1. Mikä on artemisiiniini ja miten sitä käytetään malarian hoitoon?

Artemisia annua eli makea koiruoho -kasvista eristetty artemisiiniini ja sen johdannaiset ovat tehokkaita lääkkeitä, jotka tunnetaan kyvystään vähentää nopeasti Plasmodium-loisten määrää malariapotilaiden veressä.

WHO suosittelee artemisiiniinipohjaisia yhdistelmähoitoja (ACT) ensimmäisen ja toisen linjan hoidoksi komplisoitumattomaan P. falciparum -malariaan sekä klorokiinille resistenttiin P. vivax -malariaan. ACT-lääkkeissä yhdistetään artemisiinijohdannainen1 ja kumppanilääke. Artemisiiniyhdisteen tehtävänä on vähentää loisten määrää kolmen ensimmäisen hoitopäivän aikana (loisbiomassan pienentäminen), kun taas kumppanilääkkeen tehtävänä on eliminoida jäljelle jääneet loiset (parantaminen).

WHO suosittelee tällä hetkellä viittä eri ACT-lääkettä.2 Alueilla, joilla muut ACT-lääkkeet eivät tehoa, voidaan harkita uuden, Euroopan lääkevirastolta myönteisen tieteellisen lausunnon saaneen ACT-lääkkeen, artesunaatti-pyronaridiinin, käyttöä.3 Vaikean malarian hoitoon suositellaan kahta ruiskeena annettavaa hoitoa, artesunaattia tai artemeetteriä, ja niiden jälkeen olisi käytettävä ACT-lääkettä, kun potilas kestää suun kautta annettavaa hoitoa.

ACT-lääkkeiden saatavuuden parantaminen malariasta kärsivissä maissa on ollut olennainen osa huomattavaa menestystä maailmanlaajuisen malariataakan vähentämisessä viimeisten 15 vuoden aikana. Maat hankkivat vuosina 2010-2017 arviolta 2,74 miljardia ACT-hoitojaksoa. Arviolta 62 prosenttia näistä hankinnoista tehtiin julkiselle sektorille.

Mikä on ”artemisiiniresistenssin” määritelmä?

Artemisiiniresistenssillä tarkoitetaan tyypillisesti malariaparasiittien poistumisen viivästymistä verenkierrosta ACT-hoidon jälkeen. Tämän seurauksena artemisiiniyhdiste ei ole yhtä tehokas poistamaan kaikkia loisia kolmen päivän kuluessa potilailla, jotka ovat saaneet tartunnan artemisiinille resistenteistä malariakannoista.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että loisten artemisiiniyhdisteitä vastaan kehittämät resistenssimekanismit vaikuttavat vain yhteen malarian loiskierron vaiheeseen ihmisessä: rengasvaiheeseen. Näin ollen on tarkoituksenmukaisempaa kutsua viivästynyttä puhdistumista ”osittaiseksi resistenssiksi” tämän ajallisesti rajoitetun ja syklille ominaisen ominaisuuden korostamiseksi. Ei tiedetä, voisiko osittainen artemisiiniresistenssi kehittyä edelleen vaikuttamaan loisten muihin vaiheisiin ja kehittyä täydelliseksi resistenssiksi.

Tällä hetkellä, vaikka potilaat ovat saaneet tartunnan artemisiiniresistenteistä loisista, lähes kaikki ACT-valmisteella hoidetut potilaat paranevat täysin edellyttäen, että kumppanilääke on erittäin tehokas kyseisellä maantieteellisellä alueella. Jos kumppanilääkkeelle ei ole resistenssiä, artemisiinin osittainen resistenssi johtaa harvoin hoidon epäonnistumiseen. Ei ole myöskään näyttöä siitä, että artemisiinin osittainen resistenssi yksinään olisi lisännyt malariaan sairastuvuutta ja kuolleisuutta GMS-alueella. Hoidon epäonnistumisten osuus kuitenkin kasvaa, kun esiintyy sekä artemisiiniini- että ACT-lääkeresistenssiä, verrattuna pelkän lääkeaineen resistenssiin.

Millainen on osittaisen artemisiiniresistenssin tilanne eri puolilla maailmaa?

Osittainen artemisiiniresistenssi syntyi todennäköisesti ennen vuotta 2001 ja ennen ACT-lääkkeiden laajaa käyttöönottoa GMS:ssä. Tähän mennessä se on vahvistettu viidessä GMS-maassa: Kambodžassa, Laosin demokraattisessa kansantasavallassa, Myanmarissa, Thaimaassa ja Vietnamissa.

Vuoden 2013 lopulla tutkijat tunnistivat uuden molekyylimarkkerin: Kelch 13 (K13) -propelleridomeenin mutaatioiden osoitettiin olevan yhteydessä viivästyneeseen loispuhdistumaan in vitro ja in vivo. Molekyylimarkkerin avulla voidaan kartoittaa ja seurata tarkemmin resistenssin maantieteellistä jakautumista. Se voisi myös toimia mekanismina resistenssin kartoittamiseksi takautuvasti useissa eri paikoissa.

K13-propellerialueen mutaatioita kantavia loisia on raportoitu kaikissa viidessä edellä mainitussa GMS-maassa sekä Guyanassa, jossa on meneillään tutkimuksia, joissa arvioidaan tämän mutaation vaikutusta viivästyneeseen puhdistumaan ja ACT:n tehoon sekä sen mahdollista leviämistä Etelä-Amerikassa ja sen ulkopuolella.

Molekyylitutkimukset ovat osoittaneet, että osittainen artemisiiniresistenssi on syntynyt itsenäisesti useissa paikoissa GMS:ssä ja levinnyt osa-alueen sisällä. Etelä-Amerikassa havaittu K13-mutaatio on myös syntynyt itsenäisesti. Lisäksi viimeaikaiset in vitro- ja molekyylitutkimukset ovat osoittaneet osittaisen artemisiiniresistenssin syntymistä Ruandassa; tärkeää on, että lääkkeelle vastustuskykyiset loiset ovat syntyneet itsenäisesti eivätkä ole levinneet Kaakkois-Aasiasta Afrikkaan. Osittainen artemisiiniresistenssi on syntynyt useiden tekijöiden seurauksena: huonot hoitokäytännöt, potilaiden riittämätön sitoutuminen määrättyihin malarialääkitysohjelmiin sekä suun kautta otettavien artemisiiniinipohjaisten monoterapioiden ja huonolaatuisten lääkemuotojen laaja saatavuus.

Millainen on ACT-hoidon epäonnistumisen nykytilanne eri puolilla maailmaa?

Artemisiniiniresistenssi yksinään johtaa harvoin hoidon epäonnistumiseen. Malariaparasiittien resistenssi ACT-kumppanilääkkeille voi kuitenkin johtaa hoidon epäonnistumiseen (riippumatta osittaisen artemisiiniresistenssin esiintymisestä). Tämän seurauksena useat ACT-lääkkeet epäonnistuvat Suur-Mekongin alueella, jossa on todettu sekä artemisiini- että ACT-kumppanilääkeresistenssiä.

Ongelman maantieteellinen laajuus voi laajentua nopeasti, ja sillä voi olla merkittäviä kansanterveydellisiä seurauksia: kumppanilääkeresistenssin tai monilääkeresistenssin leviäminen tai itsenäinen ilmaantuminen maailmanlaajuisesti voi olla kansanterveydellinen uhka, koska tällä hetkellä ei ole saatavilla vaihtoehtoista malarialääkettä, jonka teho ja siedettävyys olisivat yhtä hyvät kuin ACT-lääkkeiden.

WHO:n suosittelemien ACT-lääkkeiden tehoa arvioidaan terapeuttisten tehokkuustutkimusten (TES) avulla. Tällaiset säännöllisin väliajoin samoissa paikoissa tehtävät tutkimukset mahdollistavat lääkkeen tehon heikkenemisen havaitsemisen varhaisessa vaiheessa, mikä antaa näyttöä kansallisten malarianhoitopolitiikkojen ohjaamiseksi.

Miten WHO tukee maita niiden pyrkimyksissä torjua monilääkeresistenssiä, mukaan lukien osittainen artemisiiniresistenssi ja ACT-lääkeresistenssi?

WHO tekee yhteistyötä kansallisten malariaohjelmien, tutkimuslaitosten ja muiden kumppaneiden kanssa – sekä GMS-maissa että niiden ulkopuolella – kartoittaakseen osittaisen artemisiiniresistenssin ja ACT-lääkeresistenssin esiintymisen; jälkimmäinen on yhtä tärkeää ACT-hoitojen epäonnistumisen seurausten kannalta.

TES on edelleen ensisijainen väline kansallisesti suositeltujen malarialääkehoitojen tehokkuuden seurannassa kaikissa maissa. Molekyylimarkkerit ovat hyödyksi varhaisvaroitussignaalien antamisessa tai sen tutkimisessa, johtuivatko ACT-hoidon epäonnistumiset resistenssistä. Parantaakseen monilääkeresistenssin torjuntaa GMS:ssä maat keräävät ja analysoivat WHO:n ja kumppaneiden tuella jatkuvasti laatutietoja valvontakohteissa eri puolilla aluetta.

Malarian esiintyvyyden vähentäminen GMS-alueella – lopullisena tavoitteena malarian hävittäminen – vähentää riskiä monilääkeresistenttien loisten leviämisestä GMS-alueen ulkopuolelle. WHO johti yhteistyössä kansallisten malariaohjelmien ja kumppaneiden kanssa malarian hävittämisstrategian kehittämistä Suur-Mekongin osa-alueella (2015-2030). Strategiassa kehotetaan välittömiin toimiin, ja siinä vaaditaan kaikkien ihmisten malariaa aiheuttavien lajien hävittämistä GMS-alueelta vuoteen 2030 mennessä, ja ensisijaiset toimet kohdennetaan alueille, joilla on havaittu monilääkeresistenttejä malariaparasiitteja.

• Strategia malarian poistamiseksi Suur-Mekongin osa-alueella (2015-2030)

WHO:n teknisen ohjauksen avulla kaikki GMS-maat ovat laatineet kansalliset malarian poistamissuunnitelmat. Kun maat panevat näitä suunnitelmia täytäntöön, WHO tarjoaa jatkuvaa teknistä tukea viiden GMS-maatoimistonsa, New Delhissä ja Manilassa sijaitsevien aluetoimistojensa sekä järjestön Geneven päämajan kautta.

Vuonna 2017 WHO käynnisti Mekongin malarian eliminointiohjelman (MME). Kambodžan Phnom Penhissä sijaitseva MME:n osa-aluetiimi tukee GMS-maiden malarian eliminointistrategiaa helpottamalla kumppanien välistä koordinointia ja vuoropuhelua, viestimällä ulkoisten sidosryhmien kanssa ja koordinoimalla rajat ylittäviä aloitteita.

Kiireelliset toimet nyt tuovat merkittäviä säästöjä pitkällä aikavälillä ja parantavat malariainterventioiden kestävyyttä ja kansanterveydellistä vaikutusta kaikkialla maailmassa.

Kuka rahoittaa näitä toimia?

Taistelua malarian hävittämiseksi GMS-alueelta tuetaan useiden lahjoittajien anteliailla avustuksilla, joihin kuuluvat Australian ulkoasiain- ja kauppaministeriö, Bill & Melinda Gatesin säätiö, maailmanlaajuinen rahasto aidsin, tuberkuloosin ja malarian torjumiseksi (Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria – Global Fund), Yhdistyneen kuningaskunnan ulkomaankehitysministeriö (Department for International Development) ja Yhdysvaltain ulkomaankehitysvirasto.

Vastauksena osittaisen artemisiiniresistenssin ilmaantumiseen GMS-maissa Global Fund käynnisti vuonna 2013 alueellisen artemisiiniresistenssialoitteen (Regional Artemisinin-resistance Initiative, RAI). Tämän aloitteen kautta myönnetty rahoitus on mahdollistanut sen, että maat ovat voineet hankkia ja jakaa hyödykkeitä, kuten pitkäkestoisia hyönteisten torjuntaverkkoja (LLIN), pikatestejä ja laadunvarmistettuja lääkkeitä. Vuonna 2017 Maailmanlaajuinen rahasto ilmoitti RAI:n laajentamisesta (RAI2E) ja sitoi 242 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria lisää vuosiksi 2018-2020. WHO tekee yhteistyötä GMS-maiden ja Maailmanlaajuisen rahaston kanssa optimoidakseen tämän rahoituksen käytön osa-alueella.

Mitä muuta on tehtävä tämän uhan torjumiseksi?

Ennaltaehkäisy- ja torjuntatoimien laajentaminen ja kaikkien WHO:n suositusten toteuttaminen edellyttävät huomattavia taloudellisia resursseja, pitkäaikaista poliittista sitoutumista ja vahvaa rajat ylittävää yhteistyötä. GMS:n ulkopuolisissa endeemisissä maissa – ja erityisesti WHO:n Afrikan alueella, jossa malaria vaati vuonna 2017 arviolta 404 500 ihmishenkeä – on myös määriteltävä lisäresursseja osittaisen artemisiini- ja kumppanilääkeresistenssin syntymisen ja leviämisen estämiseksi.

Yksi kiireellisimmistä haasteista on lääkemarkkinoiden sääntelyn vahvistaminen ja suun kautta annettavien artemisiiniinipohjaisten monoterapioiden ja huonolaatuisten lääkkeiden poistaminen markkinoilta kaikkialla maailmassa lopullisesti.

Tämä Q&A on alun perin julkaistu huhtikuussa 2013, ja sitä on viimeksi päivitetty toukokuussa 2019.

Huomautukset

1. Artemisiniinijohdannaisia ovat artesunaatti, artemeetteri ja dihydroartemisiniini.
2. Artesunaatti-amodiakiini; artesunaatti-meflokiini; artesunaatti+sulfadoksiini-pyrimetamiini; artemeetteri-lumefantriini; dihydroartemisiini-piperakiini.
3. Euroopan lääkevirasto (EMA) arvioi 58 artiklaksi kutsutun sääntelymenettelyn avulla sellaisten lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa, jotka on tarkoitettu käytettäväksi yksinomaan Euroopan unionin ulkopuolella.