Verotoksigeenisen Escherichia coli -bakteerin (VTEC) ja ihmisen sairauksien välinen yhteys on kestänyt yli 30 vuotta . VTEC:n aiheuttamat taudinpurkaukset Yhdysvalloissa vuonna 1982 kiinnittivät maailman huomion näihin taudinaiheuttajiin. Sen jälkeen, kun verosytotoksiini löydettiin ja Karmali et al. julkaisivat VTEC:n, joka tunnetaan myös nimellä Shiga-toksigeeninen Escherichia coli (STEC), aiheuttaman ripulin jälkeisen hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän (D+HUS) tapauksia koskevan artikkelin, on kertynyt paljon tietoa, mutta näistä tiedoista huolimatta näiden infektioiden menestyksekästä hoitoa ei ole saatu aikaan.

VTEC-infektion lähteet ja patogeneesi

VTEC:n lähteet ja leviäminen

Tuotantoeläinten, erityisesti märehtijöiden, kuten nautojen, lampaiden ja vuohien, suoliston kolonisaatio on VTEC/STEC:n todennäköinen alkuperä. Näistä lähteistä ihmisiin leviäminen voi tapahtua monin eri tavoin, mukaan lukien monet erilaiset eläin- tai kasviperäiset elintarvikkeet sekä uinti- ja juomavesi ja syötävien kasvien viljelyyn käytetty vesi. Myös ihmisten ulosteperäisellä elintarvikkeiden ja siementen kontaminaatiolla voi olla merkitystä erityisesti kehitysmaissa.

VTEC:n leviämismahdollisuuksia lisää elintarvikkeiden globalisoituminen, joka tarjoaa VTEC:lle suuren mahdollisuuden levitä nopeasti laajoihin väestöryhmiin. Elintarvikkeiden maailmanlaajuiseen jakeluun liittyy luonnostaan riski, ja se aiheuttaa suuria vaikeuksia elintarvikkeiden välityksellä tarttuvien taudinaiheuttajien valvonnassa ja tautipesäkkeiden lähteiden tunnistamisessa, kuten hiljattain todettiin Euroopassa. Tätä käsitellään tarkemmin Werberin ym. kommentissa.

VTEC-kannat

VTEC-kantoja on erilaisia, ja kuten linkitetyssä kommentissa käsitellään, O157-kloonit ovat yleensä virulentimpia, vaikka ne ovatkin vähemmän yleisiä kuin muut kuin O157-kannat. Vaikka alun perin raportoitiin muista kuin O157:n VTEC-kannoista, ja niitä raportoitiin edelleen, vaikkakin vain omistautuneet mikrobiologit, useimmat alan tutkijat jättivät ne suurelta osin huomiotta. Näyttää siltä, että huomiota ei ole kiinnitetty siihen yleisesti havaittuun tosiasiaan, että E. coli -serotyyppien kirjo ihmisen suolistossa on hyvin laaja, ja tämä on havaittu myös eläimillä, erityisesti naudoilla. Useimmissa märehtijöiden ulosteissa on erilaisia VTEC-serotyyppejä, mutta jotkin niistä, kuten O157 ja myös O111, ovat erityisen virulentteja, vaikka niitä esiintyykin harvoin ja silloin vain pieninä määrinä. On tärkeää, että mukana voi olla yhä useampia muita serotyyppejä, ja eräässä taudinpurkausta koskevassa tutkimuksessa on osoitettu, että kliininen tila on sitä huonompi, mitä useampia VTEC-serotyyppejä potilas on saanut tartunnan (vaikka tärkein VTEC-serotyyppi oli O111). Vaikka VTEC O111:n eristykset naudoista ovat harvinaisia, muita kuin VTEC-kantoja, joita ei muuten voida erottaa VTEC-kannoista, esiintyy runsaasti erityisesti sairaiden nautojen ja potilaiden ulosteissa.

Yksityiskohtaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Shiga-toksiinit voidaan jakaa useisiin alatyyppeihin ja että nämä ovat myös isäntäkohtaisia. Näin ollen VTEC-kannoilla on ”kaksinkertainen isäntäspesifisyys”. Jotkin kloonit ovat spesifisiä naudoille, kun taas toiset ovat spesifisiä lampaille. Näiden kantojen sisältämät toksiinin alatyypit ovat spesifisiä näissä nisäkäsisännissä esiintyville VTEC-tyypeille. Näin ollen, jos taudinpurkauksen aikana ei tutkita kaikkien VTEC-serotyyppien esiintymistä, menetetään paljon epidemiologista tietoa eikä lähdeeläintä tunnisteta.

Pathogenesis of post-diarrheal hemolytic uremic syndrome

VTEC/STEC/enterohemorrhagic E. coli (EHEC) kuuluvat eri O-seroryhmiin kuuluvien zoonoottisten E. coli -kolibakteerien kloneihin. Nämä seroryhmät ovat kehittyneet ja hankkineet erityisiä virulenssitekijöitä, joiden ansiosta bakteerit pystyvät kolonisoimaan ja infektoimaan ihmisen paksusuolen yleensä ilman, että ne tunkeutuvat verenkiertoon . Kun STEC/VTEC/EHEC-bakteerit on nielty, ne aiheuttavat veristä ripulia (BD), vakavaa paksusuolen tulehdusta ja HUS:ia. Näitä bakteereja kutsutaan EHEC-bakteereiksi, kun infektioon liittyy vakava paksusuolen ja/tai munuaisten sairaus. Vero-/Shiga-toksiinien tuotantoa on pidetty niiden patogeenisuuden perustana, mutta myös muilla toksiineilla, kuten EHEC:stä peräisin olevalla subtilaasisytotoksiinilla (SubAB) ja sytoletaalisesti laajentavalla toksiinilla ja erittyvällä proteaasi C1-esteraasin estäjällä (StcE), on todennäköisesti merkitystä.

Viime aikoina Euroopassa puhjennut elintarvikevälitteinen E. coli O104:H4 on jälleen kerran kiinnittänyt huomiota STEC- tai EHEC-infektioihin ja niiden tuhoisiin komplikaatioihin, joita ovat munuaisten vajaatoiminta (HUS:n kautta) ja aivohalvaus, joka johtuu verisuonensisäisestä hyytymiskoagulopatiasta ja vaskuliopatiasta tai tromboottisesta mikroangiopatiasta. O104:H4-kannan epätavallinen virulenssi ja tappavuus on seurausta virulenssitekijöiden geneettisestä sekoittumisesta, mukaan lukien enteroaggregaatiokyky ja moninkertainen antibioottiresistenssi, ja se on oppitunti mikrobiologisesta evoluutiosta ja E. coli -bakteerin genomisesta plastisuudesta. O104:H4-kanta tunnetaan nyt enteroaggregatiivisena ja enterohemorragisena E. coli -bakteerina (EAHEC).

Olemme hiljattain havainneet enteroaggregatiivisen kyvyn (joka tarjoaa vahvan kiinnittymisen fimbrioiden välityksellä ja paksusuolen epiteelin kolonisaation) ja Shiga-toksiinin (Stx) tuotannon yhdistelmän uudenlaisessa ja erittäin tappavassa eurooppalaisessa E. coli -bakteerikannassa (O104:H4). Sittemmin on osoitettu, että tämä kanta kuului enteroaggregatiiviseen E. coli -linjaan, joka oli hankkinut geenit Shiga-toksiini 2:lle ja antibioottiresistenssille.

HUS-taudin patogeneesi on edelleen puutteellisesti ymmärretty; huomionarvoista on, että HUS-taudin aikana seerumin Stx:ää ei ole havaittavissa. Vaikuttaa siltä, että polymorfonukleaariset leukosyytit (PMN) ovat avainasemassa Stx:n kuljettamisessa kriittisiin paikkoihin, kuten munuaisiin. Munuaisvaurion laajuus lapsilla, joilla on STEC:n aiheuttama HUS, voi liittyä verenkierrossa olevien PMN:ien Stx-pitoisuuteen. Paradoksaalista kyllä, potilailla, joilla PMN:n Stx-pitoisuus oli suuri, munuaisten toiminta säilyi ennallaan tai oli lievästi heikentynyt (HUS:n epätäydellinen muoto), kun taas potilailla, joilla PMN-Stx-pitoisuus oli pieni, ilmeni yleensä akuutti munuaisten vajaatoiminta. Lisäksi suuret PMN-Stx-määrät aiheuttavat vähentyneen sytokiinien vapautumisen munuaisten endoteelista, jolloin tulehdus on vastaavasti vähäisempi, kun taas pienet toksiini-PMN-määrät laukaisevat sytokiinikaskadin, joka aiheuttaa tulehduksen ja sen seurauksena kudosvaurion. Mikrovaskulaatiolla on tärkeä rooli patogeneesissä: D+HUS:iin liittyy verihiutaleiden trombeja lähes kaikkien verisuonten mikrovaskulaatiossa. HUS-potilaiden plasma indusoi useimpien elinten viljeltyjen mikrovaskulaaristen endoteelisolujen apoptoosia . D+HUS:n patogeneesiin liittyy kaksi keskeistä tapahtumaa: muuttunut Von Willebrand -tekijän (VWF) aktiivisuus (esimerkiksi ADAMTS13:n (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif-13) puutos) ja mikrovaskulaaristen endoteelisolujen paikkasidonnainen aktivaatio ja/tai apoptoosi. ADAMTS13:n puutoksella, joka välittää endoteelisoluista hiljattain vapautuneiden proadhesiivisten ultrasuurten VWF-multimeerien proteolyyttistä prosessointia, uskotaan myös olevan merkitystä D+HUS-koagulopatiassa. Näiden prosessien keskeyttämiseen kohdistaminen antaa toivoa mahdollisista uusista hoitomuodoista.

Bakteeriperäiset suolistopatogeenit kohdistuvat Peyerin laastaria ympäröivään follikkeliin liittyvään epiteeliin. Mikro-organismit läpäisevät suolistoesteen M-solujen kautta, ja limakalvon makrofagit vangitsevat ne. STEC/EHEC kykenevät vuorovaikutukseen in vivo Peyerin laastareiden kanssa ja siirtymään limakalvon läpi. Makrofagien ja M-solujen haltuunoton jälkeen bakteerit tuottavat Stx:ää ja aiheuttavat näiden isäntäsolujen apoptoosin ja Stx:n vapautumisen. Nämä mikrobien ja isäntäsolujen väliset vuorovaikutukset voivat olla uusia terapeuttisia kohteita.

Nykyaikaiset hoitostrategiat: monikohdistettu lähestymistapa

HUS käsittää akuutin munuaisten vajaatoiminnan ja siitä johtuvan neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriintymisen, hemolyysin, hyytymiskaskadin häiriintymisen, johon liittyy trombosytopenia ja aivohalvauksen riski. Tätä oireyhtymää sekä toksiinin ja komplementtikompleksin muodostumisen lisävaikutuksia on hoidettava ja niihin on puututtava kiireellisesti käyttämällä monitavoitteista lähestymistapaa. Tähän kuuluu yleisten tukitoimenpiteiden, verihiutaleiden ja trombolyyttisten aineiden sekä trombiinin estäjien, mikrobilääkkeiden, probioottien, toksiinin neutraloijien (synteettiset ja luonnolliset sideaineet, vasta-aineet jne.) valikoiva käyttö sekä vasta-aineiden käyttö keskeisiä patogeneettisiä reitin osatekijöitä vastaan patologisten prosessien keskeyttämiseksi (esimerkiksi komplementtikompleksien terminaalisen muodostumisen estäminen). Stx:ää kantavien PMN:ien kohdentaminen voisi olla tuottava strategia tulevassa tutkimuksessa, samoin kuin mahdollinen geeniterapia. D+HUS:n hoito on monimutkaista tilan luonteen ja siihen vaikuttavien reittien moninaisuuden vuoksi. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto hoidon lähestymistavasta ja luetellaan kokeillut ja kokeelliset hoidot.

Yleiset tukitoimenpiteet

Neste- ja elektrolyyttitasapaino ovat erittäin tärkeitä HUS:n kehittymisen ehkäisemisessä ja hallinnassa (ks. taulukko 1).

Akuutin munuaisten korvaushoidon (ARRT); esimerkiksi vatsakalvodialyysi (PD, peritoneaalidialyysi) tai hemodialyysi (hemodialyysihoito) on osoitettu parantavan tuloksia. Lapsilla, joilla on D+HUS ja akuutti munuaisvaurio ja joille annetaan varhaista PD:tä, tulokset saattavat parantua ilman verenvuotoriskiä potilailla, joiden verihiutaleiden määrä on alhainen. Lisäksi toimenpide vaikuttaa turvalliselta erityisesti tapauksissa, joissa verihiutaleiden määrä on hyvin alhainen, eikä verenvuototapauksia ole todettu. Vaihtoehtoisesti hemodialyysi on usein tarpeen. Tarvittaessa tarvitaan myös verenpainelääkitystä verenpainetaudin hoitoon. Plasmainfuusion ja plasmanvaihdon merkitys näyttää olevan hyödyllinen, mutta afereesin hyöty on edelleen epävarma.

Hematologisten ongelmien ja hyytymishäiriöiden hoito

H hemoglobiinin, hematokriitin ja verihiutaleiden määrän seuranta on välttämätöntä. Hemolyysin seuranta laktaattidehydrogenaasilla (LDH) ja haptoglobiinilla on myös hyödyllistä. Hemolyysistä johtuvaa anemiaa voidaan joutua korjaamaan kokoveren tai pakattujen punasolujen verensiirroilla. Verihiutaleiden siirtoa tarvitaan harvoin, ja sitä yleensä vältetään.

Toksiinin lisävaikutusten estäminen

Antimikrobilääkkeet: käytetäänkö vai vältetäänkö?

Johtuen siitä, että kuolevat ja kuolleet bakteerisolut voivat vapauttaa verotoksiinia (VT)/Stx:ää, antibiootteja yleensä vältetään . Lisäksi endotoksiinin vapautumisen riski voi lisätä potilaan jo ennestään mahdollisesti tappavaa taakkaa. In vitro -antibioottien subinhibitoriset pitoisuudet voivat lisätä VT/Stx:n tuotantoa ja vapautumista bakteriofagi-induktion kautta . Hiirillä ja porsailla tehdyn tutkimuksen perusteella fosfomysiinin tutkiminen ihmisillä oli perusteltua. Yhdistetyt prospektiiviset tiedot eivät kuitenkaan osoittaneet, että antibiooteista olisi hyötyä. Vain yksi fosfomysiinikokeilu on raportoitu . Fosfomysiinitiedot on kuitenkin kyseenalaistettu (ks. taulukko 1). Vaikka monet japanilaiset lääkärit käyttävät edelleen antibiootteja, myös fosfomysiiniä, potilailla, joilla on selvä tai mahdollinen suolistoperäinen STEC-infektio, muualla vallitsevan konsensuksen mukaan antibiootteja olisi vältettävä. Tuoreempi näyttö tukee tätä erityisesti β-laktaamiantibioottien ja muiden bakterisidisten antibioottien osalta.

Lumenaliset toksiinin neutraloijat (synteettiset ja luonnolliset sidosaineet, vasta-aineet ja niin edelleen)

On ehdotettu strategioita, joissa käytetään Stx:n reseptorin, globotriosyyliseramidin (Gb3), ligandia jäljitteleviä mimeettejä, jotka sitoutuvat Stx:ään ruoansulatuskanavaan, ja joiden tarkoituksena on ehkäistä toksiinin leviäminen suolikanavan ulkopuolisiin paikkoihin. Kliinisessä käytännössä vahinko on kuitenkin jo tapahtunut ennen kuin näistä ligandeista voisi olla hyötyä. Ainoastaan yksi kliininen tutkimus on tehty (valitettavasti tuloksetta) yhdellä aineella, Synsorb PK:lla, joka osoitti tämän tosiasian. Muut aineet on lueteltu taulukossa 1.

Intralumenaaliset neutralisaattorit saattavat olla tehokkaita vähentämään toksiinin systeemistä imeytymistä, mutta koska toksiinia ei tiettävästi esiinny seerumissa, tutkimukset, joiden tarkoituksena on tutkia neutralisaattoreiden vaikutusta polymorfonukleaaristen leukosyyttien assosioituneen toksiinin toksisiin vaikutuksiin, olisivat ensimmäinen askel.

Vasta-aineet

Neutraloivista shigatoksiinille spesifisistä vastaaineista on potentiaalinen hyöty terapeuttisina aineina. Toksiinit ovat AB-toksiineja, joissa on aktiivisia ja sitovia osia, ja ne ovat ilmeisiä vasta-aineiden neutraloinnin kohteita. Stx1:n A-alayksikön epitooppeihin kohdistuvien monoklonaalisten vasta-aineiden on osoitettu olevan erittäin suojaavia, kun niitä on annettu tappavasti hoidetuille eläimille . Suun kautta annettavaa immunoglobuliinia on käytetty terapeuttisesti useiden ruoansulatuskanavan infektioiden hoitoon (esimerkiksi rotavirus; Gastrogard-R). Potilaita, joilla oli ripulia aiheuttavan E. coli -bakteerin, erityisesti STEC:n ja intimiiniä ja HEC-hemolysiiniä ilmentävien E. coli -bakteerien aiheuttama ripuli, hoidettiin antamalla yhdistettyä naudan ternimaitoa, joka sisälsi runsaasti vasta-aineita Shiga-toksiinia ja enterohemorragista E. coli -hemolysiiniä vastaan, plasebokontrolloidussa, kaksoissokkotutkimuksessa. Oireiden lievittymistä ja tartuntakantojen erittymistä ulosteeseen arvioitiin. Ternimaitohoidon vaikutusta taudinaiheuttajien kulkeutumiseen tai infektion komplikaatioihin ei voitu osoittaa, mutta ulostamistiheys väheni. E. coli -bakteerin lipopolysakkaridin (LPS) vasta-aineella on myös terapeuttista käyttöpotentiaalia, koska se estää STEC:n tarttumista ihmisen suoliston epiteelisolulinjaan (Henle 407) . Vastaavasti kliinisen tehokkuuden osoittamiseksi tarvittaisiin ihmiskokeita.

Muut toksiinin sitojat/neutralisaattorit

Useimmat näistä aineista sitoutuvat suoraan toksiiniin ja estävät sen sitoutumisen kohdesoluissa olevaan reseptoriin . Tällaiset uudet Stx:n neutralisaattorit tarjoavat uuden hoitomuodon STEC/EHEC-infektioita vastaan, ja ne on lueteltu yksityiskohtaisesti taulukossa 1.

Systeemisesti (laskimonsisäisesti) annosteltavat toksiinin sidonta-aineet

Solun läpäisevän peptidin (TVP), joka sitoutuu Stx2:een, osoitettiin vähentävän taudin vaikeusastetta ja pelastavan nuoret paviaanit kuolettavasta Stx2-annoksesta (50 ng/kg) .

Stx:n endosomi-golgi-liikennettä estävät aineet

Viime aikoina osoitettiin, että metalli mangaani (Mn2+) estää STx:n endosomi-golgi-liikennettä. Tämä tarjoaa mahdollisen halvan terapeuttisen lähestymistavan. (Taulukko 1).

Bakteerin ja isäntäsolun vuorovaikutuksen estäjät: probiootit

Ruuansulatuskanavan patogeeneillä on pintamolekyylejä, joiden avulla organismi voi sitoutua isäntäsolun reseptoreihin. Vastaavasti bakteeritoksiinit tarvitsevat isäntäsolureseptoreita sitoutuakseen ja päästäkseen soluun. Mikrobin ja isäntäsolun vuorovaikutuksen estämiseksi on kehitetty ”design-probiootteja”. Vaarattomat rekombinanttibakteerit ilmentävät pinnallaan molekyylejä, jotka jäljittelevät isäntäsolun reseptoreita (esimerkiksi Gb3), jolloin patogeeni harhautuu kiinnittymään probioottiin eikä isäntäsolun reseptoriin. Probioottisten bakteerien on selviydyttävä putkimatkasta, jossa ne kohtaavat ruoansulatusentsyymejä ja muita epäsuotuisia olosuhteita. Tutkimustietoja odotetaan.

Toisessa lähestymistavassa on käytetty Bifidobacterium longum HY8001 -bakteeriviljelmien supernatanttia, joka on suunniteltu estämään VT/Stx:n vaikutusta häiritsemällä VT:n B-alayksikön sitoutumista Gb3:een.

Terminaalisen komplementtikompleksin muodostumisen estäminen

Pohjautuen näyttöön siitä, että Shiga-toksiini aktivoi komplementtia ja sitoo tekijä H:ta, ja näyttöön komplementin aktiivisesta roolista vaihtoehtoisella reitillä ripuliin liittyvässä hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä , on julkaistu muutamia anekdoottisia raportteja vaikean Stx:n aiheuttaman HUS:n menestyksekkäästä hoidosta monoklonaalisella vasta-aineella eculizumabilla . Neurologisesti kolmen potilaan tilanne parani dramaattisesti 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä ekulisumabi-infuusiosta. Kliiniseen paranemiseen liittyi taudin aktiivisuuden merkkiaineiden nopea normalisoituminen. Nämä alustavat tulokset ovat erittäin lupaavia, ja laajamittaisten satunnaistettujen lumelääkekontrolloitujen tutkimusten tuloksia odotetaan toiveikkaina.

Rokotteet

Vaihtelevalla menestyksellä on käytetty useita rokotusstrategioita useissa eläinmalleissa. Strategioissa on käytetty rekombinantteja virulenssiproteiineja, kuten Stx:ää, intiminiä ja E. coli -bakteerin erittyvää proteiinia A (EspA), tai peptidejä tai Stx2:n ja Stx1:n A- ja B-alayksiköiden fuusioproteiineja, kuten Stx2Am-Stx1B, tai EHEC O157:H7:n avirulentteja haamusoluja. Elävien heikennettyjen bakteerien, kuten salmonellan, käytöstä rokoteproteiinien kantajana limakalvopatogeeneja, kuten EHEC:tä, vastaan on ilmeisiä etuja. Muita lähestymistapoja on lueteltu taulukossa 1.

HUS-tautia sairastavilla ihmisillä ja neljästä STEC-serotyypistä peräisin olevilla tyypin III erittyvillä proteiineilla (T3SP) immunisoiduilla kaneilla sekä kokeellisesti tartunnan saaneilla naudoilla tuotetut vasta-aineet paljastivat proteiineja, jotka ovat yhteisiä useille HUS-serotyypeille (taulukko 1). Nämä proteiinit olivat erittäin immunogeenisia rokotetuilla ja luonnollisesti infektoituneilla koehenkilöillä, ja ne ovat tulevia ehdokkaita STEC-rokotteeksi (taulukko 1).

Proteiinipohjaisten rokotteiden lisäksi myös DNA-rokotteet ovat viimeaikainen kehitystulos EHEC:n ennaltaehkäisyssä, ja ne ovat antaneet rohkaisevia tuloksia hiirimallissa (taulukko 1).

Monien näistä rokotteista annostelumuoto (lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, oraalisesti, mahansisäisesti, ja niin edelleen) vaikuttaa immunogeenisuuden ohella myös suojaavaan vaikutukseen haasteen aikana. Rokottaminen kasvipohjaisella oraalisella rokotteella suojasi hiiriä tappavalta systeemiseltä myrkytykseltä Stx2:lla. Tätä pidetään rohkaisevana. On selvää, että ihmiskokeisiin on vielä aikaa, mutta EHEC-taudin lukuisat ja usein toistuvat taudinpurkaukset muistuttavat meitä jatkuvasti kiireellisestä tarpeesta suojella väestöä näiltä kehittyviltä ja usein tuhoisilta zoonooseilta.

Tulevaisuuden suuntaviivat ja johtopäätökset

HUS:n menestyksekkään hoidon tiellä on edelleen huomattavia esteitä, kun otetaan huomioon HUS:n patogeneesin monitahoisuus. HUS:n patogeneesi on monimutkainen, sillä se käsittää keskeisten homeostaattisten reittien häiriintymisen, johon osallistuu mutkikkaita biologis-kemiallista ja fysiologisia järjestelmiä. On epätodennäköistä, että yhden hoitomuodon kohdistaminen yhteen ainoaan reittiin olisi riittävän menestyksekäs; monikohdistettu lähestymistapa näyttäisi olevan tarpeen. Kun kuitenkin otetaan huomioon ekulisumabin ilmeinen menestys, vaikkakin pienillä tapausmäärillä, se voisi tarjota lupaavan hoitostrategian. Hoidon tarkoituksena on estää STEC-infektion vakavimmat komplikaatiot (eli munuaisten vajaatoiminta ja keskushermostokomplikaatiot, esimerkiksi aivohalvaus ja sokki), jotka ovat edelleen aivan liian yleisiä. On selvää, että HUS:n patogeneesin parempi ymmärtäminen johtaa uusiin ja mahdollisesti parempiin hoitokohteisiin. Havainto, että Mn2+ voi estää endosomin ja Golgin välisen siirtymisen, johtaa epäilemättä satunnaistettuihin kontrolloituihin tutkimuksiin ihmisillä. Niitä odotetaan suurella mielenkiinnolla. Ennaltaehkäisyn kannalta meidän olisi kyseenalaistettava elintarvikkeiden jakelun globalisoituminen ja siihen liittyvät vaarat sekä energiavarojen tuhlaileva käyttö, joka johtaa valtavaan hiilijalanjälkeen.