Tätä näkemystä ei jakanut American Psychiatric Associationin (APA) bentsodiatsepiineja käsittelevä työryhmä, joka raportoi seuraavana vuonna, että nämä lääkkeet ovat tehokkaita lääkkeitä, joilla on lieviä haittavaikutuksia ja joiden väärinkäytön mahdollisuus on vähäinen, kun niitä määrätään oikein.3,4 Suuri osa bentsodiatsepiinejä koskevasta tutkimuksesta 1990-luvulla tähtäsi pitkäaikaisen käytön erityisten vaikutusten määrittelyyn ja g-aminovoihappo (GABA)-bentsodiatsepiinireseptorikompleksin tutkimiseen keinojen löytämiseksi anksiolyyttisten vaikutusten eristämiseksi. Viimeaikaisessa tutkimuksessa on tutkittu vaihtoehtoja bentsodiatsepiineille ja käsitelty kysymystä mahdollisesta kognitiivisesta heikkenemisestä potilailla, jotka käyttävät lääkkeitä pitkiä aikoja.

Vaikutusmekanismi

Bentsodiatsepiinit sitoutuvat stereospesifisesti GABA-reseptorien ainutlaatuisiin osiin, jotka ovat suuria proteiinikomplekseja, jotka sijaitsevat tietyissä keskushermoston neuroneissa. Tämä on tärkeää, koska GABA on aivojen tärkein estävä välittäjäaine. Bentsodiatsepiinit voimistavat GABA-välitteistä siirtoa ja ovat epäsuoria GABA-agonisteja.5 GABA-reseptoreita on kolmea eri tyyppiä: GABA-A, GABA-B ja GABA-C. Bentsodiatsepiinit (samoin kuin barbituraatit ja steroidit) näyttävät moduloivan vain GABA-A:ta.5 Lisäksi tietty alayksikkö, a2 GABA-A, näyttää olevan vastuussa bentsodiatsepiinien anksiolyyttisistä vaikutuksista. Koska bentsodiatsepiinien rauhoittavia ja muistinmenetystä lievittäviä ominaisuuksia välittävät muut reseptorin alayksiköt, on teoriassa mahdollista löytää molekyyli, joka kohdistuu spesifisemmin ahdistuneisuuteen6.

Käyttö

Bentsodiatsepiineja määrätään vaikeisiin lihaskouristuksiin, vapinaan, akuutteihin kouristuskohtauksiin, unettomuuteen sekä alkoholin ja huumeiden vieroitusoireisiin, mutta niiden pääasiallinen käyttötarkoitus on edelleen ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa.7 APA:n paniikkihäiriön hoitoa koskevissa ohjeissa puolletaan SSRI-lääkkeiden käyttöä, ja bentsodiatsepiinit varataan pikemminkin akuutin ahdistuneisuuden hoitoon kuin pitkäaikaishoitoon.8

Vaikka SSRI-lääkkeiden käyttö paniikkihäiriön hoidossa lisääntyi jonkin verran 1990-luvulla, yli kaksi kolmasosaa tästä lisääntymisestä tapahtui osana samanaikaista hoitoa bentsodiatsepiinin kanssa.9 Tämä saattaa johtua siitä, että muut lääkkeet – myös SSRI-lääkkeet – ovat vaikeasti siedettäviä eivätkä vaikuta yhtä nopeasti kuin bentsodiatsepiinit, ja potilaat saattavat lopettaa muiden lääkkeiden käytön, ellei bentsodiatsepiinejä anneta myös.10 Kaiken kaikkiaan bentsodiatsepiineja määrätään edelleen enemmän kuin masennuslääkkeitä ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon; alpratsolaami (Alprazolam Intensol, Xanax) on eniten määrätty yksittäinen mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöihin tarkoitettu aine.11

Haittavaikutukset

Bentsodiatsepiineihin liittyy haittoja, kuten rauhoittumista päivällä, tarkkaavaisuushäiriöitä, ataksiaa, muistin heikkenemistä ja psykomotorisen suoriutumiskyvyn hidastumista.12 Jotkin bentsodiatsepiineistä, joilla on pidempi puoliintumisaika (esim. diatsepaami, fluratsepaami ), ovat Beersin luettelossa lääkkeistä, joita on luonnehdittu sopimattomiksi käytettäväksi iäkkäille henkilöille.13 Erityisesti näihin bentsodiatsepiineihin liittyy jonkin verran lisääntynyt moottoriajoneuvo-onnettomuuksien riski iäkkäillä kuljettajilla.14 Toinen tunnettu ongelma on lisääntynyt lonkkamurtumariski15 (vaikka tuoreessa tutkimuksessa16 ei havaittu mitään muutosta ikään suhteutetussa lonkkamurtumariskissä sen jälkeen, kun New Yorkin osavaltiossa vähennettiin huomattavasti bentsodiatsepiinien käyttöä vuonna 1989). Bentsodiatsepiinien ja alkoholin samanaikainen käyttö lisää huomattavasti haittatapahtumien riskiä, ja se on tunnettu kuolinsyy joko vahingossa tai tahallisesti.

Haittavaikutukset, kuten sedaatio ja tarkkaavaisuushäiriöt, kehittyvät todennäköisesti ajan myötä, kun taas anksiolyyttiset ominaisuudet säilyvät pitkäaikaiskäytössä.17

Pitkäkestoinen käyttö

Pitkäkestoinen käyttö

Pitkäkestoisessa käytössä turvallisuuteen ja tehoon liittyvät kysymykset ovat kenties kaikkein kiusallisimpia kysymyksiä. Monet viranomaiset ovat ehdottaneet, että SSRI-lääkkeet ja niihin liittyvät lääkkeet korvattaisiin bentsodiatsepiineillä ahdistuneisuushäiriöiden pitkäaikaishoidossa.18,19 Vuonna 1998 ja sen jälkeen julkaistuilla hoito-ohjeilla, joissa suositaan SSRI-lääkkeitä bentsodiatsepiinien sijasta yleistyneen ahdistuneisuushäiriön ja sosiaalisen fobian hoidossa, oli kuitenkin vain vaatimaton vaikutus, kun sitä mitattiin kliinisissä käytännöissä 4 – 5 vuotta myöhemmin.20

Monet lääkärit vetoavat omiin kliinisiin kokemuksiinsa ja päättelevät, että pitkäaikainen bentsodiatsepiinihoito on suhteellisen turvallista, jopa SSRI-lääkkeisiin verrattuna.21

Pitkäkestoinen käyttö on ymmärrettävä siinä yhteydessä, että yhä useammin monet psyykkiset sairaudet nähdään toistuvina tai kroonisina häiriöinä. Ahdistuneisuushäiriöt sopivat varmasti tähän malliin. Vuonna 1999 kansainvälinen asiantuntijaryhmä käsitteli tätä kysymystä ja suositteli jopa bentsodiatsepiinien pitkäaikaista käyttöä ahdistuneisuushäiriöihin.22 Torontossa toimivan Addiction Research Foundation -säätiön konsultoima tutkimus alpratsolaamin tai loratsepaamin (Ativan, Lorazepam Intensol) pitkäaikaiskäyttäjistä osoitti, että suurin osa heistä ei ollut ”väärinkäyttäjiä” eikä ”riippuvaisia” lääkkeistä, kuten nämä termit yleensä ymmärretään. Huomattava osa potilaista sai asianmukaista ylläpitohoitoa krooniseen psykiatriseen sairauteen, kuten yleistyneeseen ahdistuneisuuteen tai pakko-oireiseen persoonallisuushäiriöön. Useimmat potilaat käyttivät tasaista tai pienenevää lääkeannosta.23

Sama johtopäätös saatiin 2440 bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäyttäjän (vähintään kaksi vuotta) pitkittäisaineiston äskettäisestä analyysistä.24 Useimmilla näistä potilaista oli vakavia fyysisiä ja psyykkisiä sairauksia, ja pitkäaikainen terapeuttinen käyttö johti vain harvoin lääkityksen suurentamiseen suureen annokseen. ”Apteekkihyppely” saattaa tunnistaa sen pienen potilasmäärän, joka kasvaa suureen annokseen.

Kuten Shader ja Greenblatt25 huomauttivat, bentsodiatsepiinien keskipitkäaikainen (2-6 kuukautta) teho on osoitettu toistuvasti, ja lisänäyttöä pidemmästä, jatkuvasta tehosta saadaan kontrolloiduista tutkimuksista, joissa lääkkeen käyttö lopetetaan. Näissä tutkimuksissa pitkäaikaista hoitoa saaneilla potilailla bentsodiatsepiini korvattiin lumelääkkeellä kaksoissokkoutetusti, mikä usein johti oireiden palaamiseen. Bentsodiatsepiinihoidon lopettaneiden potilaiden seurantatutkimukset osoittivat jälleen, että oireet palasivat suurella osalla (mutta eivät kaikilla), vaikka hoito lopetettiinkin asteittain. He päättelivät, että bentsodiatsepiinien säännöllisen ja varovaisen lopettamisen pitäisi tunnistaa niiden potilaiden alaryhmä, jotka todella tarvitsevat jatkuvaa pitkäaikaista hoitoa, ja se voi olla kohtuullinen kompromissi. Bentsodiatsepiinien pitkäaikaisista haittavaikutuksista ollaan kuitenkin edelleen huolissaan, ja ne on otettava huomioon.

Kognitiivinen heikentyminen

Bentsodiatsepiinien pitkäaikaisesta käytöstä johtuva kognitiivinen heikentyminen on kysymys, johon kiinnitetään yhä enemmän huomiota. Pitkäaikainen bentsodiatsepiinien käyttö voi vaikuttaa haitallisesti muistiin (erityisesti anterogradiseen muistinmenetykseen), visuospatiaalisiin kykyihin, prosessointinopeuteen ja verbaaliseen oppimiseen. Potilaat eivät kuitenkaan yleensä tiedä tai aliarvioivat näitä vaikeuksia. Yksi komplikaatio on se, että ahdistuneisuushäiriöihin itsessään liittyy kognitiivisia puutteita erityisesti tarkkaavaisuuden ja keskittymisen osalta.

CT-kuvaukset eivät osoita mitään eroa bentsodiatsepiineja pitkäaikaisesti käyttävien potilaiden aivoissa verrattuna kontrolleihin.26 Tutkimukset bentsodiatsepiinien pitkäaikaisvaikutuksista funktionaalisten aivokuvausten (positroniemissiotomografia ja funktionaalinen magneettikuvaus) avulla olisivat mielenkiintoisempia, mutta niitä ei ole vielä saatavilla. Itse asiassa vasta äskettäin näitä uudempia tekniikoita on sovellettu perusluonteisempaan kysymykseen siitä, missä päin aivoja (amygdala, insula, fusiform gyrus) bentsodiatsepiinit vaikuttavat vähentääkseen akuutisti ahdistuneisuutta.27

Kirjallisuuden hiljattaisessa katsauksessa päädyttiin siihen, että pitkäaikaisen bentsodiatsepiinihoidon lopettamisen jälkeen potilaat toipuivat monilta kognitiivisilta osa-alueilta, mutta heidän toimintansa oli kuitenkin edelleen heikentynyt verrattuna kontrolleihin. Näiden kognitiivisten muutosten kliininen vaikutus voi kuitenkin olla useimmilla potilailla merkityksetön päivittäisen toimintakyvyn kannalta.28

Käyttö masennuksessa

Bentsodiatsepiineja määrätään todennäköisesti joillekin alaryhmille, erityisesti masennushäiriöisille potilaille. Tutkimuksessa, joka koski masennuspotilaita, joita hoidettiin 1. lokakuuta ja 31. joulukuuta 2000 välisenä aikana 127 veteraanien avohoidon mielenterveyslaitoksessa, 36 %:lle määrättiin bentsodiatsepiiniresepti (89 %:lle määrättiin myös masennuslääkettä). Samassa tutkimuksessa yli 65-vuotiaiden masennuspotilaiden käyttö oli vielä suurempaa, sillä 41 % heistä täytti bentsodiatsepiinireseptin, useimmiten 90 päivän (tai useamman) annoksen.

On kuitenkin muistettava, että bentsodiatsepiinit eivät ole yksinään tehokkaita masennuksen hoidossa, ja niihin voi liittyä dysforian indusoituminen haavoittuvilla potilailla. Tästä huolimatta on myös totta, että jotkut masennuspotilaat hyötyvät bentsodiatsepiineistä – erityisesti silloin, kun masennukseen liittyy ahdistuneisuutta tai unettomuutta.

Riippuvuus ja väärinkäyttö

Säännöllisesti terapeuttisina annoksina otetut bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa fyysistä riippuvuutta ja vieroitusoireita, kun ne lopetetaan äkillisesti. Seurauksena voi olla oireita, kuten rebound-ahdistusta, levottomuutta, unettomuutta, aistihäiriöitä ja jopa kouristuskohtauksia, jos lääkitystä ei vähitellen vähennetä.

APA:n bentsodiatsepiinejä käsittelevä työryhmä totesi vuonna 1990, että bentsodiatsepiinit eivät ole väärinkäyttöhuumeita, vaikka bentsodiatsepiinien väärinkäyttö on yleistä sellaisten ihmisten keskuudessa, jotka käyttävät aktiivisesti väärin alkoholia, opiaatteja, kokaiinia tai rauhoittavia hypnootteja.29 Erityisesti bentsodiatsepiinien rationaalista käyttöä ohjaavaa empiiristä näyttöä on vain vähän siinä tavallisessa kliinisessä tilanteessa, jossa ahdistuneisuus- ja alkoholinkäyttöhäiriöt ovat komorbideja.30 Asialla on puolestapuhujia molemmin puolin; erittäin huolellinen seuranta on mahdollinen kompromissi potilailla, jotka eivät käytä alkoholia.

Kuten Salzman31 huomautti, ”riippuvuus” ei välttämättä ole ”riippuvuutta”. Riippuvuuden kehittyminen on ennustettava ilmiö, johon vaikuttavat annostus, hoidon kesto ja muut potilastekijät. Useimmiten riippuvuus on pitkäaikaisen farmakologisen reseptoripaikan toiminnan normaali seuraus. Riippuvuus ei tarkoita ainoastaan riippuvuutta, vaan myös muuta kuin lääkkeellistä käyttöä, mielihyvän tavoittelua ja usein useiden aineiden väärinkäyttöä. Suurin osa bentsodiatsepiinien käytöstä ei aiheuta riippuvuutta, mutta tarkoituksenmukainen käyttö voi joskus johtaa riippuvuuteen.

Vieroitus

Mikä tahansa syy bentsodiatsepiinien aloittamiseen onkin, pitkäaikainen käyttö ottaa haltuunsa monia elimistön GABA-neurotransmitterijärjestelmän toimintoja, jolloin bentsodiatsepiinien lopettamisen jälkeen jää jäljelle GABA:n alikapasiteetin tila, joka johtaa hermoston yliherkistyvyyteen.32 Keskeinen asiahan on se, että riippuvuuden syntyyn kuluu aikaa. Esimerkiksi vuonna 1983 tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 180 kroonisesti ahdistunutta potilasta, jotka käyttivät 15-40 mg diatsepaamia vuorokaudessa, vain 3 %:lla esiintyi vieroitusoireita, kun 6 viikon hoidon jälkeen siirryttiin äkillisesti lumelääkkeeseen. Jopa 14-22 viikkoa diatsepaamia käyttäneillä potilailla vieroitusoireita esiintyi vain 18 prosentilla. Kuitenkin 43 % potilaista, jotka käyttivät diatsepaamia 8 kuukautta tai pidempään, koki vieroitusoireita.33 On selvää, että potilaat, jotka ovat käyttäneet bentsodiatsepiinia säännöllisesti useita kuukausia tai vuosia, tarvitsevat lääkkeen hyvin asteittaista vähentämistä.

Lääkkeen annostus vaikuttaa myös vieroitusoireisiin, mutta se vaikuttaa yhdessä hoidon keston ja kyseessä olevan bentsodiatsepiinin puoliintumisajan kanssa. Vieroitusoireet ovat yleensä vaikeampia ja alkavat nopeammin potilailla, jotka käyttävät suurempia annoksia bentsodiatsepiineja, joiden puoliintumisaika on lyhyempi. Esimerkiksi 2-10 mg/d alpratsolaamia 8 viikon ajan aiheuttivat vieroitusoireita 35 prosentilla potilaista.34 Lyhytvaikutteiset lääkkeet aiheuttavat lyhyemmän ja voimakkaamman reaktion, joka alkaa 24 tunnin kuluessa lopettamisesta. Pitempivaikutteisilla bentsodiatsepiineilla sen sijaan vieroitusoireet kehittyvät hitaammin, alkavat useita päiviä lopettamisen jälkeen ja vaikutukset ovat suurimmillaan noin 7 päivän kuluttua.

Yleisimpiä vieroitusoireita ovat levottomuus, ärtyneisyys, unettomuus, lihasjännitys, heikkous, säryt ja kivut, näön hämärtyminen ja sydämen tykytys (tässä järjestyksessä). Harvoin suurten annosten pitkäaikaisen käytön tai lyhytvaikutteisen bentsodiatsepiinin äkillisen lopettamisen jälkeen potilas voi saada kouristuskohtauksia tai kokea hallusinaatioita.

Traditionaalinen neuvo bentsodiatsepiinien lopettamiseksi on pienentää annosta enintään neljäsosalla tavanomaisesta vuorokausiannoksesta viikossa, jolloin kapeneminen täydestä annoksesta lopettamiseen kestää vähintään neljä viikkoa.35 Toiset suosittelevat vielä hitaampaa kapenemisvaihetta ja asteittaista lopettamista 10 viikon aikana.36

Johtopäätökset

Bentsodiatsepiineillä on edelleen tärkeä rooli akuuttien ahdistusoireiden ja muiden psykiatristen ja lääketieteellisten sairauksien hoidossa, joihin liittyy ahdistusta. Bentsodiatsepiinejä käytetään edelleen laajalti, koska ne toimivat riskeistään ja haittavaikutuksistaan huolimatta nopeasti, ovat oikein käytettynä melko turvallisia ja potilaiden sietokyky on hyvä. On selvää, että bentsodiatsepiinien väärinkäytettävyys ja kielteiset vaikutukset heräämiseen, tarkkaavaisuuteen, muistiin ja kognitioon ovat ongelmia. Mahdollisuus lievään kognitiiviseen heikkenemiseen pitkäaikaisessa altistuksessa vaatii lisätutkimuksia.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psykiatristen häiriöiden elinikäinen ja 12-kuukausittainen esiintyvyys Yhdysvalloissa. National Comorbidity Survey -tutkimuksen tulokset.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Menneisyyden kuunteleminen: historia, psykiatria ja ahdistus.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: Summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Bentsodiatsepiiniriippuvuus, toksisuus ja väärinkäyttö: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. GABA-reseptorien ”ABC”: lyhyt katsaus.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R ym. ahdistuksen selektiivisen vaimentamisen molekulaarinen ja neuronaalinen substraatti.

Science

. 2000;290:131-134.

Bentsodiatsepiinit (ja vaihtoehdot).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association. Käytäntöohje paniikkihäiriöpotilaiden hoitoon.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for patients with panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label usage, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Älä kysy, älä kerro, mutta bentsodiatsepiinit ovat edelleen johtavia ahdistuneisuushäiriön hoitomuotoja.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Bentsodiatsepiinien käytön kognitiiviset ja sedatiiviset vaikutukset.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, ym. bentsodiatsepiinien käyttö ja moottoriajoneuvo-onnettomuuden riski ikääntyneillä.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Lonkkamurtuman riskitekijät valkoihoisilla naisilla. Study of Osteoporotic Fractures -tutkimusryhmä.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Bentsodiatsepiinien krooninen käyttö ja psykomotorinen ja kognitiivinen testisuorituskyky.

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. Käytäntöohjeet paniikkihäiriöpotilaiden hoitoon. Paniikkihäiriötä käsittelevä työryhmä.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Results of a naturalistic longitudinal study of benzodiazepine and SSRI use in the treatment of generalized anxiety disorder and social phobia.

Depressiivinen ahdistuneisuus

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Kuinka turvallista pitkäaikainen bentsodiatsepiinifarmakoterapia on?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Clinical aspects of the chronic use of alprazolam and lorazepam.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, ym. bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäytön ja suuriin annoksiin eskaloitumisen välisen yhteyden puuttuminen.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Bentsodiatsepiinien käyttö ahdistuneisuushäiriöissä.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, ym. annoksesta riippuvainen aktivoitumisen väheneminen bilateraalisessa amygdalassa ja insulassa loratsepaamin vaikutuksesta tunteiden käsittelyn aikana.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. Bentsodiatsepiinien vaikutukset kognitioon.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Bentsodiatsepiinit: miten ne toimivat ja miten ne vieroitetaan. Saatavilla osoitteessa: http://www.benzo.org.uk/ käsikirja/. Accessed on April 23, 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Alpratsolaamin lopettamisreaktiot paniikkihäiriössä.

J Psychiatr Res

.