(Versio 6.1; viimeksi päivitetty 22. tammikuuta 2021)

Tekijät: Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; ja Evan Bloch.

Huomautus: Tutustu ASH:n vastuuvapautuslausekkeeseen, joka koskee seuraavassa esitettyjen tietojen käyttöä.

Mitä näyttöä on siitä, että toipilasplasmasta saattaisi olla hyötyä COVID-19:n hoidossa?

Aiemmin tartunnan saaneilta henkilöiltä kerätyn toipilasplasman (CP) käyttö vasta-aineiden passiiviseen siirtoon ihmisten suojaamiseksi tai hoitamiseksi juontaa juurensa jo lähes 100 vuoden takaa. Aiempien MERS- ja SARS-koronavirusepidemioiden aikana saadut tulokset pienistä tapaussarjoista viittaavat siihen, että CP on turvallista ja voi antaa kliinisiä hyötyjä, kuten nopeamman viruspuhdistuman, erityisesti kun sitä annetaan taudin varhaisessa vaiheessa1. Suurimmalle osalle potilaista, jotka toipuvat COVID-19-taudista, kehittyy 2-3 viikkoa tartunnan jälkeen kiertäviä vasta-aineita SARS-CoV-2:n eri proteiineja vastaan, jotka ovat havaittavissa ELISA-testillä tai muilla kvantitatiivisilla määrityksillä ja jotka usein korreloivat neutraloivien vasta-aineiden kanssa. Immuniteetti näyttää suojaavan, sillä kädellisiä koskevissa tutkimuksissa on osoitettu, että eläimiä ei voitu kokeellisesti infektoida uudelleen SARS-CoV-2:lla viikkoja tai kuukausia myöhemmin, että potilailla on havaittu B-muistisoluja, jotka kykenevät tuottamaan neutralisoivia vasta-aineita infektion jälkeen, ja että toipuneilla potilailla esiintyy hyvin harvoin uusiutuvaa COVID-19-tautia.

Lukuiset tutkimukset ovat nyt raportoineet COVID-19-tautiin sairastuneiden potilaiden COVID-19-rekonvalesenssipotilaiden plasman (CCP-plasma, convalescent plasma) käytöstä COVID-19-potilaiden hoidossa, ilman että on ilmennyt odottamattomia tai vakavia haittatapahtumia (ks. kohta ”Haittavaikutukset”). Monet varhaisista tutkimuksista olivat havainnoivia ja satunnaistamattomia, ja ne tehtiin potilaille, joilla oli vakava tai kriittinen sairaus, ja niitä hankaloitti lisähoitotoimenpiteiden, kuten steroidien, viruslääkkeiden ja muiden lääkkeiden, kehittyminen ajan mittaan, potilaiden heterogeenisuus sekä se, että infusoitujen yksiköiden neutraloivien vasta-aineiden pitoisuutta ei ollut analysoitu yksityiskohtaisesti. Mayo Clinicin koordinoimaan Yhdysvaltain FDA:n tukemaan laajennettuun pääsyohjelmaan osallistui yli 100 000 henkilöä. Vaikka monien potilaiden kliininen tila parani, CCP:n erityinen rooli oli epäselvä, kun otetaan huomioon hoito muilla hoidoilla, kuten viruslääkkeillä ja/tai kortikosteroideilla. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, joka koski näiden potilaiden osajoukkoa (n=3082) ja jossa oli saatavilla tietoja neutraloivien vasta-aineiden titrauksesta annetussa CCP:ssä, suhteellinen kuolleisuusriski oli alhaisempi sairaalahoidossa olevilla, mutta ilman ventilaatiota olevilla potilailla, jotka saivat korkea- ja matalatiitteristä CCP:tä.2

Tietoja kertyy eri puolilla maailmaa tehdyistä satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, jotka eroavat toisistaan kohderyhmässä, taudin vaikeusasteessa, lopputulosmittareissa sekä vasta-ainetilanteen ja -titrauksen luonnehdinnoissa luovuttajilla ja vastaanottajilla. Useissa varhaisissa tutkimuksissa (esim. Kiinassa, Alankomaissa ja Espanjassa) ei pystytty osoittamaan merkitsevyyttä, mikä johtui osittain siitä, että ilmoittautumistavoitteita ei pystytty saavuttamaan. Monissa tutkimuksissa on keskitytty vakavasti sairaisiin sairaalapotilaisiin huolimatta johdonmukaisista havainnoista ja teoreettisista näkökohdista, jotka puoltavat CCP:n antamista varhaisessa vaiheessa suhteessa oireiden alkamiseen. Argentiinassa tehdyssä RCT-tutkimuksessa CCP:stä ei ollut hyötyä vakavasti sairaille potilaille, ja intialaisessa RCT-tutkimuksessa ei havaittu merkittävää eroa keskivaikeasti sairaiden COVID-193,4-potilaiden hoitotuloksissa. Suurella osalla intialaisista CCP:n luovuttajista oli kuitenkin vain vähän tai ei lainkaan vasta-aineita. Toisessa argentiinalaisessa tutkimuksessa otettiin mukaan iäkkäitä potilaita, joilla oli lievä COVID-19 kolmen päivän kuluessa oireiden alkamisesta, ja heille annettiin vain korkea-asteista CCP:tä, ja siinä raportoitiin, että CCP:tä saaneilla potilailla eteneminen vaikeaksi hengitystiesairaudeksi oli vähäisempää5. Nykyisissä NIH:n hoito-ohjeissa ei suositella CCP:n käytön puolesta tai sitä vastaan.

Mitkä ovat COVID-19:n hoidossa käytettävän toipilasveriplasman mahdolliset riskit?

Yleensä yli 100 000 ihmistä on saanut CCP:tä Yhdysvalloissa ja paljon useampi maailmanlaajuisesti: Yhdysvalloissa julkaistiin turvallisuustietoja 20 000:sta potilaasta, jotka saivat CCP:tä laajennetun käyttöoikeuden ohjelman (expanded access program) kautta.6 Toipilasveriplasman havaittiin aiheuttavan verrattavissa olevan riskin muuhun kuin muuhun kuin immuuni- eli immuunijärjestelmää käyttävään plasmaan. Vakavien haittatapahtumien esiintyvyys oli alle 1 %, ja suurimman osan niistä ei katsottu liittyvän CCP:hen. Plasmansiirtoon liittyviä tunnettuja yleisiä riskejä ovat allergiset reaktiot, verensiirtoon liittyvä verenkierron ylikuormitus (TACO) ja verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (TRALI). CCP:hen liittyen esitettiin erityisiä lisähuolia ennen käyttöä, kuten immuunivälitteisen kudosvaurion paheneminen vasta-aineesta riippuvaisen tehostumisen (ADE) kautta, endogeenisen immuniteetin heikentyminen ja SARS-CoV-2:n siirtyminen verensiirron kautta. Näitä erityisiä tapahtumia ei ole osoitettu CCP:n yhteydessä.

Millaisia mekanismeja palveluntarjoajilla on käytettävissään, jotta he pääsevät COVID-19:n toipumisplasmahoitoa koskeviin kliinisiin tutkimuksiin tai muihin mekanismeihin tämän hoidon toimittamiseksi potilaille? Mikä on hätäkäyttölupa?

Yhdysvaltain FDA myönsi 23. elokuuta 2020 hätäkäyttöluvan (EUA) CCP:lle sairaalahoidossa oleville henkilöille, joilla on COVID-19. EUA:n kieli ehdottaa hoitoa sairaalajakson alkuvaiheessa ja ”korkean titterin” CCP-yksiköiden käyttöä mitattuna spesifisellä viruksenvastaisella Ig-testauksella ja titterikynnyskriteereillä. Ne CCP-yksiköt (mukaan lukien ennen EUA:ta kerätyt yksiköt), joille ei ole tehty tällaista testausta tai jotka eivät täytä titterikynnystä, katsotaan ”matalan titterin” yksiköiksi, mutta niitä voidaan silti antaa EUA:n nojalla hoitavan lääkärin arvion mukaan ainakin 28. helmikuuta 2021 asti.

Lisäksi meneillään olevat kliiniset tutkimukset jatkuvat, myös EUA:n soveltamisalaan kuulumattomia käyttöaiheita varten. Näihin kuuluvat riskiriskin altistumisen jälkeistä ennaltaehkäisyä, sairaalahoitoa edeltävää varhaista hoitoa ja erityisesti lapsipotilailla tehtäviä kokeita koskevat RCT-tutkimukset. Kaikkien passiivisten vasta-ainehoitojen, kuten CCP:n, hyperimmuuniglobuliinin ja monoklonaalisten vasta-aineiden, varhainen antaminen muille kuin sairaalahoitoon joutuneille potilaille on järkevää, kun otetaan huomioon, että niiden avulla voidaan vähentää viruksen replikaatiota ja kudosvaurioita ja siten estää taudin eteneminen vakavaksi. Koska monet potilaat paranevat itsestään, CCP:stä saatavan hyödyn osoittamiseksi tarvitaan suuri määrä koehenkilöitä. Tähän mennessä näiden RCT-tutkimusten saaminen on ollut suuri haaste.

Miten toipilasveriplasmaa kerätään?

CCP:tä hankitaan toipuneilta potilailta (esim. mahdollisilta luovuttajilta), jotka luovuttavat verikeskuksiin tai muihin keräyskeskuksiin; nämä verenkeräysorganisaatiot testaavat sitten veriplasman SARS-CoV-2:n vasta-ainepitoisuuksien ja tavanomaisten tartuntatautien markkereiden varalta, ennen kuin plasmaa luovutetaan kliiniseen käyttöön. Jotkin keskukset käyttävät SARS-CoV-2-vasta-ainetasojen seulonnan saatavuutta luovuttajien kannustamiseen. Plasmafereesi on suotava keino kerätä suuria määriä veriplasmaa. Kliinisiä testejä, joilla mitataan SARS-CoV-2:n eri proteiineja vastaan reagoivien vasta-aineiden määrää, on laajalti saatavilla, ja ne saattavat korreloida – vaikkakin epätäydellisesti – neutraloivien vasta-aineiden titterien kanssa, ja näin ollen niitä voidaan käyttää ennustamaan CCP-yksiköiden tehoa, vaikka tätä suhdetta koskevat tiedot kehittyvät edelleen. Tuloksia arvioitaessa on tärkeää ottaa huomioon määritysalusta sekä spesifisyys (esim. reaktiivisuus piikkiproteiinin vs. nukleokapsidin kanssa) ja vasta-aineluokka (IgG vs. kokonaisvasta-aineluokka), koska saatavilla olevista kaupallisista serologisista määrityksistä on raportoitu huomattavia eroja neutraloivan vasta-aineen aktiivisuuden ja neutraloivan vasta-aineen aktiivisuuden välisessä korrelaatiossa.

Miten toipuneet henkilöt ilmoittautuvat vapaaehtoisiksi luovuttamaan toipilasveriplasmaa?

Potentiaalisilla luovuttajilla on oltava dokumentoitu SARS-CoV-2-infektio (joko nenänielun pyyhkäisynäytteen positiivisuus tai serologinen positiivisuus), heidän on oltava oireettomia vähintään 14 päivän ajan ja heidän on täytettävä tavanomaiset verenluovuttajien kelpoisuusvaatimukset. Tällä hetkellä henkilöt, joita on itse hoidettu CP:llä oman COVID-19-tautinsa vuoksi, eivät saa luovuttaa verituotteita, mukaan lukien toipilasveriplasmaa, kolmeen kuukauteen. Henkilöt, jotka ovat saaneet COVID-19-rokotteita, eivät ole oikeutettuja luovuttamaan CCP:tä (katso tästä ja tästä). Luovutukset voivat tapahtua jopa viikoittain useiden kuukausien ajan ennen kuin vasta-ainetitterit alkavat laskea. Sallittu luovutustiheys vaihtelee verikeskuksittain. Alla on lueteltu joitakin sivustoja, joihin voi ohjata potentiaalisia luovuttajia:

• AABB: Tietoa toipilasveriplasman luovutuksesta ja toiminto, joka auttaa potentiaalisia luovuttajia löytämään AABB:n akkreditoimat luovutuspaikat. Luovuttajat ottavat sitten yhteyttä näihin keskuksiin saadakseen lisätietoja kelpoisuudesta.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Luettelee paikkoja, joissa voi lahjoittaa toipilasplasmaa verensiirtoa tai hyperimmuuniglobuliinin valmistusta varten.
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Mitä muita passiivisen immuniteetin hoitomuotoja on saatavilla tai kehitteillä COVID-19:lle?

COVID-19:lle on tulossa lisää kohdennettuja tai puhdistettuja passiivisia vasta-ainehoitoja, mukaan lukien hyperimmuuniglobuliini (joka konsentroi neutraloivan vasta-aineen aktiivisuuden jopa kymmenkertaiseksi) ja monoklonaaliset vasta-aineet. Marraskuussa 2020 kaksi kehitettyä monoklonaalista SARS-CoV-2:ta neutraloivaa monoklonaalista vasta-ainevalmistetta sai Yhdysvalloissa EU:n myyntiluvan lievän tai keskivaikean COVID-19:n hoitoon potilailla, joilla on suuri riski sairastua vakavaan tautiin, perustuen varhaisen vaiheen kliinisten tutkimusten välianalyyseihin7 (joita ei ole vielä julkaistu), joissa raportoitiin, että vasta-ainekäsittely vähensi vasta-ainehoidon myötä viruksen irtoamista, oireita ja sairaalahoitoja. Yksi valmiste, bamlanivimabi, koostuu yhdestä vasta-aineesta, ja toinen valmiste on kahden vasta-aineen, kasirivimabin ja imdevimabin, yhdistelmä, jotka kaikki kohdistuvat SARS-CoV2-piikkiproteiiniin. Kliiniset tutkimukset, joihin osallistui sairaalahoitopotilaita, on kuitenkin keskeytetty tai lopetettu turvallisuustapahtumien ja/tai tehon puuttumisen vuoksi molempien vasta-ainevalmisteiden välianalyyseissä. Näillä ja muilla puhdistetuilla tai kehitetyillä vasta-ainehoidoilla on meneillään uusia kliinisiä tutkimuksia, joista useimmat keskittyvät erittäin suuren riskin altistuneiden, mutta ei vielä PCR-positiivisten henkilöiden hoitoon tai suuren riskin potilaiden hoitoon varhaisessa vaiheessa vahvistetun infektion jälkeen, jolloin passiivisesta vasta-ainehoidosta on todennäköisempää hyötyä.

NIH:n COVID-19-hoito-ohjeita käsittelevä lautakunta on todennut, ettei ole riittävästi tietoa, jotta voitaisiin suositella monoklonaalisten vasta-aineiden käyttöä lievän tai keskivaikean asteisen COVID-19:n sairastavien avohoitopotilaiden hoidoksi tai sitä vastaan. He myös ilmoittivat, että lääkettä ei pitäisi käyttää sairaalahoidossa oleville potilaille kliinisen tutkimuksen ulkopuolella. Koska näitä suonensisäisiä vasta-aineita on vaikea antaa SARS-CoV-2-tartunnan saaneille avohoitopotilaille, näitä lääkkeitä ei EUA:sta huolimatta käytetä laajalti edes erittäin suuren riskin potilailla diagnoosin tai ensimmäisten oireiden ilmaantuessa. Immuunipuutteiset potilaat, joilla on pienempi todennäköisyys saada rokotussuojaa ja joilla on suurempi riski sairastua vakavaan tautiin, olisivat teoriassa kohderyhmä passiivisten vasta-ainehoitojen tai CCP:n varhaiselle antamiselle.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5000 patients. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen ym. SARS-CoV-2:ta neutraloiva vasta-aine LY-CoV555 avohoidossa olevilla potilailla Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Lisätietoja ks:

• FDA: Kolme vaihtoehtoa toipilasveriplasman antamiseksi hätäkäyttöluvan perusteella ja 90 päivän täytäntöönpanoharkinta-aika jo kerätyn veriplasman käyttämiseksi, joka ei muutoin täyttäisi EUA:n vaatimuksia
• Taistelu on meissä: Eloonjääneiden yhdistäminen luvan saaneiden veren- ja plasmanluovutuskeskusten kanssa
• Yhteenveto toipilasveriplasman ja muiden vasta-ainehoitoponnistelujen yhteenvedosta maailmanlaajuisesti
• ASH:n webinaari toipilasveriplasman käytöstä COVID-19:n aikana

Katso kaikki COVID-19:n usein kysytyt kysymykset