BACKGROUND PAPER

Kesäkuu 2016

Klikkaa tästä saadaksesi PDF-tiedoston tästä tausta-aineistosta viitteineen

YHTEENVETO

Aivojen rakenteen muutoksia aiheuttavat sekä skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön tautiprosessi että näiden tautien hoitoon käytettävät antipsykoottiset lääkkeet. Eri psykoosilääkkeillä voi olla erilaisia vaikutuksia.

Skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa käytettävien psykoosilääkkeiden aiheuttamat aivojen rakennemuutokset ovat luonteeltaan samankaltaisia kuin Parkinsonin taudin, epilepsian ja muiden aivosairauksien hoidossa käytettävien lääkkeiden aiheuttamat aivojen rakennemuutokset, ja niiden luonnehtiminen osoitukseksi siitä, että nämä lääkkeet ovat vaarallisia, on virhe. Monet laajalti hyödyllisinä pidetyt lääkkeet ovat tehokkaita juuri sen vuoksi, että ne vaikuttavat rakenteellisesti siihen kehon osaan, jota ne hoitavat.

Antipsykoottisten lääkkeiden aiheuttamien aivomuutosten tutkiminen on tärkeää myös siksi, että ne voivat valaista näiden lääkkeiden toimintaa ja/tai ennustaa sivuvaikutusten riskiä. Psykoosilääkkeiden käytön ansioita on lisäksi tarkasteltava niiden käytön laiminlyönnin huomattavien vaikutusten yhteydessä, joihin kuuluvat varhaiskuolleisuus ja kohonnut riski joutua pidätetyksi, vangituksi, asunnottomaksi, uhriksi ja väkivallaksi, itsemurha mukaan luettuna.

TAUSTAA

Havaintojen, joiden mukaan psykoosilääkkeet aiheuttavat rakenteellisia aivomuutoksia, ei pitäisi yllättää meitä. Skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön tiedetään tuottavan rakenteellisia aivomuutoksia osana tautiprosessia; on kohtuullista odottaa, että lääkkeet, jotka hoitavat näitä sairauksia tehokkaasti, tekevät samoin.

Jotkut antipsykoottisten lääkkeiden vastustajat ymmärtävät tällaiset tutkimustulokset väärin ja väittävät, että aivomuutokset todistavat, että antipsykoottiset lääkkeet ovat vaarallisia ja että niitä ei pitäisi käyttää. Päinvastoin, rakenteelliset aivomuutokset ovat seurausta monien aivosairauksien lääkityksestä ja liittyvät niiden tehokkuuteen. Levodopan, joka on Parkinsonin taudin tärkein vapinaa hillitsevä hoitokeino, on osoitettu aiheuttavan joitakin muutoksia solujen mitokondrioissa ja hermosolujen rappeutumista. Fenobarbitaalin, jota on käytetty laajalti useita vuosia kouristuskohtausten vähentämiseen joissakin epilepsian muodoissa, on osoitettu aiheuttavan ”pysyviä vaikutuksia solujen hienorakenteeseen” pikkuaivoissa. Difenyylihydantoiinin, jota myös käytetään yleisesti epilepsiakohtausten vähentämiseen, on osoitettu aiheuttavan ”selviä dystrofisia muutoksia Purkinje-solujen aksoneissa” ja häiritsevän hermosoluprosessien muodostumista. Muiden kehon osien sairauksien hoitoon käytettävät lääkkeet voivat myös aiheuttaa rakenteellisia muutoksia kyseisiin osiin. Esimerkiksi jotkin sydänsairauksien hoitoon käytettävät lääkkeet muuttavat sydämen rakennetta.

RAKENTEELLISET AIVOMUUTOKSET

Määräävästi tutkitaan parhaillaan antipsykoottisten lääkkeiden, lähinnä ensimmäisen sukupolven lääkkeiden, kuten haloperidolin, vaikutuksia aivojen rakenteeseen. Suurin osa tähänastisesta työstä on tehty rotilla, ja se on toistettava ihmisillä, koska aivojen rakenteessa ja toiminnassa on huomattavia lajivaihteluita.

Antipsykoottiset lääkkeet näyttävät aiheuttavan seuraavia aivojen rakenteellisia muutoksia.

• Aivojen tilavuuden pieneneminen ja siihen liittyvä kammioiden tilavuuden kasvu.
  Nämä muutokset näyttävät johtuvan sekä tautiprosessista että antipsykoottisista lääkkeistä, joten niiden vaikutusten erottaminen toisistaan on vaikeaa. Lisäksi antipsykoottisten lääkkeiden vaikutusta koskevat tutkimukset ovat olleet epäjohdonmukaisia, sillä suurimmassa osassa tutkimuksista on havaittu vaikutusta ja pienessä osassa ei. Tähän mennessä perusteellisimmassa tutkimuksessa, jonka Ho ja kollegat tekivät, 211 skitsofreniaa sairastavalle henkilölle tehtiin toistuvia aivojen magneettikuvauksia (MRI) keskimäärin seitsemän vuoden ajan. Niillä henkilöillä, jotka käyttivät enemmän psykoosilääkkeitä, aivojen harmaan aineen tilavuus väheni enemmän.
• Striatumin koko kasvoi.
  Striatumin (joka koostuu caudaatista ja putamenista sekä osasta tyvitumakkeista) koon kasvua on havaittu ihmisillä tehdyissä magneettikuvaustutkimuksissa henkilöillä, jotka käyttivät valikoituja antipsykoottisia lääkkeitä lukuun ottamatta klotsapiinia. Koon kasvun uskotaan johtuvan sekä lisääntyneestä verenkierrosta että neuronien rakenteellisista muutoksista. Ei tiedetä, onko tällä lisääntyneellä verenkierrolla yhteyttä joko lääkkeen tehoon tai haittavaikutuksiin.
• Lisääntynyt gliasolujen tiheys prefrontaalisessa aivokuoressa.
  Prefrontaalisen aivokuoren gliasolujen proliferaation ja hypertrofian on raportoitu olevan ”yleinen vaste antipsykoottisille lääkkeille”, ja sillä voi olla ”säätelevä rooli neurotransmitteritasojen tai aineenvaihduntaprosessien säätelyssä.”
• Synapsien (hermosolujen välisten yhteyksien) lukumäärän lisääntyminen ja muutokset synapsien mittasuhteissa ja ominaisuuksissa.
  Lisääntynyt määrä sisältää muutoksia synapsien jakautumisessa ja alatyypeissä. Muutoksia on havaittu pääasiassa striatumin caudate-ytimessä; on jonkin verran näyttöä siitä, että niitä voi esiintyä myös prefrontaalisen aivokuoren kuudennessa kerroksessa, mutta ei muualla. Muutokset voivat olla toissijaisia psykoosilääkkeen vaikutuksista dopamiini- tai glutamaattivälittäjäaineisiin, mutta vielä ei ole selvää, mitä ne osoittavat. Se, liittyvätkö ne lääkkeen tehoon vai ovatko ne merkki haittavaikutuksista, on vielä selvittämättä. Jos kyse on jälkimmäisestä, työkalun kehittäminen tällaisten muutosten tunnistamiseksi elävillä henkilöillä voisi tarjota varhaisen merkin tardiivisesta dyskinesiasta ja siten osoittaa, minkä henkilöiden ei pitäisi käyttää näitä lääkkeitä. Useimmat tällaiset tutkimukset on tehty rotilla; vielä ei tiedetä, kuinka hyvin havainnot ovat sovellettavissa ihmisiin.
• Harmaan aineen väheneminen parietaalilohkossa liittyy gliasolujen vähenemiseen mutta ei neuronien vähenemiseen.
  Tämä tutkimus on tehty apinoilla antamalla niille antipsykoottisia lääkkeitä ja arvioimalla sitten vaikutusta aivoihin.
• Monissa näistä tutkimuksista arvioitiin ensimmäisen sukupolven antipsykoottisen lääkkeen, haloperidolin (Haldol), vaikutuksia.
  Toisen sukupolven antipsykooteilla on tehty vähemmän tutkimuksia kuin ensimmäisen sukupolven lääkkeillä. Ne, jotka on tehty, viittaavat siihen, että vaikutukset aivojen rakenteeseen saattavat olla jonkin verran erilaiset. Esimerkiksi Alankomaissa tehdyssä tutkimuksessa (van Haren ym.) raportoitiin, että ensimmäisen ja toisen sukupolven antipsykootit aiheuttivat hyvin erilaisia vaikutuksia aivojen rakenteeseen.
• Muutokset valkoisessa aineessa.
  Monissa tutkimuksissa on raportoitu hienovaraisia muutoksia valkeassa aineessa antipsykoottisten lääkkeiden käytön yhteydessä.

YHTEENVETO

Lääkitykseen liittyvien aivomuutosten merkitystä ei vielä tunneta. Skitsofreniaa sairastavat henkilöt, joilla on vaikeampia oireita, käyttävät yleensä suurempia annoksia antipsykoottisia lääkkeitä ja heillä on myös enemmän aivojen rakenteellisia muutoksia. Johtuvatko aivomuutokset oireiden vakavuudesta vai suuremmasta antipsykoottiannoksesta ja ovatko – jos jälkimmäiset – aivomuutokset viime kädessä hyödyllisiä vai haitallisia, on vielä selvittämättä.

David Lewis, MD, johtava skitsofreniatutkija, kiteytti tilanteen kommentoidessaan Ho:n ja kollegoiden tutkimusta:

Vaikuttavatko antipsykoottisiin lääkkeisiin liittyvät aivojen tilavuuden vähenemiset toimintakykyä, vai ovatko ne sidoksissa lääkkeiden terapeuttisiin hyötyihin . . . ? (Ho:n ja kollegoiden) löydöksiä ei pidä tulkita osoitukseksi siitä, että antipsykoottisten lääkkeiden käyttö skitsofrenian hoidossa olisi lopetettava. Ne kuitenkin korostavat tarvetta seurata tarkoin näiden lääkkeiden hyötyjä ja haittavaikutuksia yksittäisillä potilailla, määrätä terapeuttisen tavoitteen saavuttamiseksi tarvittava vähimmäismäärä, harkita sellaisten ei-farmakologisten lähestymistapojen lisäämistä, jotka voivat parantaa hoitotuloksia, ja jatkaa sellaisten uusien antipsykoottisten lääkkeiden etsintää, joilla on erilaiset vaikutusmekanismit ja suotuisammat hyötyjen ja haittojen väliset suhteet.