HAITTAVAIKUTUKSET

Jäljempänä mainittuja haittavaikutuksia käsitellään tarkemmin pakkausselosteen muissa kohdissa:

• Infuusion reaktiot .
• Kardiopulmonaalinen pysähtyminen .
• Toksisuus keuhkoihin .
• Dermatologinen toksisuus .
• Hypomagnesemia ja elektrolyyttihäiriöt .

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin erilaisissa olosuhteissa, jonkin lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten esiintymistiheyksiä ei voida suoraan verrata jonkin toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin esiintymistiheyksiin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja esiintymistiheyksiä.

Varoituksissa ja varotoimissa kuvatut tiedot kuvastavat altistumista ERBITUX-valmisteelle 1373:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneella SCCHN- tai CRC-potilaalla, joita hoidettiin suositellulla annoksella mediaanisti 7-14 viikon ajan.

Yleisimpiä haittavaikutuksia kliinisissä ERBITUX-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (ilmaantuvuus ≥ 25 %) olivat ihovaikutukset (mukaan luettuna ihottuma, kutina ja kynsimuutokset), päänsärky, ripuli ja infektiot.

Pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (SCCHN)

Yhdistelmänä sädehoidon kanssa

BONNER-tutkimuksessa arvioitiin ERBITUXin turvallisuutta yhdessä sädehoidon kanssa verrattuna pelkkään sädehoitoon. Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat altistumista ERBITUXille 420 potilaalla, joilla oli paikallisesti tai alueellisesti edennyt SCCHN. ERBITUXia annettiin suositellulla annoksella (400 mg/m² aloitusannos, jonka jälkeen 250 mg/m² viikoittain). Potilaat saivat keskimäärin 8 infuusiota (vaihteluväli 1-11) .

Taulukossa 2 esitetään haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus BONNER-ohjelmassa.

Taulukko 2: Valitut haittavaikutukset ≥10 %:lla potilaista, joilla oli paikallisesti pitkälle edennyt SCCHN (BONNER)a

1

Haittavaikutus	ERBITUX ja sädehoito (n=208)		Sädehoito yksinään (n=212)
	Asteet 1-4b	Portaat 3 ja 4	Portaat 1-4	Luokat 3 ja 4
Yleinen
Astenia	56	4	49	5
Kuume	29	1	13	1
Päänsärky	19	<1	8	<1
Vilunväristykset	16	0	5	0	0
Infuusioreaktiod	15	3	2	0
Infektio	13	1	9	1
Gastrointestinaalinen
Nausea	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarrhea	19	2	13	1
Dyspepsia	14	0	9	1
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Painonpudotus	84	11	72	7
Dehydraatio	25	6	19	8
Lisääntynyt alaniinitransaminaasi	43	2	21	1	1
	Lisääntynyt aspartaattitransaminaasi	38	1	24	1
Lisääntynyt emäksinen fosfataasi	33	<1	24	24	0
Hengitystie
Faryngiitti	26	3	19	4
Dermatologinen
Acneiform Rashf	87	17	10	1
Säteilyihottuma	86	23	90	18
Käyttöpaikan reaktio	18	0	12	1
Pruritus	16	0	4	0	0
aHaittavaikutuksia esiintyi ≥10 %:lla potilaista ERBITUX-yhdistelmähaarassa ja useammin (≥5 %) kuin pelkkää sädehoitoa saaneessa haarassa. bHaittavaikutukset luokiteltiin käyttäen NCI CTC:tä, versio 2.0. cSisältää tapaukset, jotka ilmoitettiin myös infuusioreaktiona. dInfuusioreaktio määritellään tapahtumaksi, joka on kuvattu milloin tahansa kliinisen tutkimuksen aikana ”allergisena reaktiona” tai ”anafylaktoidisena reaktiona”, tai tapahtumaksi, joka sattui ensimmäisenä annostelupäivänä ja joka on kuvattu ”allergisena reaktiona”, ”anafylaktoidisena reaktiona”, ”kuumeena”, ”vilunväristyksinä”, ”vilunväristyksinä ja kuumeena” tai ”hengenahdistuksena”. eLaboratoriomittausten, ei raportoitujen haittavaikutusten, perusteella tutkittujen näytteitä saaneiden koehenkilöiden määrä vaihteli välillä 205-206 ERBITUX ja sädehoito -haarassa; 209-210 pelkkää sädehoitoa saaneessa haarassa. fAkneenomaiseksi ihottumaksi määriteltiin mikä tahansa tapahtuma, joka kuvailtiin seuraavasti: ”akne”, ”ihottuma”, ”makulopapulaarinen ihottuma”, ”märkärakkulamainen ihottuma”, ”märkärakkulamainen ihottuma”, ”kuivahko ihottuma”, tai ”hilseilevän ihottuman kaltainen ihottuma”.

Säteilyn myöhäisten toksisuuksien (minkä tahansa asteen) kokonaisesiintyvyys oli suurempi potilailla, jotka saivat ERBITUXia yhdessä sädehoidon kanssa verrattuna pelkkään sädehoitoon. Seuraaviin paikkoihin vaikutti: sylkirauhaset (65 % verrattuna 56 %:iin), kurkunpää (52 % verrattuna 36 %:iin), ihonalainen kudos (49 % verrattuna 45 %:iin), limakalvo (48 % verrattuna 39 %:iin), ruokatorvi (44 % verrattuna 35 %:iin), iho (42 % verrattuna 33 %:iin). Sädehoidon myöhäisten 3. tai 4. asteen toksisuuksien esiintyvyys oli samanlainen pelkkää sädehoitoa saaneiden ja ERBITUXia sädehoidon kanssa saaneiden ryhmien välillä.

Yhdistelmänä platinapohjaisen hoidon ja fluorourasiilin kanssa

EXTREME-tutkimuksessa arvioitiin setuksimabivalmisteen turvallisuutta yhdessä platinapohjaisen hoidon ja fluorourasiilin tai pelkän platinapohjaisen hoidon ja fluorourasiilin kanssa. Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat altistumista setuksimabivalmisteelle 434 potilaalla, joilla oli uusiutunut paikallinen tauti tai metastaattinen SCCHN. Koska ERBITUX antaa noin 22 % suuremman altistuksen suhteessa setuksimabivalmisteeseen, jäljempänä esitetyt tiedot saattavat aliarvioida ERBITUXin käytöstä tässä käyttöaiheessa odotettavissa olevien haittavaikutusten esiintyvyyttä ja vakavuutta; suositellun annoksen siedettävyyttä tukevat kuitenkin ERBITUXia koskevista lisätutkimuksista saadut turvallisuustiedot. Setuksimabia annettiin laskimoon annoksena 400 mg/m² aloitusannoksena ja sen jälkeen 250 mg/m² viikoittain. Potilaat saivat keskimäärin 17 infuusiota (vaihteluväli 1 – 89) .

Taulukossa 3 esitetään haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus EXTREME-ohjelmassa.

Taulukko 3: Valitut haittavaikutukset ≥10 %:lla potilaista, joilla oli uusiutuva paikallinen tauti tai metastaattinen SCCHN (EXTREME)a

haittavaikutus	Cetuksimabi ja platina-pohjainen hoito ja fluorourasiili (n=219)		Platinapohjainen hoito ja fluorourasiili yksinään (n=215)
	Asteet 1-4b	Asteet 3 ja 4	Asteet 1-4	Luokat 3 ja 4
Silmät
Konjunktiviitti	10	0	0	0	0
Gastrointestinal
Nausea	54	4	47	4
Ripuli	26	5	16	1
Yleis- ja hallintasivusto
Pyreksia	22	0	13	1
Infuusioreaktioc	10	2	<1	0
Infektiot
Infektiod	44	11	27	8
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Anoreksia	25	5	14	1
Hypokalsemia	12	4	5	1
Hypokalemia	12	7	7	7	5
Hypomagnesemia	11	5	5	1
Dermatologinen
Acneiform Rashe	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acne	22	2	0	0
Dermatiitti akneiforminen	15	2	0	0
Kuiva iho	14	0	<1	0
Alopesia	12	0	7	0
aHaittavaikutuksia esiintyi ≥10 %:lla potilaista setuksimabi-yhdistelmähoitohaaran potilaista, ja niiden ilmaantuvuus oli korkeampi (≥5 %) verrattuna platinaa sisältäviin potilaisiin.terapiaan ja fluorourasiiliin perustuvaan pelkkään hoitohaaraan verrattuna. bHaittavaikutukset luokiteltiin käyttäen NCI CTC:tä, versio 2.0. cInfuusioreaktio, joka on määritelty ”anafylaktiseksi reaktioksi”, ”yliherkkyydeksi”, ”kuumeeksi ja/tai vilunväristykseksi”, ”hengenahdistukseksi” tai ”pyreksiaksiaksi” ensimmäisenä annostelupäivänä. dInfektiot eivät sisällä sepsikseen liittyviä tapahtumia, jotka esitetään erikseen. eAkneenmuotoinen ihottuma, joka on määritelty seuraavasti: ”akne”, ”akneenmuotoinen dermatiitti”, ”kuiva iho”, ”kuoriva ihottuma”, ”ihottuma”, ”punoittava ihottuma”, ”makulaarinen ihottuma”, ”papulaarinen ihottuma” tai ”pustulaarinen ihottuma”. Kemoterapia = sisplatiini ja fluorourasiili tai karboplatiini ja fluorourasiili

Sydänsairauksien osalta noin 9 %:lla potilaista molemmissa EXTREME-hoitohaaroissa ilmeni sydäntapahtuma. Suurin osa näistä tapahtumista ilmeni potilailla, jotka saivat sisplatiinia ja fluorourasiilia setuksimabin kanssa tai ilman sitä. Sydänhäiriöitä havaittiin 11 %:lla ja 12 %:lla potilaista, jotka saivat sisplatiinia ja fluorourasiilia setuksimabin kanssa tai ilman sitä, ja 6 %:lla ja 4 %:lla potilaista, jotka saivat karboplatiinia ja fluorourasiilia setuksimabin kanssa tai ilman sitä. Kardiovaskulaaritapahtumien ilmaantuvuus oli molemmissa ryhmissä suurempi sisplatiinia ja fluorourasiilia sisältävässä alaryhmässä. Sydän- ja verisuonitapahtumiin tai äkkikuolemaan liittyviä kuolemantapauksia raportoitiin 3 %:lla potilaista setuksimabia sekä platinapohjaista hoitoa ja fluorourasiilia sisältävässä haarassa ja 2 %:lla potilaista pelkkää platinapohjaista hoitoa ja fluorourasiilia sisältävässä haarassa.

K-Ras villityyppinen, EGFR:ää ilmentävä, metastaattinen paksusuolen ja peräsuolen syöpä (mCRC)

yhdistelmänä FOLFIRI:n kanssa

CRYSTAL-tutkimuksessa arvioitiin setuksimabivalmisteen turvallisuutta yhdessä FOLFIRI:n kanssa tai pelkän FOLFIRI:n kanssa. Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat altistumista setuksimabivalmisteelle 667 potilaalla, joilla oli K-Ras-villiä tyyppiä, EGFR:ää ilmentävä mCRC. ERBITUX antaa noin 22 % suuremman altistuksen verrattuna tähän valmisteeseen; CRYSTAL-tutkimuksesta saadut turvallisuustiedot vastaavat kuitenkin haittavaikutusten esiintyvyyden ja vakavuuden osalta ERBITUXin osalta tässä käyttöaiheessa havaittuja tietoja. Setuksimabia annettiin laskimoon annoksena 400 mg/m² aloitusannos, jota seurasi 250 mg/m² viikoittain. Potilaat saivat keskimäärin 24 infuusiota (vaihteluväli 1-224) .

Vakaviin haittavaikutuksiin kuului keuhkoembolia, jota raportoitiin 4,4 %:lla potilaista, joita hoidettiin setuksimabilla ja FOLFIRI:llä, verrattuna 3,4 %:iin potilailla, joita hoidettiin pelkällä FOLFIRI:llä.

Taulukossa 4 on esitetty haittavaikutusten esiintymistiheys ja niiden vaikeusaste CRYSTAL-ohjelmassa.

Taulukko 4: Valitut haittavaikutukset ≥10 %:lla K-Ras-villiä tyyppiä ja EGFR:ää ilmentävistä potilaista, Metastaattinen paksusuolisyöpä (CRYSTAL)a

10

Haittavaikutukset	Cetuksimabi yhdessä FOLFIRI:n kanssa (n=317)		FOLFIRI yksinään (n=350)
	Asteet 1-4b	Luokat 3 ja 4	Luokat 1-4	Luokat 3 ja 4
Hematologinen
Neutropenia	49	31	42	24
Silmä
Konjunktiviitti	18	<1	3	0
Ruuansulatuskanava
Ripuli	66	16	60	10
Suolikanavan limakalvontulehdus	31	3	19	1
Dyspepsia	16	0	9	0	0
Yleinen ja Administration Site
Pyreksia	26	1	14	1
Paino vähentynyt	15	1	9	1
Infuusion aiheuttama reaktioc	14	2	<1	0	2	<1	1	0
Infektiot
Paronykiat	20	4	<1	0
Aineenvaihdunta ja… Ravitsemus
Anoreksia	30	3	23	2
Dermatologinen
Acne-kuten Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatiitti akneiforminen	26	5	<1	0
Kuiva iho	22	0	4	0
Akne	14	2	2	0	0
Pruritus	14	0	0	3	0	0
Palmar-plantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä	19	4	4	<1
ihon halkeamat	19	2	1	0
aHaittavaikutukset, joita esiintyi ≥10 %:lla potilaista setuksimabin yhdistelmähaarassa ja joiden esiintyvyys oli suurempi (≥5 %) verrattuna pelkkään FOLFIRI-haaraan. bHaittavaikutukset luokiteltiin käyttäen NCI CTC:tä, versio 2.0. cInfuusioreaktio, joka määriteltiin millä tahansa tapahtumalla, joka täyttää allergian/anafylaksian lääketieteelliset käsitteet milloin tahansa kliinisen tutkimuksen aikana, tai millä tahansa tapahtumalla, joka ilmeni ensimmäisenä annostelupäivänä ja joka täyttää hengitysvaikeuden ja kuumeen lääketieteelliset käsitteet, tai seuraavilla tapahtumilla: ”akuutti sydäninfarkti”, ”angina pectoris”, ”angioedeema”, ”autonominen kohtaus”, ”verenpaine epänormaali”, ”verenpaine laski”, ”verenpaine nousi”, ”sydämen vajaatoiminta”, ”kardiopulmonaalinen vajaatoiminta”, ”sydän- ja verenkiertoelimistön vajaatoiminta”, ”klonus”, ”kouristuskohtaus”, ”sepelvaltimotauti”, ”epilepsia”, ”hypertensio”, ”hypertensiivinen kriisi”, ”hypertensiivinen hätätilanne”, ”hypotensio”, ”infuusioon liittyvä reaktio”, ”tajunnan menetys”, ”sydäninfarkti”, ”sydänlihasiskemia”, ”prinzmetal angina pectoris – angina pectoris”, ”sokki”, ”äkkikuolema”, ”synkopee” tai ”systolinen hypertensio”. dAknen kaltainen ihottuma, joka on määritelty seuraavilla tapahtumilla: ”akne”, ”akne pustulaarinen”, ”perhosihottuma”, ”akneiforminen ihottuma”, ”lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita”, ”kuiva iho”, ”eryteema”, ”kuoriva ihottuma”, ”follikuliitti”, ”genitaali-ihottuma”, ”limakalvojen ihottuma”, ”kutina”, ”ihottuma”, ”ihottuma”, ”ihottuma erythematoottinen”, ”follikulaarinen ihottuma”, ”yleistynyt ihottuma”, ”makulaarinen ihottuma”, ”makulopapulaarinen ihottuma”, ”makulovesikulaarinen ihottuma”, ”morbilliforminen ihottuma”, ”papulaarinen ihottuma”, ”papulosquamous-ihottuma”, ”pruriittinen ihottuma”, ”pustulaarinen ihottuma”, ”rubellimuotoinen ihottuma”, ”skarlatinimuotoinen ihottuma”, ”rakkulamainen ihottuma”, ”ihon kuoriutuminen”, ”ihon hyperpigmentaatio”, ”ihoplaketti”, ”telangiektasia” tai ”kseroosi”.

Monoterapiana

Tutkimuksessa CA225-025 arvioitiin ERBITUXin ja parhaan tukihoidon (BSC) tai pelkän BSC:n turvallisuutta. Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat altistumista ERBITUXille 242 potilaalla, joilla oli K-Ras-villiä tyyppiä ja EGFR:ää ilmentävä metastaattinen paksu- ja peräsuolen syöpä (mCRC) . ERBITUX annettiin laskimoon suositellulla annoksella (400 mg/m² aloitusannos, jonka jälkeen 250 mg/m² viikoittain). Potilaat saivat keskimäärin 17 infuusiota (vaihteluväli 1-51) .

Taulukossa 5 esitetään haittavaikutusten yleisyys ja vakavuus tutkimuksessa CA225-025.

Taulukko 5: Valitut haittavaikutukset ≥10 %:lla potilaista, joilla oli K-Ras-villiä tyyppiä, EGFR:ää ilmentävä, metastaattista paksu- ja peräsuolisyöpää, joita hoidettiin ERBITUX-monoterapialla (tutkimus CA225-%).025)a

2

Haittavaikutukset	ERBITUX yhdessä BSC:n kanssa (n=118)		BSC yksinään (n=124)
	Asteet 1-4b	Luokat 3 ja 4	Luokat 1-4	Luokat 3 ja 4
Dermatologinen
Ihottuma/Desquamation	95	16	21	1
Kuiva iho	57	0	15	0
Pruritus	47	2	11	0	47	2	11	0	0	5	Muut…Dermatologia	35	0	7	2
Kynsien muutokset	31	0	4	0
Yleinen
Väsymys	91	31	79	29
Kuume	25	3	16	0
Infuusio Reactionsc	18	3	0	0
Rigors, Vilunväristykset	16	1	3	0	0
Särky
Särky-Muu	59	18	37	10
Päänsärky	38	2	11	0
Luukipu	15	4	8	2
Pulmonaalinen
Dyspnea	49	16	44	13
Yskä	30	2	19	2
Ruuansulatuskanava
Nausea	64	6	50	6	64	6	6	Suolikanavan tukehtuminen	53	3	38	3
Ripuli	42	2	23	2
Yskiminen	40	5	26	5
Stomatiitti	32	1	10	0
Muut	22	12	16	5
Dehydraatio	13	5	3	0
Suun kuivuus	12	0	6	0	0
Maku	5
Musculoskeletaalinen
Artralgia	14	3	6	0
Neurologinen
Neuropatia-sensorinen	45	1	38	2
Unettomuus	27	0	13	0
Hämmennys	18	6	10	2
Ahdistus	14	1	5	1
Depressio	14	0	5	0	5	1	5	1	5	1	4
aHaittavaikutuksia esiintyi ≥10 %:lla potilaista ERBITUXin ja BSC:n yhdistelmähaarassa, ja niiden esiintyvyys oli suurempi (≥5 %) kuin pelkän BSC:n yhdistelmähaarassa. bHaittavaikutukset luokiteltiin käyttäen NCI CTC:tä, versio 2.0. cInfuusioreaktio, joka määriteltiin millä tahansa tapahtumalla (vilunväristykset, jäykkyys, hengenahdistus, takykardia, keuhkoputkien kouristelu, rintakehän ahtauma, turvotus, nokkosihottuma, hypotensio, punoitus, ihottuma, verenpainetauti, pahoinvointi, angioneuroottinen edeema, kipu, hikoilu, vapina, vapina, lääkeaineen aiheuttama kuumetauti tai jokin muu infuusioon liittyvänä yliherkkyysreaktiona), jotka tutkittava kirjasi infuusioon liittyviksi.

Yhdistelmänä irinotekaanin kanssa

ERBITUXia annettiin suositellulla annoksella yhdessä irinotekaanin kanssa 354 potilaalle, joilla oli EGFR:ää ilmentävä uusiutuva mCRC tutkimuksessa CP02-9923 ja BOND.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat aknenmuotoinen ihottuma (88 %), astenia/ huonovointisuus (73 %), ripuli (72 %) ja pahoinvointi (55 %). Yleisimmät asteen 3-4 haittavaikutukset olivat ripuli (22 %), leukopenia (17 %), astenia/ huonovointisuus (16 %) ja akneenmuotoinen ihottuma (14 %).

Immunogeenisuus

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, immunogeenisuus on mahdollista. Vasta-aineiden muodostumisen havaitseminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi vasta-ainepositiivisuuden (mukaan lukien neutraloivan vasta-aineen) havaittuun esiintyvyyteen määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenottoajankohta, samanaikainen lääkitys ja perussairaus. Näistä syistä setuksimabin vasta-aineiden esiintyvyyden vertailu alla olevissa tutkimuksissa setuksimabin vasta-aineiden esiintyvyyteen muissa tutkimuksissa tai muille valmisteille voi olla harhaanjohtavaa.

Setuksimabin vasta-aineiden esiintyvyyden kuvaamiseen käytettiin ELISA-menetelmää. Tsetuksimabia sitovien vasta-aineiden esiintyvyys 105 potilaalla (tutkimuksista I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB ja I4E-MC-JXBD), joilla oli vähintään yksi lähtötilanteen jälkeinen verinäyte (≥4 viikkoa ensimmäisen ERBITUXin antamisen jälkeen), oli <5 %.

Kokemukset markkinoille saattamisen jälkeen

Erbituxin myyntiluvan myöntämisen jälkeisen käytön aikana on todettu seuraavia haittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti väestöstä, jonka koko on epävarma, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti tai todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

• Neurologiset: Aseptinen aivokalvontulehdus
• Ruoansulatuskanava: Limakalvotulehdus
• Ihotauti: Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, hengenvaarallinen ja kuolemaan johtava bulloosi limakalvotauti

Lue koko FDA:n Erbituxin (setuksimabi)

reseptitiedot.