KESKUSTELU

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa arvioidaan systemaattisesti eri antibioottien viimeaikaista käyttöä ennen STI-testausta ja taustan antibioottien käytön vaikutusta C. trachomatis- ja N. gonorrhoeae -diagnostiikan testitulokseen kliinisessä ympäristössä. Joka kahdeksas klinikkapotilas ilmoitti äskettäisestä antibioottien käytöstä, joista vain vähemmistö oli C. trachomatis- tai N. gonorrhoeae -taudin ensilinjan hoitoja. Tetrasykliinit olivat ainoat aineet, joilla havaittiin olevan yhteys pienempään C. trachomatis -tartunnan esiintyvyyteen. MSM:llä antibioottien yleinen käyttö oli yhteydessä alhaisempaan anorektaaliseen C. trachomatis -esiintyvyyteen. Aikaisempi antibioottien käyttö ei ollut yhteydessä N. gonorrhoeae:n esiintyvyyteen.

Havaittu viimeaikainen antibioottien käyttöaste (12 %) saattaa olla odotettua korkeampi (5,5 %, joka perustuu Alankomaiden antibioottien taustakäyttöön, joka on 11,4 DDD:tä tuhatta henkilöä kohti päivässä, kun otetaan huomioon tyypillinen viiden päivän kuuri, jonka päivittäinen annos kullakin kuurilla vastaa DDD:tä, riippuen kuurien jakaantumisesta yksittäisten henkilöiden kesken) (11, 13). On mahdollista, että oireet, jotka saivat jotkut potilaat käymään sukupuolitautien klinikalla, ovat saattaneet olla syynä myös aiempiin terveydenhuoltokäynteihin (esim. yleislääkärin luona). Joissakin yhteisöissä maailmanlaajuisesti ei ole myöskään ollut harvinaista käyttää antibiootteja ennaltaehkäisevistä syistä ennen seulontatestejä (18). Mainittujen luokkien osuudet olivat samansuuntaisia kuin seurantaverkostoista raportoidut osuudet, ja yleisimmin käytettiin penisilliinejä (13). Tetrasykliinit (lähinnä doksisykliini) olivat yhteydessä alhaisempaan C. trachomatis -esiintyvyyteen, mikä vahvistaa muissa Euroopan maissa havaitun ekologisen korrelaation tetrasykliinien ja alhaisemman C. trachomatis -esiintyvyyden välillä (11).

Vaikka makrolidien kulutus henkeä kohti korreloi myös merkittävästi alhaisemman klamydiaesiintyvyyden kanssa Euroopassa, oli huomattavaa, ettei makrolidien (erityisesti atsitromysiinin) ja C. trachomatis -esiintyvyyden välillä ollut yhteyttä tässä tutkimuksessamme. Atsitromysiiniä käytetään yleisesti 500 mg:n päivittäisellä annoksella 3-5 päivän ajan muissa kuin C. trachomatis -infektioissa (esim. RTI-infektioissa); C. trachomatis -infektioissa suositeltu annos on suurempi, mutta sen kesto on lyhyempi (yksi 1 000 mg:n annos). Tämä hoitojärjestelyjen ero saattaa selittää sen, että atsitromysiinin taustakäytön ja C. trachomatis -infektioiden välillä ei ole yhteyttä. Erilaisia hoito-ohjelmia oli kuitenkin myös doksisykliinin ja muiden makrolidien osalta (esimerkiksi muiden kuin C. trachomatis -infektioiden hoitoon suositeltu annos on pienempi kuin C. trachomatis -infektioiden hoitoon suositeltu annos, mutta yhtä pitkä kuin C. trachomatis -infektioiden hoitoon suositeltu annos). Vaikka atsitromysiini on monissa maissa yleisimmin käytetty C. trachomatis -tartunnan hoitomuoto, sen tehosta keskustellaan tällä hetkellä kiivaasti, ja useissa tutkimuksissa on osoitettu, että C. trachomatis -tartuntaa on havaittu huomattavasti hoidon jälkeen (19, 20). Vaikka C. trachomatis -DNA:ta voi olla havaittavissa jopa 40 prosentilla potilaista kolmen viikon atsitromysiinihoidon jälkeen, ei tiedetä, osoittaako havaitseminen ”pysyvää” C. trachomatis -infektiota ja eroavatko havaitsemisasteet atsitromysiinin ja doksisykliinin välillä (19, 20). Muista tutkimuksista ei ole vertailutietoja, sillä yksilötasolla ei ole vielä raportoitu ainekohtaisia yhteyksiä (15-17).

Emmekään pystyneet vahvistamaan aiempia australialaishavaintoja käänteisestä yhteydestä antibioottien kokonaiskäytön ja C. trachomatis -esiintyvyyden välillä, lukuun ottamatta MSM:ää. Tämä saattaa johtua tutkimuspopulaatioiden eroista; tämän tutkimuksen henkilöt ovat korkeamman riskin STI-klinikoiden kävijöitä, jotka ovat mahdollisesti alttiimpia hankkimaan uuden STI:n äskettäisen antibioottien käytön jälkeen mutta ennen seulontaa, mikä vaimentaa yhdistyksiä STI-klinikkapopulaatioissa. STI-klinikoilla ei kuitenkaan yleensä testata henkilöitä, jotka ovat äskettäin altistuneet STI:lle (potilaita pyydetään tulemaan uudelleen tietyn ajanjakson jälkeen), joten tällainen mahdollinen vaikutus on todennäköisesti minimaalinen. Todennäköisempi selitys on, että C. trachomatis -vastaisten luokkien alhaisemmat kulutusosuudet Alankomaissa kuin Australiassa voivat selittää ristiriidan. Tutkimuksessamme MSM ilmoitti suuremmista tetrasykliinin käytön osuuksista kuin heteroseksuaaliset miehet tai naiset; jälkimmäinen ryhmä ilmoitti suhteellisen korkeista nitrofurantoiinin, trimetopriimin tai fosfomysiinin käyttömääristä (eli aineista, joita ei pidetä tehokkaina C. trachomatis -bakteeria vastaan). Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti viimeaikaisen antibioottien käytön ja N. gonorrhoeaen välisestä yhteydestä. Emme havainneet yhteyttä viimeaikaisen antibioottien käytön ja N. gonorrhoeae -bakteerin välillä.

Vaikutukset antibioottien käyttöön ovat laajat, ja ne ulottuvat antibioottiresistenssin edistämisestä, seulonnan hyödyllisyydestä sekä niiden vaikutuksesta tartuntojen leviämiseen ja epidemiologiaan. Tulostemme vaikutusta kliiniseen käytäntöön olisi tarkasteltava turhien testien (satunnaisesti hoidettujen tapausten) tai myöhempien hoitojen ei-toivottujen vaikutusten (eli hoidon yhteisvaikutusten tai hoitoresistenttien N. gonorrhoeae -isolaattien indusoitumisen) valossa. N. gonorrhoeae -bakteerin osalta turha testaaminen ei todennäköisesti ole ongelma, koska keftriaksonia (N. gonorrhoeae -bakteerin ensilinjan hoito) käytetään harvoin, joten sen vaikutus satunnaisesti hoidettuihin N. gonorrhoeae -tapauksiin on todennäköisesti vähäinen. C. trachomatis -taudin osalta voidaan väittää, että potilaita, jotka on äskettäin hoidettu (esim. atsitromysiinillä tai doksisykliinillä), ei pitäisi seuloa uudelleen C. trachomatis -taudin varalta, koska voidaan olettaa, että he ovat parantuneet (hoidettu) tai että he ovat saaneet infektionsa hyvin äskettäin (antibioottien käytön jälkeen). Kummassakaan tapauksessa he eivät ole oikeutettuja seulontaan. Makrolidien (tai atsitromysiinin) käyttö ei kuitenkaan liittynyt alhaisempaan C. trachomatis -esiintyvyyteen, ja niillä potilailla, jotka olivat käyttäneet tetrasykliinejä, C. trachomatis -esiintyvyys oli alhainen (3 %) mutta ei täysin nolla. Kuten edellä todettiin, ei vielä tiedetä, osoittaako havaittu C. trachomatis -DNA todella ”pysyvää” infektiota hoidetuissa tapauksissa, koska ei ole olemassa laboratoriotestejä, joilla tätä voitaisiin testata.

Mikrobilääkeresistenssiä ja mikrobilääkkeiden liikakäyttöä pidetään vakavana uhkana erityisesti N. gonorrhoeae -bakteerin hoidon kannalta (5). Vuonna 2011 Euroopan gonokokkien mikrobilääkevalvontaohjelmassa (Euro-GASP) todettiin, että 7,6 % isolaateista oli resistenttejä kefotaksiimille (Alankomaissa 2,3 %) (RIVM, GRAS, 2013). Euro-GASP:ssa havaittiin myös ensimmäistä kertaa isolaatteja, joiden herkkyys keftriaksonille oli heikentynyt (21, 22). Penisilliini-, tetrasykliini-, kinoloni- ja fluorokinoloniresistenttejä N. gonorrhoeae -isolaatteja on nyt levinnyt maailmanlaajuisesti.

Tutkimuksessamme kaikista potilaista, joilla oli diagnosoitu N. gonorrhoeae, 13 % ilmoitti äskettäisestä antibioottien käytöstä. Mahdollinen indusoitunut resistenssi N. gonorrhoeaen ensilinjan hoidolle (keftriaksoni) ei näytä (vielä) olevan merkittävä tekijä N. gonorrhoeaen nykyisessä kliinisessä hoidossa. N. gonorrhoeae näyttää kuitenkin säilyvän vastustuskykyisenä useille mikrobilääkeryhmille, vaikka kyseisten mikrobilääkkeiden käyttö lopetettaisiinkin. Näin ollen resistenssi muille mikrobilääkkeille voi edelleen olla huolenaihe.

N. gonorrhoeae- ja C. trachomatis -bakteerien esiintyvyys kinoloneja käyttäneillä potilailla oli suurempi kuin niillä, jotka eivät käyttäneet kinoloneja. Tätä tulosta on tulkittava varoen, koska lukumäärät ovat suhteellisen pieniä. Se saattaa kuitenkin kuvastaa sitä mahdollisuutta, että C. trachomatis ja N. gonorrhoeae -bakteereihin liittyvät oireet ovat saaneet potilaat käyttämään kinoloneja ennen kuin he ovat käyneet sukupuolitautien klinikalla lisätutkimuksissa. Toisaalta voitaisiin olettaa, että marginaalisesti positiivinen yhteys saattaa heijastaa mahdollista lisääntynyttä herkkyyttä, joka johtuu sen vaikutuksesta suojaavaan vaihtoehtoiseen mikrobistoon (23). Lopuksi todettakoon, että hoitojen väliset mahdolliset yhteisvaikutukset (antagonistiset tai synergiset) olisi aina harkittava huolellisesti kliinisessä käytännössä niiden henkilöiden kohdalla, jotka käyttävät tällä hetkellä antibiootteja. Kaiken kaikkiaan antibioottien taustakäytön vaikutus STI-klinikkakäytäntöihin näyttää toistaiseksi suhteellisen vähäiseltä, vaikka tämä saattaa muuttua antibioottien kulutuksen lisääntyessä ja olla erilainen maissa, joissa antibioottien taustakäyttö on suurempaa.

Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Ensinnäkin antibioottien käyttöä koskevat tiedot perustuivat itseraportointiin, johon liittyy sekä ali- että yliraportointia koskevia harhoja. Toiseksi, kahdessa kolmasosassa konsultaatioista ei voitu tunnistaa tiettyä antibioottiainetta. Ilmoitettuja indikaatioita ei voitu yhdistää tiettyyn aineeseen, koska ensilinjan hoito-ohjelmat ja niiden käyttö käytännössä eivät viitanneet yhteen ainoaan aineeseen tai antibioottiluokkaan. Tämä rajoitti jossain määrin analyysejämme, erityisesti aliarvioimalla suurelta osin tiettyjen aineiden käytön yleisyyttä koko väestössä ja mahdollisesti heikentämällä havaittuja yhteyksiä sukupuolitautien esiintyvyyteen. Meillä ei ole syytä olettaa, että mahdollinen raportointivirhe olisi vaikuttanut raportoitujen aineiden osuuteen (kuten kuvassa 2 esitetään). Vaikka tämä tutkimus on toistaiseksi ainoa tutkimus, jossa on raportoitu antibioottien taustakäytön erityisistä aineista yksilötasolla klinikkaympäristössä, joidenkin aineiden määrät olivat pieniä, mikä rajoittaa tilastollisia analyysejä yhteyksien havaitsemiseksi. Kolmanneksi ei ollut saatavilla tietoja tarkasta annostuksesta, aloituspäivästä ja kestosta. Tietoa ei ollut myöskään siitä, käyttikö asiakas tällä hetkellä antibiootteja vai oliko hän lopettanut antibioottien käytön yli viikko sitten. Kliinisessä käytännössä olisi hyödyllistä tietää, oliko hoito ajankohtainen vai vähemmän tuore. Tulevia tutkimuksia suunniteltaessa nämä seikat on otettava huomioon esimerkiksi arvioimalla antibioottien käyttöä järjestelmällisesti prospektiivisesti koulutetun haastattelijan toimesta. Mahdollisuuksien mukaan lääkemääräyksiä koskevien tietojen tarkastelu vähentäisi omien ilmoitusten aiheuttamia virheitä. Neljänneksi on todennäköistä, että ei-sukupuoliperäiset infektiot jäivät huomaamatta anorektaalisena tai orofaryngeaalisena C. trachomatis -tartuntana ja että N. gonorrhoeae -tartuntoja ei testattu kaikilta henkilöiltä, mikä saattaa heikentää yhteyksiä antibioottien käyttöön. Mahdollinen riskiarvioiden aliarviointi on kuitenkin todennäköisesti minimaalinen, sillä rajoittamalla tiedot henkilöihin, jotka testattiin kaikissa anatomisissa paikoissa, saatiin hyvin samankaltaisia tuloksia (eli naisilla OR oli 0,86 , heteroseksuaalisilla miehillä 0,86 ja MSM:llä 0,42 ).

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että äskettäinen antibioottien käyttö on yleistä; yksi kahdeksasta klinikan potilaasta raportoi siitä ennen sukupuoliteitse tarttuvien tautien seulontaa. Tetrasykliinit liittyvät pienempään C. trachomatis -esiintyvyyteen, kun taas C. trachomatiksen ja atsitromysiinin välillä ei ole huomattavaa yhteyttä. Joitakin C. trachomatis ja N. gonorrhoeae -positiivisia potilaita oli hoidettu antibiooteilla aivan hiljattain, joten mahdollisia yhteisvaikutuksia nykyisten klinikkahoitojen kanssa on harkittava huolellisesti. Suuri osa ilmoitetuista antibiooteista ei kuitenkaan ole ensilinjan hoitoja C. trachomatis tai N. gonorrhoeae -bakteeria vastaan. Taustalla olevan antibioottien käytön vaikutus sukupuolitautien klinikkakäytäntöihin näyttää olevan suhteellisen vähäinen, vaikka tilanne voi olla erilainen maissa, joissa antibioottien taustakäyttö on suurempaa.