarkasti pieniä aliverkkoja, meidän on kehitettävä ja hiottava menetelmiä, joilla voimme hyödyntää ja kvantifioida valtavasta genomitiedon määrästä nousevia ominaisuuksia. Voimme päätellä geenien vuorovaikutusverkostoja proteiini-proteiini- tai transkriptiokorrelaatio- tai yhteisekspressiomatriiseista (Shannon et al., 2003; Langfelder ja Horvath, 2008) ja yhdistää nämä luonnollisten varianttien analyyseihin (Nuzhdin et al., 2012). Näitä menetelmiä ja vaihtoehtoisia lähestymistapoja olisi kehitettävä edelleen, jotta voimme hyödyntää täysin genomitietoihin kohdistuvia mittauksiamme ja muuntaa nämä kvantitatiiviset mittaukset verkostoanalyyseiksi. Vaikka genomitieto ei itsessään anna täydellistä vastausta siihen, mikä määrittää elämän sopeutumiskyvyn, sen avulla voimme kvantifioida ja tarkkailla, mitä molekyylitasolla tapahtuu evoluution aikana. Kun yhdistämme ja yhdistämme tämän ympäristön heterogeenisuuteen sopeutumisen ajurina, voimme ehkä paljastaa sopeutumisen ja evoluution monimutkaiset molekyylimekanismit.

Esintressiristiriitoja koskeva lausunto

Tekijä ilmoittaa, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Kiitokset

Kiitän arvokkaista keskusteluista Kirsten Jalvinghiä, Laura Salazar-Jaramilloa ja Sylvia Gerritsmaa. BW:tä tuki Alankomaiden tieteellisen tutkimuksen järjestön (NWO; apuraha 864.08.008) rahoitus.