Abstract

Tässä raportoimme kahdesta esikoisesta, joilla oli invasiivinen kandidiaasi, joka oli refraktorinen liposomaaliselle amfoterisiini B:n (AMB) hoidolle matalista MIC-tasoista huolimatta (MIC: 0,5 mcg/ml). Molempien potilaiden veriviljelyt olivat jatkuvasti positiivisia C. parapsilosis -bakteerin suhteen suurista terapeuttisista annoksista (AMB: 7 mg/kg päivässä) huolimatta. Vorikonatsolin käytön aloittamisen jälkeen veriviljelyt muuttuivat negatiivisiksi, ja molempien potilaiden hoito onnistui ilman sivuvaikutuksia. Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka vorikonatsoli ei olekaan vastasyntyneiden potilaiden vakiohoito, rajallinen kokemuksemme näistä potilaista viittaa siihen, että vorikonatsoli vaikuttaa turvalliselta sienilääkkeeltä, jota voidaan käyttää kriittisesti sairailla ennenaikaislapsilla, joilla on pysyvää fungemiaa AMB-hoidosta huolimatta.

1. Johdanto

Kriittisesti sairaat vastasyntyneet ovat ehdokkaita systeemisille sieni-infektioille. Amfoterisiini B:n (AMB) antamisesta huolimatta invasiivinen kandidiaasi vaikeutuu toisinaan pysyvällä fungemialla ja refraktorisella invasiivisella taudilla . Ongelmaa on lisännyt sellaisten nonalbicans-lajien yleistyminen, jotka ovat usein resistenttejä flukonatsolille ja AMB:lle. Viimeaikaiset tutkimukset ovat laajentaneet tietämystämme uudemmista sienilääkkeistä, kuten toisen sukupolven triatsoleista ja ekinokandiinien käytöstä vanhemmilla lapsilla, ja ne ovat antaneet meille mahdollisuuden laajentaa terapeuttisten vaihtoehtojen valikoimaa; niiden käytöstä vastasyntyneillä tiedetään kuitenkin vain vähän .

Tämä raportti edustaa vorikonatsolin tehoa kahdella vastasyntyneellä, joilla oli invasiivinen kandidiaasi, joka oli refraktorinen AMB-hoidolle.

2. Tapausten esittelyt

Tapaus 1 oli 570 g painava miespuolinen ennenaikainen pikkulapsi, joka syntyi 24. raskausviikolla keisarileikkauksella (keisarinleikkaus, C/S) äidiltä, jolla oli korioamnioniitti, ja jolla oli Apgarin pistemäärät kahdeksan (Apgarin pisteet 8), yhdeksän (Apgarin Pisteytys 9) ja yhdeksän (Apgarin Pistemäärä 9) ensimmäisellä, viidennellä (Apgarin Pisteet 9/4) ja kymmenennellä minuutilla. Lapsi intuboitiin ja laitettiin mekaaniseen hengityskoneeseen, ja hän sai surfaktanttia hengitysvaikeusoireyhtymän (RDS) vuoksi. Napakatetri asetettiin ensimmäisten elinaikojen aikana. Systeeminen antibioottihoito aloitettiin ampisilliinilla ja gentamysiinillä, ja ne lopetettiin 7. elinpäivänä ekstubaation yhteydessä.

Kahdeksantena postnataalisena päivänä, kun veriviljely oli positiivinen Candida parapsilosis -bakteerille, vauvalle annettiin liposomaalista AMB:tä (5,0 mg/kg/vrk) ja napakatetri poistettiin. Sienilääkehoidosta huolimatta potilaalle kehittyi jatkuva trombosytopenia, joka vaati verihiutaleiden siirtoja, ja liposomaalisen AMB:n annos nostettiin 7 mg/kg/vrk:aan. Sydämen, aivojen ja munuaisten ultraäänitutkimukset sekä lapsen silmätutkimus olivat normaalit. Kymmenentenä elinpäivänä sieniherkkyyskoe osoitti AMB:lle matalan MIC-tason (MIC: 0,5 mcg/ml). Suuremmasta AMB-annoksesta ja keskuslaskimokatetrin poistamisesta huolimatta veriviljelyt olivat edelleen positiivisia C. parapsilosis -bakteerin suhteen, ja tässä vaiheessa AMB lopetettiin ja systeeminen sienilääkehoito vaihdettiin vorikonatsoliin (8 mg/kg/vrk). 48 tunnin kuluttua otetut viljelmät osoittivat veren/CSF:n/virtsan viljelmät negatiivisiksi candida-taudin suhteen. Trombosytopenia parani muutamassa päivässä. Hoito saatiin päätökseen 4 viikon kuluttua ilman sivuvaikutuksia. Hoidon aikana ja ennen hoitoa tehdyt ultraäänitutkimukset ja silmänpohjatutkimukset olivat normaalit. Lapsi oli happiriippuvainen korjattuna 36 viikon iässä. Hänen kliinistä taudinkulkuaan vaikeuttivat myös ennenaikaisuuden osteopenia, anemia, ennenaikaisen hengityskatkoksen aiheuttama apnea ja kliininen nosokomiaalinen sepsis. Varhaiskypsyyden retinopatia (vyöhyke 2, luokka 2) todettiin seulonnassa. Munuaisten ja maksan toimintakokeet olivat hoidon aikana normaaleissa rajoissa. Potilas kotiutettiin 102. elinpäivänä ilman neurologisia ja verkkokalvon jälkitauteja. Hän on nyt 1-vuotias, ja hänen fyysiset ja neurologiset tutkimuksensa ovat normaalit.

Tapaus 2 oli miespuolinen ennenaikainen lapsi, joka syntyi 31 (+1) raskausviikolla kiireellisen keisarinleikkauksen kautta, johon liittyi immuuni hydrops fetalis ja sikiön ahdistus. Hänen syntymäpainonsa oli 1750 g, ja Apgar-pisteet olivat 0, 1 ja 4 1, 5 ja 10 minuutin kohdalla. Kiireellinen kardiopulmonaalinen elvytys aloitettiin, ja synnytyssalissa asetettiin silastinen napalaskimokatetri. Vaihto/siirto suoritettiin 0 Rh (-) pakatuilla punasoluilla ja kokoverellä synnytyssalissa.

Vaikeasti turvonnut vauva laitettiin mekaaniseen ventilaatioon ja hänelle annettiin kaksi annosta surfaktanttia kuuden tunnin välein RDS:n vuoksi. Rintakehän röntgenkuvassa oli huomattavia molemminpuolisia keuhkopussin effuusioita, keuhkojen hypoplasiaa ja merkkejä parenkyymin nesteturvotuksesta. Kaikututkimuksessa havaittiin perikardiaalinen effuusio, joka ei vaikuttanut sydämen toimintaan. Rutiiniviljelyt henkitorven aspiraateista olivat tällä hetkellä negatiivisia. Systeeminen ampisilliini- ja gentamysiinihoito aloitettiin syntymästä lähtien. Albumiini-infuusio ja suonensisäinen immunoglobuliini aloitettiin välittömästi. Verenpaineen pitämiseksi normaalialueella tarvittiin yhä suurempia inotrooppiannoksia. Lapsella oli munuaisten ja maksan toimintahäiriöitä, ja hänelle kehittyi trombosytopenia, joka ei kestänyt verihiutalesiirtoja. Lapsen kliinistä tautia vaikeutti 4. asteen kallonsisäinen verenvuoto. Ensimmäisen elinviikon aikana akuutin munuaisten vajaatoiminnan (ARF) merkit etenivät, ja nesteen ylikuormitus ei reagoinut furosemidi-infuusioon. Kolmannen verensiirron jälkeen ARF alkoi taantua, virtsaneritys lisääntyi vähitellen ja lapsi alkoi laihtua. Ensimmäisten viikkojen ajan lapsi tarvitsi korkeat asetukset tavanomaisessa mekaanisessa ventilaatiossa.

Koska hengitystila ei parantunut ja jatkuva trombosytopenia vaati tiheitä verihiutaleiden siirtoja, antibioottihoito vaihdettiin empiirisesti kefepiimiin, vankomysiiniin ja flukonatsoliin (FCZ) 8. päivänä. Toisena päivänä ilmoitettiin, että veriviljelyssä todettiin C. parapsilosis, ja FCZ vaihdettiin liposomaaliseen AMB:hen (7 mg/kg päivässä) (MIC 0,5 mcg/ml). Sonografiset arvioinnit, mukaan lukien aivojen ja vatsan ultraäänitutkimukset ja silmätutkimus sienien mahdollisen kylväytymisen varalta, olivat normaalit. Infektoitunut trombi/kasvusto mitraaliläpän alueella havaittiin doppler-kaikukardiografialla samana päivänä (syntymän jälkeinen 8. päivä). Vauvan epävakaan tilan vuoksi sydänleikkausta pidettiin suuririskisenä, ja hoitoa jatkettiin pelkillä sienilääkkeillä. Koska veriviljelynäytteet olivat toistuvasti positiivisia C. parapsilosis -bakteerille eivätkä vegetaatiot vähentyneet, AMB-hoito lopetettiin ja aloitettiin vorikonatsolin (8 mg/kg/vrk) laskimonsisäinen anto.

48 tunnin vorikonatsolihoidon jälkeen veriviljelynäytteet muuttuivat negatiivisiksi, trombosytopenia parani ja sydämen vegetaatioiden eteneminen pysähtyi. 40. elinpäivänä hänet ekstuboitiin ja enteraalista ruokintaa lisättiin asteittain. Hänen kliinistä taudinkulkuaan vaikeuttivat myös ennenaikainen osteopenia, sepsis ja kolestaasi, kallonsisäinen verenvuoto, joka johti hydrokefaliaan. Vorikonatsoli vaihdettiin suun kautta otettavaan muotoonsa neljän viikon hoidon jälkeen. Potilas kotiutettiin sairaalasta suun kautta otettavalla vorikonatsolihoidolla, ja hoitoa jatkettiin, kunnes lapsi oli vuoden ikäinen. Koko hoidon aikana maksan ja munuaisten toimintakokeet olivat normaalit, eikä muita haittavaikutuksia havaittu. Hän on nyt 1-vuotias, ja hänellä on kohtalaisia neurologisia jälkioireita.

3. Keskustelu

Invasiivinen kandidiaasi, jossa on muita kuin albaanilajeja, on vastasyntyneiden infektiosairauksien yleisin kuolinsyy, ja se reagoi vain aggressiiviseen ja pitkäkestoiseen sienilääkehoitoon . Amfoterisiini B tai sen liposomaaliset formulaatiot ovat edelleen vakiosuosituksia . Hoitohäiriöiden vuoksi yhdistelmähoidot uusilla sienilääkkeillä, kuten kaspofungiinilla ja vorikonatsolilla, ovat lupaavia tavanomaiselle hoidolle vastustuskykyisen kandidiaasin hoidossa; kliininen kokemus näistä uusista sienilääkkeistä on kuitenkin vähäistä vastasyntyneillä . Celik ja muut raportoivat äskettäin, että 12 vastasyntynyttä 17:stä, joilla oli invasiivinen sienisepsis ja joiden infektio jatkui tavanomaisesta hoidosta huolimatta, oli parantunut onnistuneesti vorikonatsolilla. Kolestaasista ja maksan toimintahäiriöistä huolimatta lääkitystä jatkettiin ilman pysyviä haittavaikutuksia .

Potilaillamme havaitun pysyvän fungemian vuoksi sienilääkehoito vaihdettiin vorikonatsoliin. Vorikonatsolin aloituksen jälkeen veriviljelyt muuttuivat steriileiksi 48 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta.

Vorikonatsoli, triatsolinen sienilääke, vaikuttaa sienien ergosterolibiosynteesin estämisen kautta . Se on fungisidinen Aspergillusta vastaan ja aktiivinen kaikkia Candida-lajeja vastaan, mukaan lukien Candida krusei ja Candida glabrata . Sitä on saatavana sekä infuusiona että suun kautta otettavana.

Ensimmäinen laajin pediatrinen raportti vorikonatsolista oli lääkkeen arviointi 58 lapsella, joilla oli todettu tai todennäköinen invasiivinen sieni-infektio, joka oli refraktorinen tavanomaisille hoidoille . Walsh ja kollegat kuvasivat tutkimuksessaan lääkkeen tehoa (45 % täydellisestä tai osittaisesta vasteesta hoidon päättyessä) ja turvallisuutta (vähemmän haittavaikutuksia) lapsilla . Tapausselostuksissa on myös dokumentoitu vastasyntyneiden invasiivisen kandidiaasin menestyksekäs hoito vorikonatsolilla, jota on annettu yksinään tai yhdessä muiden sienilääkkeiden kanssa erilaisissa tiloissa, kuten aivokalvontulehdusta sairastavilla potilailla, endokardiittia sairastavilla potilailla, ihon aspergilloosia sairastavilla potilailla ja verenkiertoinfektioita sairastavilla potilailla . Turan ym. raportoivat kuudesta hyvin pienipainoisesta vastasyntyneestä lapsesta, joilla oli jatkuvaa kandidemiaa sienilääkehoidosta huolimatta ja joita hoidettiin menestyksekkäästi vorikonatsolilla.

Yleisesti ottaen herkkyystutkimukset osoittavat, että useimmat kannat ovat herkkiä AMB:lle, kuten meidän tapauksissamme osoitettiin (MIC 0,5 mcg/ml). Nämä tapaukset kuvastavat vaikeutta korreloida in vitro -herkkyystesteistä saatuja tietoja mikrobiologiseen paranemiseen amfoterisiini B -hoidosta huolimatta. Molemmissa tapauksissa AMB jouduttiin vaihtamaan vorikonatsoliin, koska positiiviset veriviljelyt jatkuivat, vaikka AMB:n annostusta nostettiin 5:stä 7:ään mg/kg/vrk.

Yhdessä sienilääkkeiden kanssa aggressiivinen kirurginen puhdistus, paikallisen infektion poisto ja infektoituneiden vierasesineiden (kuten suonensisäisten katetrien) poisto ovat välttämättömiä leviämisen estämiseksi tai rajoittamiseksi . Tapauksen 2 sydänleikkausta pidettiin suuririskisenä, ja päätimme hoitaa häntä pelkillä sienilääkkeillä. Tämän hoitomuodon on raportoitu olleen menestyksekäs vastasyntyneiden ikäryhmässä, ja eloonjäämisluvut olivat samankaltaisia kuin yhdistetyssä lääkkeellisessä ja kirurgisessa hoidossa . Olemme käyttäneet suonensisäistä hoitoa siihen asti, kunnes potilaan oli oltava sairaalassa muista syistä, ja sen jälkeen täydensimme sienilääkekuurin suun kautta annettavalla vorikonatsolihoidolla.

Vorikonatsolin haittavaikutuksia ovat kuume, ruoansulatuskanavan oireet, palautuvat näköhäiriöt, hepatiitti, keltaisuus ja ihoreaktiot . Tapauksissamme emme havainneet vakavia komplikaatioita, jotka voisivat johtua vorikonatsolista.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että vaikka sitä ei voida suositella vastasyntyneiden potilaiden vakiohoidoksi vähäisten tapausraporttien tulosten perusteella, kokemuksemme näistä potilaista viittaa siihen, että vorikonatsoli vaikuttaa turvalliselta sienilääkkeeltä, jota voidaan käyttää kriittisesti sairailla ennenaikaislapsilla, joilla on AMB-hoidosta huolimatta jatkuva fungemia. Lisäksi sillä on joitakin etuja, kuten laaja peittoalue ilman munuaisten haittavaikutuksia ja trombosytopeniaa sekä merkittävä kustannusetu liposomaaliseen amfoterisiiniin verrattuna. Lääkkeen oraalinen valmiste potilaille, jotka tarvitsevat pidempiaikaista hoitoa, on toinen etu.

Interesseiden ristiriita

Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.

Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.