Miksi ja miten miehet ja naiset ovat erilaisia? Kiinnostustani aiheeseen ruokkii tutkimukseni kielen ja luku- ja kirjoitustaidon neurologisista kehityshäiriöistä, jotka ovat tyypillisesti paljon yleisempiä miehillä kuin naisilla. Tässä kirjoituksessa siirryn kauas psykologian mukavuusalueeltani keskustellakseni siitä, mitä tiedämme geneettisestä näkökulmasta. Inspiraationi oli Wijchersin ja Festensteinin Trends in Genetics -lehdessä julkaisema katsaus ”Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes”. Huolimatta siitä, että kirjoittajat pyrkivät selittämään aiheen selkeästi, epäilen, että heidän artikkelinsa on käsittämätön niille, joilla ei ole geneettistä taustaa, joten teen yhteenvedon pääkohdista – pahoittelen kirjoittajille, jos yksinkertaistan liikaa tai johdan harhaan.
Aluksi muutama perustieto ihmisen kromosomeista:
– Meillä on 23 kromosomiparia, joista kunkin parin yksi jäsen periytyy isältä ja toinen äidiltä.
– Kromosomiparien 1-22, eli autosomien, osalta ei ole eroa miesten ja naisten välillä.
– Kromosomipari 23 eroaa radikaalisti miehillä ja naisilla: naisilla on kaksi X-kromosomia, kun taas miehillä on X-kromosomi parina paljon pienemmän Y-kromosomin kanssa
– Y-kromosomi kantaa urospuolista määräävää geeniä, SRY:tä, joka saa kivekset kehittymään. Kivekset tuottavat mieshormoneja, jotka vaikuttavat kehon kehitykseen siten, että syntyy mies.
– X-kromosomissa on yli 1000 geeniä, kun taas Y-kromosomissa on 78 geeniä.
– Naisilla vain yksi X-kromosomi on aktiivinen. Toinen inaktivoituu varhaisessa kehitysvaiheessa metylaatioksi kutsutun prosessin avulla. Tämä johtaa siihen, että DNA muodostuu tiiviiksi paketiksi (heterokromatiini), joten tämän kromosomin geenit eivät pääse ilmentymään. X-inaktivoituminen vaikuttaa sattumanvaraisesti yhteen X-kromosomiparin jäseneen alkionkehityksen alkuvaiheessa, ja kaikilla alkuperäisen solun jakaantumisen tuloksena syntyneillä soluilla on sama aktivoitumistila. Calico-kissan oranssin ja mustan turkin laikut syntyvät, kun naaraalla on kahdessa X-kromosomissa eri versiot turkinvärin geenistä, joten oranssin ja mustan turkin laikut syntyvät sattumanvaraisesti.
– Sekä X- että Y-kromosomissa on kromosomin kärjessä alue, jota kutsutaan nimellä pseudoautosomaalinen alue, joka käyttäytyy kuin autosomi, ts, se sisältää X- ja Y-kromosomien homologisia geenejä, joita ei inaktivoida ja jotka yhdistyvät uudelleen siittiöiden ja munasolujen muodostumisen aikana.
– Lisäksi osa X-kromosomissa olevista geeneistä (arviolta noin 20 %) välttyy X-inkivoitumiselta, vaikka ne ovat pseudoautosomaalisen alueen ulkopuolella.

Nämä perustiedot on tiivistetty kuvaan 1. Geenejä symboloivat punaiset pisteet, harmaa varjostus tarkoittaa inaktivoitunutta aluetta ja keltainen pseudoautosomaalista aluetta.

Kuvio 1

Huomaa, että koska (a) miehen Y-kromosomissa on vain vähän geenejä ja (b) yksi X-kromosomi on naisilla suurelta osin inaktivoitunut, normaalit urokset (XY) ja naiset (XX) ovat sukupuolikromosomien toiminnan kannalta melko samanlaisia: ts, suurin osa ilmentyvistä geeneistä tulee yhdestä aktiivisesta X-kromosomista.
Hiirillä ja muilla lajeilla tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet eroja urosten ja naaraiden välisessä geeniekspressiossa, ja nämä vaikuttavat muihin kudoksiin kuin sukupuolielimiin, kuten aivoihin. Useimmat näistä sukupuolieroista ovat pieniä, ja yleensä oletetaan, että ne johtuvat hormonaalisista vaikutuksista. Siten kausaaliketju olisi, että SRY aiheuttaa kivesten kehittymisen, kivekset tuottavat mieshormoneja, ja nuo hormonit vaikuttavat siihen, miten geenit ilmentyvät koko elimistössä.
Hiirille voi tehdä kaikenlaista, mitä ei haluaisi tehdä ihmisille. Ensinnäkin voit kastroida ne. Sen jälkeen voit erottaa XY-genotyypin vaikutuksen kiertävien hormonien vaikutuksesta. Kun tämä tehdään, monet sukupuolten väliset erot geeniekspressiossa häviävät, mikä vahvistaa hormonien merkityksen.
On kuitenkin todisteita siitä, että tämä ei ole koko tarina. Ensinnäkin on mahdollista löytää geenejä, jotka ilmentyvät eri tavalla miehillä ja naisilla hyvin varhaisessa kehitysvaiheessa, ennen kuin sukupuolielimet ovat muodostuneet. Nämä erot eivät voi johtua kiertävistä hormoneista. Voit mennä pidemmälle ja luoda geneettisesti muunnettuja hiiriä, joissa kromosomistatus ja biologinen sukupuoli on erotettu toisistaan. Jos esimerkiksi Sry (hiiren versio SRY:stä) poistetaan Y-kromosomista, saadaan biologisesti naarashiiri, jolla on XY-kromosomisto. Tai naaraaseen voidaan lisätä autosomaalinen Sry-siirtogeeni, jolloin saadaan uroshiiri, jolla on XX-kromosominen rakenne. Tuore tutkimus, jossa käytettiin tätä lähestymistapaa, osoitti, että on olemassa satoja hiirigeenejä, jotka ilmentyvät eri tavalla normaaleissa XX-naaraissa ja XY-naaraissa tai normaaleissa XY-uroksissa ja XX-uroksissa. Näiden geenien kohdalla X- tai Y-kromosomilla näyttää olevan suora vaikutus geeniekspressioon, joka ei johdu urosten ja naaraiden hormonaalisista eroista.
Wijchers ja Festenstein tarkastelevat neljää mahdollista mekanismia tällaisille vaikutuksille.
1. SRY:n on jo pitkään tiedetty olevan tärkeä kivesten kehitykselle, mutta se ei sulje pois tämän geenin suoraa roolia muiden elinten kehitykseen vaikuttamisessa. Hiirillä on todellakin todisteita SRY:n suorasta vaikutuksesta hermosolujen kehitykseen.

2. Geenien painautuminen X-kromosomiin. Tässä kohtaa asia alkaa muuttua todella monimutkaiseksi. Olemme jo todenneet, miten X-kromosomissa olevat geenit voidaan inaktivoida. Olen kertonut, että X-inaktivoituminen tapahtuu sattumanvaraisesti, kuten calico-kissa havainnollistaa. On kuitenkin olemassa mekanismi, joka tunnetaan nimellä imprinting, jolloin geenin ilmentyminen riippuu siitä, onko geeni peritty isältä vai äidiltä. Jälkiintyminen kuvattiin alun perin autosomissa oleville geeneille, mutta ajatus siitä, että jälkiintyminen vaikuttaisi X-kromosomissa oleviin geeneihin, on herättänyt suurta kiinnostusta, koska se voisi johtaa sukupuolieroihin. Helpoin tapa selittää tämä on hiirikokeen avulla. On mahdollista tehdä geneettisesti muunnettu hiiri, jossa on yksi X-kromosomi. Mielenkiinto kohdistuu tällöin siihen, tuleeko yksittäinen X-kromosomi äidiltä vai isältä. Onkin yhä enemmän todisteita siitä, että aivojen kehityksessä ja kognitiivisissa toiminnoissa on eroja niiden geneettisesti muunnettujen hiirten välillä, joilla on vain yksi äidin tai isän X-kromosomi: se on siis todiste imprintingistä. Tällä on vaikutuksia sukupuolten välisiin eroihin normaaleissa, muokkaamattomissa hiirissä. XY-uroshiirillä on vain yksi X-kromosomi, joka tulee aina äidiltä ja ilmenee aina. Mutta XX-naarashiirillä on sekoitus aktiivisia äidin ja isän X-kromosomeja. Mikä tahansa vaikutus, joka on spesifinen isältä peräisin olevalle X-kromosomille, näkyy siis vain naaraiden kohdalla.
Entä ihmiset? Täällä voimme tutkia tyttöjä, joilla on Turnerin oireyhtymä, tila, jossa X-kromosomeja on pikemminkin yksi kuin kaksi. Skuse ja kollegat havaitsivat eroja kognitiossa ja erityisesti sosiaalisessa toimintakyvyssä niiden tyttöjen välillä, joilla on vain yksi äidin X ja niiden välillä, joilla on vain yksi isän X. Tämänkaltaisia tutkimuksia on vähän, koska riittävän suuria otoksia on vaikea rekrytoida, joten tulokset kaipaavat toistoa. Tällä löydöksellä voi kuitenkin olla valtavia vaikutuksia, ei pelkästään Turnerin oireyhtymän selvittämiseen, vaan myös sukupuolten välisten erojen ymmärtämiseen kehityksessä ja sosiaalisen kognition häiriöissä.
3. Vaikka useimmat X-kromosomin geenit ilmentyvät vain yhdestä X-kromosomista, kuten edellä todettiin, jotkut geenit välttyvät inaktivoitumiselta, ja näiden geenien osalta naisilla on kaksi aktiivista kopiota. Pääasiassa nämä ovat geenejä, joilla on homologi Y-kromosomissa, mutta poikkeuksia on, ja tällaisissa tapauksissa naaraiden geenituotteen annos on kaksinkertainen uroksiin verrattuna (ks. kuva 1). Ja silloinkin, kun homologigeeni on Y-kromosomissa, sillä voi olla erilaisia vaikutuksia kuin aktiivisella X-kromosomin geenillä.

4. Y-kromosomissa on paljon inaktiivista DNA:ta, jossa ei ole geenejä. Viimeaikaisissa hedelmäkärpäsillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että tämä inaktiivinen DNA voi vaikuttaa autosomissa olevien geenien ilmentymiseen vaikuttamalla geenien ilmentymisen tai tukahduttamisen kannalta tärkeiden tekijöiden saatavuuteen solun ytimessä. Ei ole selvää, päteekö tämä myös ihmisiin.
Kiinnostukseni tätä aihetta kohtaan on saanut minut tutkimaan lapsia, jotka eivät peri normaalia sukupuolikromosomien täydennystä. Näihin kuuluvat tytöt, joilla on yksi X-kromosomi (XO, Turnerin oireyhtymä), tytöt, joilla on kolme X-kromosomia (triple X tai XXX-oireyhtymä), (ks. kuva 2) ja pojat, joilla on ylimääräinen X (XXY tai Klinefelterin oireyhtymä), ja pojat, joilla on ylimääräinen Y (XYY-oireyhtymä).(ks. kuva 3).

Kuva 2

Kuva 3

Häiriöisillä lapsilla ei tyypillisesti ole älyllisiä vammoja ja he käyvät tavallista tavallista peruskoulua. Kuten kuvista 2 ja 3 käy ilmi, tämä on järkevää, koska geneettiset erot puuttuvien tai ylimääräisten sukupuolikromosomien omaavien ja normaalin XX- tai XY-komplementin omaavien lasten välillä eivät ole suuria. Turnerin oireyhtymässä on vain yksi X-kromosomi, kun taas lapsilla, joilla on XXX- tai XXY-sukupuoli, kaikki X-kromosomit yhtä lukuun ottamatta ovat inaktivoituneet. Ylimääräinen Y pojilla, joilla on XYY, sisältää vain muutamia geenejä.
Vaikka epätyypillisiä sukupuolikromosomeja omaavat lapset eivät ole vaikeasti vammaisia, on kuitenkin kuvattu erityisiä neuropsykologisia profiileja. Turnerin oireyhtymää sairastavilla tytöillä on usein heikko visuospatiaalinen toiminta ja aritmeettinen kyky, kun taas kielelliset taidot ovat tyypillisesti heikentyneet lapsilla, joilla on ylimääräinen sukupuolikromosomi. Näiden vaikutusten selittämiseksi tutkijat ovat ehdottaneet, että geenit, jotka normaalisti välttyvät inaktivoitumiselta ja jotka aliekspressoituvat Turnerin oireyhtymässä tai yliekspressoituvat lapsilla, joilla on kolme sukupuolikromosomia (sukupuolikromosomitrisomia) – ks. kohta 3 edellä.
Wijchers ja Festenstein toteavat, että henkilöt, joilla on sukupuolikromosomipoikkeavuuksia, ovat tärkeitä, jotta saamme tietoa sukupuolikromosomien vaikutuksista kehitykseen, mutta heidän selontekonsa ei ole kovin tyydyttävä, sillä he toteavat, että ”naiset, joilla on kolminkertainen X-oireyhtymä (47,XXX), näyttävät useimmissa tapauksissa normaaleilta”. Vaikka on totta, että monet tytöt, joilla on XXX-syndrooma, jäävät huomaamatta, tutkimukset raskaudenaikana tai vastasyntyneenä tunnistetuista tapauksista osoittavat, että heillä on kognitiivisia ongelmia. Kaikissa kolmessa trisomiatapauksessa, XXX:ssä, XXY:ssä ja XYY:ssä, havaitaan kielellisiä puutteita, ja XXX:n oireyhtymää sairastavien tyttöjen yleinen älykkyysosamäärä on yleensä alhaisempi kuin XXY:n tai XYY:n oireyhtymää sairastavien poikien. Teimme vanhempien kertomukseen perustuvan tutkimuksen ja havaitsimme, että autismin kirjon häiriön diagnoosi oli yleisempi pojilla, joilla oli XXY ja XYY, kuin pojilla, joilla oli normaali XY-kromosomistatus. Vaihtelu lapsesta toiseen oli kuitenkin huomattavaa, ja joillakin lapsilla ei ollut mitään merkkejä kasvatuksellisista tai sosiaalisista vaikeuksista, kun taas toisilla oli vakavampia oppimisvaikeuksia tai autismia. Tällä hetkellä meillä ei ole tietoja, joiden avulla voisimme yhdistää tällaisten lasten kognitiivisen profiilin heidän yksityiskohtaiseen geneettiseen perimäänsä, mutta tätä alaa tutkijat ovat alkaneet tutkia. Olemme toiveikkaita siitä, että tällaisesta tutkimuksesta ei ole apua ainoastaan sen ennustamisessa, mitkä lapset todennäköisesti tarvitsevat lisäapua, vaan se voi myös valaista yleisempiä kysymyksiä kognitiivisten kykyjen ja vammojen sukupuolierojen geneettisestä perustasta.
Mitä vaikutuksia tällä tutkimuksella on keskusteluun sukupuolten välisistä eroista ihmisten jokapäiväisessä käyttäytymisessä? Tämä oli vahvasti esillä vuonna 2010, kun julkaistiin Cordelia Finen kirja Delusions of Gender, joka arvosteltiin The Psychologist -lehdessä ja johon Simon Baron-Cohen vastasi. Fine keskittyi kahteen avainkysymykseen: ensinnäkin hän kyseenalaisti todistusaineiston standardit, joita ne käyttävät, jotka väittävät biologisesti perustuvia sukupuolten välisiä eroja käyttäytymisessä, ja toiseksi hän huomautti, että on olemassa voimakkaita kulttuurisia tekijöitä, jotka vaikuttavat sukupuoleen perustuvaan käyttäytymiseen ja jotka ne, jotka edistävät niin sanottua ”neurosukupuolisuutta”, jättävät aivan liian usein huomiotta. En tunne kirjallisuutta tarpeeksi hyvin arvioidakseni ensimmäistä kohtaa, mutta toisesta kohdasta olen samaa mieltä Finen kanssa siitä, että biologiset tekijät eivät esiinny tyhjiössä. Tarkastelemani geenejä koskevat todisteet osoittavat yksiselitteisesti, että geenien ilmentymisessä on sukupuolten välisiä eroja, mutta ne eivät sulje pois kokemuksen ja kulttuurin merkitystä. Tätä havainnollistaa hienosti Michael Meaneyn ja hänen kollegoidensa tutkimus, jossa osoitetaan, että rottien ja hiirien geeniekspressioon voi vaikuttaa emon nuoleminen jälkeläisistään ja että tämä puolestaan voi vaihdella uros- ja naaraspuolisten pentujen välillä! Geenit ovat vaikutuksiltaan monimutkaisia ja kiehtovia, mutta ne eivät ole kohtalo.
Lisälukemista
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Kaikki ei ole hormoneja: Vaihtoehtoisia selityksiä aivojen sukupuoliselle erilaistumiselle. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Kissat eivät ole herneitä: genetiikan kalikkohistoria: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Polymorfisten Y-kromosomien epigeneettiset vaikutukset moduloivat kromatiinikomponentteja, immuunivastetta ja seksuaalista konfliktia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). Ihmisen Y-kromosomin urospesifinen alue on erillisten sekvenssiluokkien mosaiikki. Nature, 423(6942), 825-837. doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Sukupuolikromosomien suorittama autosomaalisen geeniekspression epigeneettinen säätely. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089

.