BCG: todellinen esimerkki terveydenhuollon säännöstelystä
Tilaa
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Bacillus Calmette-Guérin eli BCG on erittäin tehokas varhaisvaiheen virtsarakon syövän hoidossa ja uusiutumisen estämisessä.
BCG on Mycobacterium bovis -bakteerikanta, joka kehitettiin alunperin Illinoisin yliopistossa tuberkuloosin vastaista rokotetta varten. BCG Liven TICE-kanta (Organon Teknika, Merck) on ollut FDA:n hyväksymä hoito virtsarakon syöpään vuodesta 1998 lähtien. Se on tarkoitettu virtsarakon in situ -karsinooman hoitoon ja ennaltaehkäisyyn sekä transuretraalisen resektion jälkeen primaarisesti tai toistuvasti esiintyvien Ta- ja/tai T1-vaiheen papillaaristen kasvainten ennaltaehkäisyyn.
BCG:n käyttö sekä syöpälääkkeenä että rokotteena tuberkuloosia vastaan on vain yksi syy siihen, miksi yli kaksi vuosikymmentä sen hyväksymisen jälkeen potilaat, joilla on ei-muscle-invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC), kohtaavat nykyisin ja rutiininomaisesti pulaa tästä suhteellisen edullisesta ja tehokkaasta hoidosta.
Sen saatavuuden puute on aiheuttanut sen, että terveydenhuolto on säännöstellyt BCG:tä reaktiivisesti, mikä on asettanut vaaraan sekä potilaiden terveyden että mielenrauhan.
HemOnc Today keskusteli apteekkareiden, virtsa- ja sukupuolielinten syöpälääkäreiden ja muiden asiantuntijoiden kanssa siitä, miten tämä pula syntyi, miten se voi vaikuttaa potilaiden ahdistukseen ja tuloksiin sekä mahdollisista ratkaisuista.
”Suhteellisen halpa” lääke
HemOnc Todayn mukaan Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, farmasian syöpätutkimuksen vanhempi johtaja ja farmasian apulaisprofessori Mayo Clinicissä, BCG Liven keskimääräinen tukkuhinta on Yhdysvalloissa noin 180-190 dollaria 1 ml/50 mg:n injektiopullosta.
”Kaiken kaikkiaan se on suhteellisen halpa syöpälääke”, hän sanoi HemOnc Todaylle.
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, kliinisen farmasian apulaisprofessori Etelä-Kalifornian yliopistossa ja kliinisen onkologian farmaseutti USC:n Norris Comprehensive Cancer Centerissä oli samaa mieltä. BCG Live on erittäin halpa, erityisesti verrattuna kemoterapiaan, kohdennettuun hoitoon ja immunoterapiaan, hän kertoi HemOnc Todaylle.
Finnes sanoi, että BCG Liven kysyntä on pysynyt tasaisena Mayo Clinicissä, mutta hän selitti, miksi tuotanto ei ole pysynyt kasvavan maailmanlaajuisen kysynnän mukana.
Aiemmin BCG Livea valmisti kaksi yritystä, mutta Pohjois-Amerikassa ja suurimmassa osassa maailmaa on nyt vain yksi toimittaja – Merckin tytäryhtiö Organon Teknika – toisen toimittajan valmistusongelmien vuoksi.
”BCG:tä ei ole helppo tai edullinen valmistaa tai valmistaa”, Finnes sanoi. ”Tilanteessa, jossa yritys on nyt ainoa toimittaja, on oltava vaikeaa pysyä tuotannon tahdissa ja saada lääke kaikkien sitä tarvitsevien saataville.”
Merk selitti HemOnc Todaylle antamassaan lausunnossa, että kannattavuudella ei ole missään vaiheessa ollut merkitystä BCG Liven valmistusta ja jakelua koskevissa päätöksissä. Yhtiön mukaan siitä tuli ”yllättäen BCG Live -kannan ainoa toimittaja”, kun Sanofi Pasteurilla oli valmistusongelmia vuonna 2012. Sanofi lopetti BCG:n toimittamisen aikana, jolloin Merck valmisti yhtiön lausunnon mukaan vain 28 prosenttia maailman tarjonnasta.
Merck sanoi, että se on lisännyt BCG:n tuotantoa yli 100 prosenttia viime vuosina vastatakseen kysyntään, ja se valmistaa nyt 600 000-870 000 injektiopulloa lääkettä vuosittain.
”Parhaista ponnisteluistamme huolimatta tämän lääkkeen kasvava kysyntä maailmanlaajuisesti ja valitettavasti satunnaiset odottamattomat ongelmat pitkässä ja monimutkaisessa valmistusprosessissa ovat johtaneet siihen, että TICE BCG:n kysyntä on ylittänyt maksimitarjontamme”, lausunnossa sanottiin.
Merck aloitti puutteen korjaamisen tammikuussa, kun se otti käyttöön BCG Liven suhteellisen jakojärjestelmän, joka perustuu historiallisiin ostokäyttäytymismalleihin niissä maissa, joissa BCG Live -lääkevalmisteelle on yksinomainen tai ensisijainen toimittaja. Merck jakaa lääkkeen tukkukauppiaille ja jakelijoille, jotka sitten jälleenmyyvät määrät sairaaloille, apteekeille tai yksityisille vastaanotoille.
Suhteellinen jakaminen jatkuu Merckin mukaan koko vuoden 2019 ajan ja siitä eteenpäin.
FDA on tunnustanut ongelman, ja sen Center for Biologics Evaluation and Research -sivusto on listannut BCG Live -lääkkeen puutteen tammikuusta lähtien.
Virasto tunnusti myös, että vaikeus BCG Liven saannissa juontaa juurensa siitä, että Yhdysvalloissa on vain yksi kaupallinen lääkkeen tarjoaja, ja se suositteli lääkäreitä ottamaan suoraan yhteyttä Merckiin saadakseen BCG Live -valmistetta potilailleen.
”Merck ja FDA:n Center for Biologics Evaluation and Research työskentelevät lievittääkseen nykyisiä ja tulevia toimitusrajoitteita”, FDA:n lehdistöpäällikkö Megan McSeveney kertoi HemOnc Today -lehdelle.
”Vaikka FDA:lla ei ole laillista toimivaltaa vaatia lääkevalmistajia aloittamaan lääkkeiden tuotantoa, jatkamaan niiden tuotantoa tai lisäämään sitä”, Megan McSeveney totesi HemOnc Todaylle.
Kysyttäessä, mitä FDA tarkalleen ottaen tekee auttaakseen puutteen korjaamisessa, McSeveney kertoi HemOnc Todaylle, että ponnistelut ovat käynnissä, mutta yksityiskohdat julkistetaan, jos ja kun ratkaisu otetaan käyttöön.
”Epäsäännöllinen” saatavuus
Huolimatta Merckin käytännöstä, jonka mukaan lääke jaetaan aiempien ostojen perusteella, puutteiden malleja ei ole ilmennyt. Joissakin tapauksissa suurissa akateemisissa keskuksissa on pulaa, kun taas toisissa on runsaasti BCG:tä varastossa.
Joskus ne, jotka hoitavat potilaita, joilla on virtsarakon syöpä, ovat valmistelleet suunnitelmia BCG:n säännöstelemiseksi pulan ilmetessä.
Sam Chang, MD, MBA, Vanderbiltin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen urologisen kirurgian professori ja Amerikan urologisen yhdistyksen tiedottaja, sanoi, että hänen praktiikkansa on tuntenut menneisyydessä BCG:n pulan aiheuttaman puristusvoiman, mutta nykyisin heillä on riittävät määrät.
Lähde: Vanderbilt University Medical Center.
”Olen tässä suhteessa ainutlaatuinen, koska monilla vastaanotoilla on ollut ongelmia BCG:n saamisessa”, Chang kertoi HemOnc Todaylle. ”Yksi ongelmista on se, että ei ole mitään mallia siitä, kenellä on saatavuutta ja kenellä ei.”
Kysyttäessä, onko kaupunkien akateemisilla keskuksilla ollut helpompaa pitää lääkkeen tarjonta yllä, Chang sanoi, että usein näin on, mutta ei aina.
”Saatavuus liittyy jotenkin jakeluverkostoihin”
”Se, mitä nuo suhteet ovat, on hyvin vaikeaselkoista”
, hän lisää. ”Laitoksilla, joiden luulisi saavan BCG:tä ongelmitta, on ollut vaikeuksia, ja päinvastoin. Sillä ei ole väliä – iso kaupunki, pienemmät kaupungit – saatavuudessa ei ole mitään johdonmukaisuutta, jonka voisin selvittää.”
Chang sanoi, että tämä ennustettavuuden puute tekee tilanteesta vieläkin turhauttavamman.
”On huippuosaamiskeskuksia, jotka eivät voi saada BCG:tä, vaikka niiden pitäisi pystyä saamaan sitä”, hän sanoi. ”Se ei ole varmasti sattumanvaraista, ja se, mikä määrittää saatavuuden, on epäselvää.”
Sima P. Porten, MD, MPH, virtsa- ja sukupuolielinten syöpälääkäri ja apulaisprofessori Kalifornian yliopiston San Franciscon Helen Diller Family Comprehensive Cancer Centerin urologian osastolla, kertoi HemOnc Todaylle, että pula iski hänen laitokseensa hiljattain verrattuna kollegoihinsa eri puolilla maata, jotka ovat olleet tekemisissä saatavuuden puutteen kanssa jo jonkin aikaa.
”Useat sidosyksikkömme ja monet kollegamme Bay Area -alueella ovat loppuneet kokonaan”, hän sanoi. ”Historiallisesti he eivät ehkä ole ostaneet paljon, joten heille ei ole varattu tarpeeksi. BCG:tä tarvitsevien potilaiden määrän vaihtelu ei ole aina johdonmukaista, jos kyseessä on pienempi käytäntö.”
Porten on nähnyt monia tapauksia, joissa potilaat ovat tulleet kaupunkien akateemiseen keskukseensa saadakseen BCG Live -valmistetta, jota ei ollut saatavilla heidän lähialueillaan.
”Vaikeutena on määritellä, miten huolehtia näistä potilaista yhdessä akateemisissa lääketieteellisissä keskuksissamme ja yhteistyökumppaneidemme vastaanotoilla diagnosoitujen potilaiden kanssa”, hän sanoi. ”Se on ollut vaikea asia meille kaikille, erityisesti suuremmissa keskuksissa, jotka ovat saaneet suuremman määrärahan.”
Puute on saanut terveydenhuoltoalan sidosryhmät tekemään yhteistyötä ongelman ratkaisemiseksi ja samalla jatkamaan mahdollisimman laadukkaan hoidon tarjoamista, Porten totesi.
”Hyvä uutinen on, että American Urological Association on liittoutunut monien ammattiyhdistysten ja suurimman potilaiden etujärjestömme – Bladder Cancer Advocacy Network – kanssa antaakseen julkilausuman, jossa tunnustetaan puute ja määritetään strategioita siitä, miten BCG:tä voidaan säännöstellä puutteen aikana”, Porten lisäsi.
AUA ja BCAN antoivat helmikuussa keskeiset suositukset terveydenhuollon tarjoajille (ks. taulukko 1). Näiden suositusten ydin on se, että BCG:tä tulisi säännöstellä pulan aikana niille, joilla on suurimman riskin tauti, niiden kustannuksella, jotka voisivat hyötyä sen käytöstä ylläpitohoitona taudin uusiutumisen estämiseksi.
”Valitettavasti meidän oli asetettava tietyt potilaat tärkeysjärjestykseen”, sanoi Chang, joka auttoi AUA:n suositusten laatimisessa. Hän kuvaili tilannetta ”hoidon säännöstelyä” muistuttavaksi.
”Useimmiten kyse oli siitä, että BCG:tä ei tarjottu potilaille, jotka saattoivat hyötyä siitä, mutta joilla ei ollut aktiivista tautia”, Chang sanoi. Hän lisäsi, että Vanderbiltissä on tehty kaikkensa BCG:n hankkimiseksi, mutta lääkkeen toimitukset ovat olleet niukkoja, mikä pakottaa keskustelemaan potilaiden kanssa siitä, kuka saa lääkettä tai mitä vaihtoehtoja on tarjolla.
”Ei ole olemassa oikeita tai vääriä vastauksia, kun kyseessä on pula”, Chang sanoi. ”Juuri nyt olemme onnekkaita, että meillä on mahdollisuus saada BCG:tä, mutta se ei auta monia potilaita muualla, jotka ansaitsevat ja tarvitsevat sitä.”
Vaikutus hoitoon
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, professori The University of Texas MD Anderson Cancer Centerin virtsa- ja sukupuolitautien lääketieteellisen syöpätautien osastolla, vahvisti, että hänen laitoksessaan on esiintynyt aiemminkin BCG-Live-pulaa. Tällä hetkellä MD Anderson pystyy kuitenkin vastaamaan kysyntäänsä.
”Potilaat kokevat äärimmäisen turhauttavaksi sen, kun he eivät saa BCG:n kaltaista lääkettä saataville puutteen vuoksi”, hän sanoi. ”Se aiheuttaa tarpeetonta stressiä tilanteessa, joka on heille jo muutenkin stressaava.”
Sen kokemuksen mukaan maaseutualueiden potilailla on ollut vaikeuksia saada lääkettä omilla paikkakunnillaan ja he ovat sen vuoksi tulleet MD Andersoniin.
”Usein he ajavat tuntikausia saadakseen tämän hoidon, koska sitä ei ole saatavilla paikallisesti”
Hän sanoi.”
MD Anderson on käyttänyt joitain samoja strategioita, joita myös AMA:n suosittelemat strategiat ovat käyttäneet käsitelläkseen BCG-Live -lääkeaineen puutetta. Keskus on esimerkiksi tarjonnut saatavilla olevia annoksia korkean riskin potilaille ja käyttänyt niin sanottua ”pienemmän annoksen ja pidemmän keston strategiaa”.
”Kuten muillakin laitoksilla, meillä on ollut valtavia vaikeuksia saada riittävästi BCG:tä tukeaksemme potilaitamme, jotka tarvitsevat virtsarakon syövän hoitoa”, USC:n Chan sanoi. ”Tiedotamme edelleen varastovajeista organisaatiossamme ja teemme yhteistyötä palveluntarjoajiemme tiimien kanssa BCG-hoitoa tarvitsevien potilaiden tunnistamiseksi ja priorisoimiseksi.”
Vajeen vuoksi Chanin keskus ei ole pystynyt tarjoamaan BCG Live -hoitoa potilaille, jotka muutoin olisivat oikeutettuja hoitoon – myös alku- ja ylläpitohoitona.
”Laitoksessamme priorisoimme BCG-hoitoa potilaille, joilla on korkean riskin ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä, ja käytämme vaihtoehtoista intravesikaalista solunsalpaajahoitoa niille potilaille, jotka eivät saa BCG:tä”, Chan sanoi.”
Olikin lokakuun 2018 tienoilla, kun nykyisestä BCG Live -vajeesta kiinnitti huomiota lääketieteen tohtori Seth Lerner, MD, FACS, joka on Baylorin lääketieteellisen korkeakoulun urologisen onkologian ja moniasiantuntijapoliittisen rakkosyöpäohjelman johtaja. Vaikka hänellä ei ole ollut ongelmia BCG Liven hankkimisessa, hän sanoi, että lähes kaikki muut urologit, joiden kanssa hän puhuu, ovat kokeneet pulaa joskus, ja jotkut eivät ole pystyneet hankkimaan lääkettä lainkaan.
Lerner suositteli vaihtoehtoja, jotka heijastavat monia AUA:n ja BCAN:n antamia suosituksia (ks. taulukko 2).
”BCG:tä olisi priorisoitava potilailla, joilla on korkeariskinen tauti”, Lerner sanoi HemOnc Todaylle. ”Jos he eivät saa BCG:tä, he voivat käyttää laskimonsisäistä kemoterapiaa – on olemassa lääkeyhdistelmä, jota käytämme esimerkiksi gemsitabiinin ja doketakselin kanssa.”
Lerner lisäsi, että kun puutetta on, BCG Live -valmistetta ei pitäisi antaa potilaille, joilla on matalan riskin tauti, ja että potilaita, joilla on keskiriskin tauti, voidaan hoitaa laskimonsisäisellä solunsalpaajahoidolla, jossa käytetään mitomysiiniä tai gemsitabiinia.
Vaihtoehtojen saatavuudesta huolimatta Ourfalin ja kollegoiden tiedot, jotka julkaistiin huhtikuussa European Urology Focus -lehdessä, osoittivat, että BCG:n niukkuus voi vaikuttaa suoraan potilaiden tuloksiin.
Tutkijat vertasivat 191 potilaan tuloksia, joille tehtiin resektio marraskuun 2011 ja syyskuun 2013 välisenä aikana ennen pulaa, ja 211 potilaan tuloksia, joille tehtiin resektio lokakuun 2013 ja joulukuun 2016 välisenä aikana pulan aikana.
Vähän harvemmilla ennen pulaa hoidetuilla potilailla esiintyi uusiutumista 24 kuukauden kuluttua (16,2 % vs. 46,9 %; RR = 0,7; 95 % CI, 0,6-0,82). Myös useammille potilaille, joita hoidettiin pula-aikana, tehtiin kystektomia (7,1 % vs. 1,5 %; RR = 4,52; 95 % CI, 1,33-15.39), ja heillä oli korkeammat hoitokustannukset, joiden taloudellinen vaikutus oli 783 euroa potilasta kohti, jolla oli uusi NMIBC-diagnoosi pula-aikana.
Yksittäinen analyysi osoitti, että täydellisen 1-vuotisen BCG-kuurin saaminen vähensi uusiutumisriskiä 70 prosenttia (OR = 0.3; 95 % CI, 0,17-0,53).
Chang sanoi, että vaikka vaihtoehtoja on saatavilla, ne eivät useinkaan ole yhtä tehokkaita.
”Yksi vaihtoehto olisi varhaisempi radikaalileikkaus – siis virtsarakon poisto, joka joillekin potilaille saattaa olla paljon enemmän kuin he todellisuudessa tarvitsevat”, hän sanoi. ”Se voi olla turvallisinta syövän parantamisen kannalta, mutta siihen liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja mahdollisia sivuvaikutuksia ja komplikaatioita.”
Porten sanoi viettävänsä noin 10-15 tuntia viikossa tutkiakseen ja esitelläkseen potilailleen vaihtoehtoja BCG Live -valmisteelle ja rauhoittaakseen heitä siitä, että varasuunnitelma on olemassa ja että heillä on muitakin vaihtoehtoja kuin radikaali kystektomia.
”Jopa suurimman riskin potilaiden kohdalla joudumme säännöstelemään annostusta ja antamistiheyttä”, Porten sanoi.
Potilaille hänen keskuksessaan tarjottavia vaihtoehtoja ovat muun muassa verisuonensisäinen ja kaksoissytostaattihoito. Porten kuvailee näitä kohtuullisiksi vaihtoehdoiksi, mutta niitä ei ole testattu kliinisissä tutkimuksissa samalla tavalla kuin BCG Livea on testattu.
”Näistä vaihtoehdoista on varmasti paljon apua, mutta se on ollut stressaavaa kaikille asianosaisille”, Porten lisäsi.
Yksinkertainen ratkaisu
Vaikka BCG Live -pulan syyt ovat monitekijäisiä, ratkaisu kriisin lopettamiseksi näyttää olevan varsin selkeä.
”Kyseessä on suhteellisen halpa syöpähoito, eikä ole vaikea ymmärtää, miksi varastot ovat rajalliset”
, Siefker-Radtke sanoi. ”Toimimme markkinataloudessa. En ole taloustieteilijä, mutta muistan muistaakseni taloustieteen kurssilta, että on olemassa markkinavoimia, jotka määräävät hinnat ja saatavuuden.”
Lerner yhtyi tähän arvioon ja sanoi, että huolimatta ponnisteluista, joilla pyritään torjumaan pulaa, markkinavoimat ohjaavat pulaa niin kauan kuin kysyntä ylittää lääkkeen tarjonnan.
”Ongelma on se, että Merck on BCG:n ainoa toimittaja 70 maassa, joten kysyntä ohjaa tätä pulaa”, hän sanoi. ”He ovat lisänneet tuotantoaan 100 prosentilla viimeisen vuoden tai kahden aikana. Vaikuttaa siltä, että kyseessä on kysynnän ja tarjonnan välinen ongelma.
”Me kaikki olemme potilaiden puolestapuhujia, joten haluaisin FDA:n toimivan ennakoivasti yrittäessään saada muita BCG-kantoja hyväksytyiksi näillä markkinoilla”, hän lisäsi.
”Kun BCG Live -valmistajia on vain yksi ja FDA:n hyväksymää virtsarakkosyövän hoitoa varten on vain yksi kanta, lääkkeen toimittaminen kaikille niille, jotka siitä hyötyisivät”, Chang sanoi.
”Olisi varmasti hyödyllistä, jos muut valmistajat tukisivat tuotantoa, jotta BCG:n tarjontaa ja kysyntää voitaisiin paremmin ylläpitää”, hän sanoi.
Changin mukaan AUA tekee ”kaiken mahdollisen” painostaakseen Merckiä ja FDA:ta sekä puolustaakseen virtsarakon syöpää sairastavia potilaita.
”Mitä enemmän lehdistössä kerrotaan, että tilanne on kestämätön ja mahdoton hyväksyä, sitä todennäköisemmin Merck alkaa tuottaa lisää BCG:tä, ja meillä on käytettävissämme vaihtoehtoja”, hän sanoi.
Finnes oli samaa mieltä ja sanoi, että toisen BCG Live -valmistajan olemassaolo todennäköisesti helpottaisi pulaa sen lisäksi, että se tarjoaisi suojan tulevia tuotanto-ongelmia vastaan.
”Kun valmistajia on vain yksi, jos niiden tuotantoprosessissa tapahtuu jotain, joka viivästyttää erän valmistusta, kaikki ovat vaarassa joutua pulaan, koska kukaan muu ei voi korvata tuotantovajetta”, hän sanoi.
Sitäkin huolimatta, että keskuksella on vankka lääkevarasto, on viisasta varautua mahdollisiin lääkepuutteisiin, Finnes lisäsi.
”Olen oppinut, että on tärkeää varautua ja varmistaa, että tieto lääkepuutteista leviää palveluntarjoajille, jotta he ovat tietoisia”, hän sanoi. ”Pidä yhteyttä niihin, jotka tekevät tilauksia laitoksessasi, ja varmista, että sinulla on vaihtoehtoinen toimintasuunnitelma.”
Finnes kertoi HemOnc Todaylle, että Mayo Clinicillä on tällä hetkellä runsaasti BCG Live -valmistetta varastossa, mutta hänen keskuksessaan on suunnitelma, jos pula tulee.
”Emme koskaan tiedä, milloin se tapahtuu meille”, hän sanoi. ”Oletamme, että jos sitä tapahtuu kaikille muillekin, myös meidän on oltava valmistautuneita.” – Drew Amorosi
Klikkaa tästä lukeaksesi 
, ”Are there feasible alternatives to BCG for the effective treatment of bladder cancer?”
Viite:
Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.
Lisätietoja:
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
Sam Chang, MD, MBA, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
Seth Lerner, MD, FACS, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
Sima P. Porten, MD, MPH, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
Paljastukset: Porten ilmoittaa olevansa konsultti Photocuren kanssa. Chan, Chang, Finnes, Lerner ja Siefker-Radtke eivät ilmoita asiaankuuluvia taloudellisia sidonnaisuuksia.
Tilaa
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Takaisin Healioon
