by Marissa Larochelle, MD on October 22, 2020.

Sytomegaloviruksen (CMV) verkkokalvotulehdus (CMV-verkkokalvotulehdus) on hankittuun immuunipuutosoireyhtymään (aidsiin) liittyvä opportunistinen infektio, joka voi johtaa sokeuteen. CMV-retiniittiä esiintyi useammin ennen antiretroviraalisen hoidon tuloa, mutta sen jälkeen se on vähentynyt kehittyneissä maissa, vaikka se on edelleen yleinen sairaus kehitysmaissa. Kyseessä on virusperäinen verkkokalvotulehdus, jota voi esiintyä myös potilailla, joiden immunosuppressio johtuu muista syistä kuin aidsista.

Tauti

Sytomegaloviruksen (CMV) aiheuttama verkkokalvotulehdus (retiniitti) on tärkeä AIDSiin liittyvä silmäsairaus. Se on koko verkkokalvon paksuinen infektio, joka voi johtaa nekroosiin ja verkkokalvon rikkoutumisiin ja irtoamisiin.

Etiologia

CMV-retiniitin aiheuttaa sytomegalovirus, kaksisäikeinen DNA-virus, joka kuuluu herpesvirusten heimoon. Se liittyy usein HIV/AIDS:iin, ja se oli erittäin harvinainen ennen AIDS-epidemiaa. Se liittyy myös kemoterapian aiheuttamaan vakavaan immunosuppressioon ja autoimmuunisairauksiin, jotka vaativat immunomodulaattoreita.

Riskitekijät

Riskitekijöitä ovat HIV, CD4-arvo alle 50 tai vaikea systeeminen immunosuppressio. Viimeaikaiset raportit ovat myös osoittaneet, että paikallinen silmän immunosuppressio voi olla CMV-retiniitin riskitekijä. On myös raportoitu tapauksia, joissa CMV-retiniitti on esiintynyt ilman immunosuppressiota.

Yleispatologia

Tartunnan saaneissa soluissa on patognomonisia sytomegalisia sulkeumia, joissa on suuria eosinofiilisiä solunsisäisiä ruumiita. Elektronimikroskoopilla voidaan osoittaa tyypillisiä viruspartikkeleita infektoituneissa soluissa. Histopatologiassa nähdään verkkokalvon kokopaksuinen nekroosi, joka lopulta korvautuu atrofisella arpikudoksella, koagulatiivisella vaskuliitilla ja choroidiitilla.

Patofysiologia

CMV pääsee verkkokalvolle hematogeenisesti ja infektoi verisuonten endoteelin, joka sitten leviää verkkokalvon soluihin. Heikentynyt CD4-solujen toiminta mahdollistaa CMV:n hallitsemattoman lisääntymisen.

Primääripreventio

CMV-verkkokalvotulehduksen ilmaantuvuus ja esiintyvyys on vähentynyt HAARTin käyttöönoton jälkeen. Esiintyvyys on vähentynyt 55-99 % ja etenemisen todennäköisyys on vähentynyt 50 % HAARTin myötä. Elinaika on parantunut 0,65 vuodesta yli yhteen vuoteen.

Potilaita, joiden CD4-solujen määrä on alle 50 solua/mm3 , tulisi käydä seulomassa CMV-verkkokalvotulehduksen varalta vähintään kolmen kuukauden välein, sillä aktiivinen verkkokalvotulehdus on tyypillisesti oireeton.

Diagnoosi

Diagnoosi on pitkälti kliininen ja perustuu klassisiin verkkokalvolöydöksiin ja HIV:n kaltaiseen immunosuppressiiviseen tilaan; lasiais- tai kammioperäisen kudoksen polymeraasiketjureaktioanalyysi (PCRanalyysi) voi kuitenkin tukea diagnoosia. Erotus akuutista verkkokalvon nekroosista/ARN:stä on elintärkeä, koska hoito on erilainen.

Sytomegaloviruksen aiheuttaman verkkokalvotulehduksen ja akuutin verkkokalvon nekroosin vertailu

Historia

Potilailla on alentunut näöntarkkuus ja floatereita. Joillakin saattaa esiintyä vilkkuvia valoja (fotopsiat) tai sokeita pisteitä (skotomiat). Eräässä tutkimuksessa 54 % oli oireettomia.

Kuntotutkimus

Kuntotutkimuksessa nähdään keltaisia valkoisia verkkokalvomuutoksia, jotka alkavat usein periferiasta ja seuraavat verisuonia sentripetaalisesti. Se voi kuitenkin alkaa takasegmentistä. Klassiset löydökset ovat verkkokalvon verenvuotoja, joissa verkkokalvo näyttää valkoiselta ja rakeiselta. Kunkin leesion reunoilla on eniten aktiivisuutta. Lasiaisen tulehdusmerkit voivat olla vähäisiä, koska useimmat potilaat ovat vakavasti immunosuppressoituneita. Hyvin varhainen CMV voi muistuttaa vanulappuja, mutta yli 750 µm:n suuruisten leesioiden kohdalla on harkittava CMV:tä. Kolme tyypillistä mallia on kuvattu: granulaarinen kuvio, fulminantti/verenvuotoinen ulkonäkö tai ”huurteinen haara”-angiitti.

Rhegmatogeenista verkkokalvon irtoamista esiintyy noin kolmasosalla potilaista, kun yli 25 % verkkokalvosta on mukana. Samanaikaisten tähtimäisten keraattisten saostumien esiintyminen voi myös viitata CMV-uveiittiin.

Tuntomerkit

CMV-verkkokalvotulehdus voi näkyä: 1. Fulminantti – hemorraginen nekroosi valkoisen/keltaisen sameat verkkokalvomuutokset. Ne voivat keskittyä verisuonten ympärille. 2. Granulaarinen – Löytyy useammin verkkokalvon periferiasta, jossa on vain vähän tai ei lainkaan nekroosia ja verenvuotoa. 3. Perivaskulaarinen – Klassinen ”huurteinen haara”-angiitti, jossa on verkkokalvon verisuonia ympäröiviä valkoisia vaurioita.

Oireet

Potilaat ovat useimmiten oireettomia, mutta heillä voi esiintyä floatereita, välähdyksiä (fotopsioita) ja sokeita pisteitä (skotomia). Kipu ja valonarkuus ovat harvinaisia.

Kliininen diagnoosi

Kliininen diagnoosi tehdään anamneesin ja klassisten verkkokalvon löydösten perusteella.

Aktiivinen(a) ja parantunut (b) CMV-verkkokalvotulehdus Lähteestä: Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Unilateraalisen vyöhykkeen I sytomegaloviruksen aiheuttaman verkkokalvotulehduksen hoito akuutissa lymfoblastileukemiassa suun kautta otettavalla valganisikloviirilla ja intravitreaalisella gansikloviirilla. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Saatavissa: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

Retinaaliset vyöhykkeet CMV-verkkokalvotulehduksessa

• Vyöhyke 1- 1 kiekon läpimitta kiekon ympärillä ja 2 kiekon läpimitta fovean ympärillä: välittömästi näköä uhkaava
• Vyöhyke 2- Vyöhykkeen 1 etupuolella ja vortex-verisuonten ampullien takana
• Vyöhyke 3- Vyöhykkeen 2 perifeerinen

Diagnostiset toimenpiteet

Diagnostisiin toimenpiteisiin voi kuulua kammioläpäisy- tai lasiaispunktio, jolla voidaan testata CMV:tä ja muita herpesviruksia.

Laboratoriotutkimus

Tuntemattoman verkkokalvotulehduksen yhteydessä voidaan tehdä vesikalvo- tai lasiaispunktio ja PCR-analyysi CMV:n varalta. CMV:n serologisista vasta-aineista ei ole osoitettu olevan apua CMV-retiniitin diagnosoinnissa– positiivinen CMV-vasta-ainetitteri kuvastaa aiempaa altistumista, mutta ei diagnosoi nimenomaan retiniittiä, eikä negatiivinen CMV-vasta-ainetitteri poista kokonaan CMV-retiniitin mahdollisuutta, sillä immunosuppressiopotilaat eivät välttämättä saa aikaan sopivia tittereitä.

Differentiaalidiagnostiikka

Varhainen CMV voi muistuttaa puuvillaläiskiä. Se voidaan sekoittaa HIV-retinopatiaan, joka on itse asiassa yleisempi kuin CMV-retiniitti. HIV-retinopatiaa esiintyy 50-70 %:lla potilaista, ja sille on ominaista verkkokalvonsisäiset verenvuodot, puuvillatäplät ja mikroaneurysmat. Jos kyseessä ovat pienet vauriot, joita on vaikea erottaa puuvillatäplistä, on tehtävä sarjatutkimuksia, joissa CMV-vauriot suurentuvat. Immunosuppressiota tulisi käsitellä kuin spektriä; jotkut potilaat ovat immunosuppressiivisempia kuin toiset yksilöt. Tapauksissa, joissa immunosuppressio on vähäistä, CMV-verkkokalvotulehdus voi esiintyä akuuttina verkkokalvon nekroosi (ARN) -oireyhtymänä, mutta se seuraa CMV-verkkokalvotulehduksen kaltaista kroonista kulkua, mikä voi aiheuttaa vääränlaista diagnoosia.

Hoito

Hoito perustuu suurelta osin lääkehoitoon, jossa käytetään laskimonsisäisiä (IV), suun kautta otettavia ja silmän sisään annettavia (intravitreaalisia) viruksenvastaisia lääkkeitä. Paikallisia kortikosteroideja voidaan käyttää etukammiotulehduksen hoitoon. Hoito riippuu myös HAART-hoidosta HIV-positiivisilla potilailla.

Potilaille on aloitettava suuriannoksinen induktiohoito, jota seuraa jatkuva ylläpitohoito, kunnes CD4-luku nousee, HAART-hoito on terapeuttinen ja CMV-retiniitti ei etene.

Yleishoito

CMV-verkkokalvotulehduksen hoitoon on ainakin 8 vaihtoehtoa.

1. Suun kautta annettava valgantsikloviiri
2. Laskimonsisäinen gansikloviiri
3. Laskimonsisäinen foscarnet
4. Laskimonsisäinen tsidofoviiri
5. Intraokulaarinen gansikloviirilaite
6. Intravitreaalinen gansikloviiri
7. Suun kautta annettava leflunomidi
8. Suun kautta annettava letermoviiri

Myelosuppressio -. Granulosyytti-monosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) samanaikainen käyttö voi vähentää tätä riskiä. Trombosytopeniaa esiintyy 5-10 %:lla potilaista. Mahdollisesti alkiontoksinen (lopeta imetys).

Munuaisten toimintahäiriö, johon liittyy elektrolyyttihäiriöitä. Lisääntynyt kouristuskohtausten riski. Anemia.

Jopa 50 %:lla cidofoviiriä käyttävistä potilaista voi esiintyä silmän hypotoniaa ja anteriorista uveiittia. Munuaisten toimintahäiriö.

Lääkehoito

Ensisijainen hoito on yleensä suun kautta otettava valgantsikloviiri, joka on gansikloviirin pro-lääke. Induktioannos on 900 mg kahdesti vuorokaudessa 21 päivän ajan, minkä jälkeen ylläpitoannos on 900 mg vuorokaudessa. Valgantsikloviirilla on parempi biologinen hyötyosuus kuin suun kautta otettavalla gansikloviirilla, eikä se vaadi suonensisäistä antoa, joten se on sekä potilaiden että lääkäreiden suosikki. Hoitokustannukset ovat kuitenkin korkeat, ja potilaiden hoitomyöntyvyys voi olla ongelma erityisesti kehitysmaissa. Olisi vältettävä, jos hemoglobiini on <8 gm%, absoluuttinen neutrofiilien määrä on alle 500 solua/µl ja verihiutaleiden määrä on alle 25 000/µl.

IV-gantsikloviiria annetaan induktiohoitona 5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa kahden tai kolmen viikon ajan, minkä jälkeen annetaan päivittäin 5 mg/kg infuusioita. Tämä voi olla potilaille varsin hankalaa.

Foscarnet annetaan 90 mg/kg kahdesti päivässä kahden viikon ajan, minkä jälkeen ylläpitohoitona annetaan 90-120 mg/kg päivittäin infuusiona.

Kidofoviirin puoliintumisaika on pidempi, ja sitä voidaan antaa viikoittain induktion aikana, minkä jälkeen ylläpitohoitoa annetaan kahdesti viikossa. Annos on 5 mg/kg viikoittain induktion aikana ja 5 mg/kg joka toinen viikko ylläpitohoidon aikana. Cidofoviiri voi aiheuttaa vakavaa nefrotoksisuutta, joten sitä annetaan yleensä suolaliuoksella ja suuren annoksen probenesidihoidon yhteydessä.

Oraalista gansikloviiria voidaan harkita ylläpitohoitona, mutta regressio ja toisen silmän osallistuminen on yleisempää.

Intravitreaalista gansikloviiria, foskarnettia tai tsidofoviiria voidaan harkita lyhytaikaiseen hoitoon.

Muut hoitovaihtoehdot ovat suun kautta otettava leflunomidi ja suun kautta otettava letermoviiri. Näitä hoitomuotoja käytetään paljon harvemmin, mutta ne ovat olleet tehokkaita potilailla, joilla on muiden lääkkeiden sivuvaikutuksia.

Potilaille, joilla on välittömästi näköä uhkaavia leesioita (leesiot lähellä makulaa tai näköhermonpäätä), intravitreaalinen injektio gansikloviiria (2 mg/injektio) tai foskarnettia (2.4 mg tai 1,2 mg /injektio) tai fomvirsen 330 mikrogrammaa tai tsidofoviiri 20mikrogrammaa samanaikaisen systeemisen hoidon kanssa voidaan tehdä.

CMV-verkkokalvotulehdus voi muuttua lääkkeille resistentiksi, mitä pidempään hoito kestää. Resistenssi voi johtua elin- tai hematopoieettisten kantasolusiirtojen jälkeisestä immunosuppressiosta, jolloin on raportoitu erityisesti gansikloviiri- ja valgantsikloviiriresistenssiä.

Lääketieteellinen seuranta

Käytetystä lääkityksestä riippuen tarvitaan täydelliset verenkuvat, kemialliset arvot ja silmänpaineen tarkistukset. Laajennetut silmätutkimukset on tehtävä aluksi vähintään viikoittain, sitten 2 viikkoa induktiohoidon jälkeen ja sen jälkeen kuukausittain, kun potilas saa CMV:n vastaista hoitoa. Silmänpohjakuvista voi olla apua varhaisen uusiutumisen havaitsemisessa.

Potilaita on seurattava asianmukaisessa HIV-klinikassa CD4-laskennan ja viruskuormitustutkimusten avulla.

Kirurgia

Ainut alustava kirurginen hoito on intravitreaalinen silmänsisäisten gansikloviirilaitteiden asettaminen. Niiden riskiprofiili on suhteellisen alhainen, ja ne voivat kestää 6-8 kuukautta. Ne eivät kuitenkaan suojaa toista silmää. Lisäksi näitä implantteja ei ole helposti saatavilla.

Kirurgisia toimenpiteitä voidaan tehdä myös verkkokalvotulehduksen komplikaatioiden vuoksi, joihin kuuluvat regmatogeeniset verkkokalvon irtaumat.

Kirurginen seuranta

Silikoniöljyn komplikaatioiden, erityisesti kaihin ja glaukooman, varalta. Monet potilaat ovat yksisilmäisiä ja silikoniöljyä voidaan joutua jättämään pitkäksi aikaa.

Komplikaatiot

MMV-verkkokalvotulehduksen hoidon vakavin komplikaatio edellä lueteltujen lääkkeistä johtuvien komplikaatioiden lisäksi on immuunipuolustuksesta palautuva uveiitti (IRU). Kun CD4-luku nousee HAART-hoidon myötä, oletetaan, että reaktiot CMV-antigeeneihin aiheuttavat etu- tai välivaiheen uveiittia. Kystoidinen makulaturvotus ja epiretinaalikalvot ovat myös mahdollisia IRU:n komplikaatioita. Myös posteriorinen kapselikatarakta, proliferatiivinen vitreoretinopatia ja näköhermon neovaskularisaatio ovat mahdollisia komplikaatioita. HAART-hoito voi myös paljastaa CMV-verkkokalvotulehduksen potilaalla, jolla ei ole aiempaa CMV-sairautta (paljastava CMV-immunologinen toipumisverkkokalvotulehdus (IRR)), tai se voi aiheuttaa tunnetun CMV-verkkokalvotulehduksen pahenemisen (paradoksaalinen CMV-IRR).

CMV-verkkokalvotulehdus, joka käsittää > 25 % verkkokalvosta, voi johtaa rhegmatogeenisiin verkkokalvon irtaumiin, jotka johtuvat katkeamisista, jotka tapahtuvat ohuen, nekroottisen verkkokalvon lähellä. Verkkokalvon perifeerisiin etupuolen vaurioihin liittyy lisääntynyt verkkokalvon irtauman riski, mikä johtuu lasiaispohjan etupuolen kiinnittymisestä.

Ennuste

Ennuste oli ennen HAARTin tuloa lähes poikkeuksetta kuolemaan johtava. Nyt ennuste on paljon parempi, mutta jopa HAART-hoidon ja CMV:n vastaisen hoidon ansiosta kuolleisuus on edelleen lisääntynyt CMV-verkkokalvotulehduksen diagnosoinnin jälkeen.

Potilaiden, joilla on tai ei ole HIV-infektiota, kortikosteroidi-immunosuppressiota ja muita riskitekijöitä, ennuste on samankaltainen. Vahvin tekijä, joka liittyy kaikkien potilaiden huonompiin näkötuloksiin, on verkkokalvon irtauma.

Lisälähteet

• Turbert D, Janigian RH. Sytomegaloviruksen aiheuttama verkkokalvotulehdus. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic retinal necrosis: Sytomegaloviruksen nekrotisoiva verkkokalvotulehdus, johon liittyy panretinaalinen vaskuliopatia muilla kuin HIV-potilailla. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S. ja Jacob, C.K. Leflunomidihoito sytomegalovirustaudin hoidossa munuaisallograftin vastaanottajilla. Transplantation. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A., ja Olson, J.L. Monilääkeresistentin sytomegalovirusretiniitin hoito systeemisesti annostellulla leflunomidilla. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., ym. monilääkeresistentin sytomegalovirusretiniitin pitkäaikainen tukahduttaminen systeemisesti annostellulla leflunomidilla. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C. ja Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Päivitys gansikloviirille resistentin sytomegalovirusinfektion hoidossa. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. Leflunomidin hyödyllisyys monimutkaisten sytomegalovirusoireyhtymien hoidossa. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Letermoviirin käyttö lääkkeelle resistentin sytomegalovirusretiniitin pelastushoitona. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Sytomegaloviruksen resistenssi gansikloviirille ja kliiniset tulokset potilailla, joilla on sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S. ja Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Gansikloviiriresistenssin toteaminen AIDS-potilailla, joilla on sytomegaloviruksen aiheuttama verkkokalvotulehdus: genotyyppisten menetelmien korrelaatio viruksen fenotyyppiin ja kliiniseen lopputulokseen. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M. ja Dunn, J.P. Foskarnet-resistenssin ja tsidofoviiriresistenssin esiintyvyys sytomegalovirusretiniitin vuoksi hoidetuilla potilailla. The Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and virusresistenssi: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidence and outcomes of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infections in 1244 kidney transplant recipients. Transplantation.2011;92:217– 223.

1. Vertes D, Snyers B, DePotter. Sytomegaloviruksen aiheuttama verkkokalvotulehdus matala-annoksisen intravitreaalisen triamsinoloniasetonin jälkeen immunokompetentilla potilaalla: varoitus intravitreaalisten kortikosteroidien laajasta käytöstä. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Cytomegalovirus necrotizing retinitis associated with panretinal vasculopathy in non-HIV patients. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
3. Print: Wills Eye Manual. Kuudes painos. Kohta 12.9: Sytomegalovirusretiniitti. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Basic and Clinical Science Course. Jakso 9: Intraokulaarinen tulehdus ja uveiitti. Ocular Involvement in AIDS. 2010: AAO.
5. Basic and Clinical Science Course. Jakso 12: Verkkokalvo ja lasiainen. 2010: AAO.
6. Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
7. Jacobson MA. AIDSiin liittyvän sytomegalovirusretiniitin patogeneesi, kliiniset ilmenemismuodot ja diagnoosi. In: UpToDate, Bartlett JG ja Mitty J (toim.), UpToDate, Waltham, MA. (Viitattu 16.5.2015).
8. Jacobson MA. AIDSiin liittyvän sytomegalovirusretiniitin hoito. In: UpToDate, Bartlett JG ja Mitty J (toim.), UpToDate, Waltham, MA. (Luettu 16. toukokuuta 2015).

.