DISCUSIÓN

Este es el primer estudio que evalúa sistemáticamente el consumo reciente de diferentes agentes antibióticos antes de las pruebas de ITS y el impacto del uso de antibióticos de fondo en una prueba de C. trachomatis y N. gonorrhoeae en un entorno clínico. Uno de cada ocho pacientes de la clínica informó del uso reciente de antibióticos, de los cuales sólo una minoría eran tratamientos de primera línea para C. trachomatis o N. gonorrhoeae. Las tetraciclinas fueron los únicos agentes que se asociaron a una menor prevalencia de C. trachomatis. En los HSH, el uso general de antibióticos se asoció con una menor prevalencia de C. trachomatis anorrectal. El uso previo de antibióticos no se asoció con N. gonorrhoeae.

La tasa de consumo reciente de antibióticos observada (12%) puede ser más alta de lo esperado (5,5%, basándose en el consumo de fondo de antibióticos en los Países Bajos de 11,4 DDD por cada 1.000 personas al día, considerando un curso típico de 5 días con una dosis diaria en cada curso que equivale a la DDD, dependiendo de la distribución de cursos entre los individuos) (11, 13). Es posible que los síntomas que llevaron a algunos pacientes a acudir a la clínica de ITS también hayan provocado visitas sanitarias anteriores (por ejemplo, a sus médicos de cabecera). Tampoco ha sido infrecuente en algunas comunidades a nivel mundial el uso de antibióticos por razones profilácticas antes de las pruebas de detección (18). Los porcentajes de las clases nombradas coincidieron con las tasas notificadas por las redes de vigilancia, siendo las penicilinas las más utilizadas (13). Las tetraciclinas (compuestas principalmente por doxiciclina) se asociaron a una menor prevalencia de C. trachomatis, confirmando la correlación ecológica encontrada en otros países europeos entre las tetraciclinas y una menor prevalencia de C. trachomatis (11).

Aunque el consumo de macrólidos per cápita también se correlacionó significativamente con una menor prevalencia de clamidia en Europa, la ausencia de una asociación entre los macrólidos (azitromicina en particular) y la prevalencia de C. trachomatis en nuestro estudio actual fue notable. La azitromicina se aplica habitualmente utilizando 500 mg diarios durante 3 a 5 días en las infecciones que no son por C. trachomatis (por ejemplo, en las ITR); en las infecciones por C. trachomatis, la dosis recomendada es más alta pero la duración es más corta (una dosis de 1.000 mg). Esta diferencia en los regímenes puede explicar la ausencia de una asociación entre el uso de azitromicina de fondo y C. trachomatis. Sin embargo, también se observaron diferencias en los regímenes para la doxiciclina y otros macrólidos (por ejemplo, la dosis recomendada para la sinusitis no relacionada con C. trachomatis es inferior pero de igual duración que la de las infecciones por C. trachomatis). Aunque la azitromicina es el tratamiento más utilizado para C. trachomatis en muchos países, su eficacia es actualmente objeto de un intenso debate, y varios estudios han demostrado una importante detección de C. trachomatis después del tratamiento (19, 20). Aunque el ADN de C. trachomatis puede seguir siendo detectable en hasta el 40% de los pacientes después de 3 semanas de tratamiento con azitromicina, se desconoce si la detección indica una infección por C. trachomatis «persistente» y si las tasas de detección difieren entre la azitromicina y la doxiciclina (19, 20). No existen datos de comparación de otros estudios, ya que aún no se han comunicado asociaciones específicas de agentes a nivel individual (15-17).

No pudimos confirmar las observaciones australianas anteriores de una asociación inversa entre el uso general de antibióticos y la prevalencia de C. trachomatis, excepto para los HSH. Esto puede deberse a las diferencias en las poblaciones de estudio; las personas del estudio actual son asistentes a clínicas de ITS de mayor riesgo que potencialmente son más propensos a adquirir una nueva ITS después del uso reciente de antibióticos pero antes del cribado, atenuando las asociaciones en las poblaciones de las clínicas de ITS. Sin embargo, las clínicas de ITS tienden a no realizar pruebas a los individuos con exposición reciente a las ITS (se pide a los pacientes que vuelvan después de una determinada fase de ventana) y, por lo tanto, es probable que ese posible efecto sea mínimo. Una explicación más probable es que los porcentajes de consumo de clases de anti-C. trachomatis más bajos en los Países Bajos que en Australia pueden explicar la discrepancia. Los HSH de nuestro estudio informaron de mayores porcentajes de uso de tetraciclinas que los hombres o mujeres heterosexuales; este último grupo informó de tasas relativamente altas de uso de nitrofurantoína, trimetoprima o fosfomicina (es decir, agentes no considerados eficaces contra C. trachomatis). Hasta donde sabemos, éste es el primer informe sobre la asociación entre el uso reciente de antibióticos y N. gonorrhoeae. No observamos ninguna asociación entre el uso reciente de antibióticos y N. gonorrhoeae.

Las implicaciones del uso de antibióticos son amplias y van desde la contribución a la resistencia a los antibióticos, la utilidad del cribado y su impacto en la transmisión y la epidemiología de la infección. El impacto de nuestros resultados en la práctica clínica debe considerarse a la luz de las pruebas superfluas (de los casos tratados incidentalmente) o los efectos no deseados de los tratamientos posteriores (es decir, las interacciones del tratamiento o la inducción de aislados de N. gonorrhoeae resistentes al tratamiento). En el caso de N. gonorrhoeae, es probable que las pruebas superfluas no constituyan un problema, ya que la ceftriaxona (tratamiento de primera línea para N. gonorrhoeae) se utiliza con poca frecuencia y, por tanto, su impacto en los casos de N. gonorrhoeae tratados incidentalmente es probablemente limitado. En el caso de C. trachomatis, se puede argumentar que los pacientes que han sido tratados recientemente (por ejemplo, con azitromicina o doxiciclina) no deberían someterse a un nuevo cribado de C. trachomatis, ya que se podría suponer que se han curado (tratado) o que han adquirido la infección muy recientemente (tras el uso de antibióticos). En ambos casos no serían elegibles para el cribado. Sin embargo, el uso de macrólidos (o azitromicina) no se asoció a una menor prevalencia de C. trachomatis, y en aquellos pacientes que habían utilizado tetraciclinas, la prevalencia de C. trachomatis era baja (3%) pero no completamente nula. Como se ha señalado anteriormente, aún se desconoce si el ADN de C. trachomatis detectado indica realmente una infección «persistente» en los casos tratados, ya que no existen pruebas de laboratorio que puedan comprobarlo.

La resistencia a los antimicrobianos y el uso excesivo de los mismos se consideran amenazas graves, especialmente para el tratamiento de N. gonorrhoeae (5). En 2011, el Programa Europeo de Vigilancia Antimicrobiana de Gonococos (Euro-GASP) descubrió que el 7,6% de los aislados eran resistentes a la cefotaxima (2,3% en los Países Bajos) (RIVM, GRAS, 2013). El Euro-GASP también detectó por primera vez aislados con susceptibilidad reducida a la ceftriaxona (21, 22). Los aislados de N. gonorrhoeae resistentes a la penicilina, la tetraciclina, la quinolona y la fluoroquinolona están ahora diseminados por todo el mundo.

De todos los pacientes con N. gonorrhoeae diagnosticada en nuestro estudio, el 13% informó del uso reciente de antibióticos. La resistencia potencialmente inducida al tratamiento de primera línea de N. gonorrhoeae (ceftriaxona) no parece ser (todavía) un factor importante en el tratamiento clínico actual de N. gonorrhoeae. Sin embargo, N. gonorrhoeae parece conservar la resistencia a varias clases de antimicrobianos, incluso cuando se suspenden los antimicrobianos en cuestión. Por lo tanto, la resistencia a otros antimicrobianos puede seguir siendo un punto de preocupación.

La prevalencia de N. gonorrhoeae y C. trachomatis en los pacientes que utilizaron quinolonas fue mayor que en los que no utilizaron quinolonas. Este hallazgo debe interpretarse con precaución debido a las cifras relativamente bajas. No obstante, puede reflejar la posibilidad de que los síntomas relacionados con C. trachomatis y N. gonorrhoeae hayan hecho que los pacientes utilicen quinolonas antes de acudir a la clínica de ITS para realizar más pruebas. Por otro lado, podría plantearse la hipótesis de que la asociación marginalmente positiva puede reflejar una posible mayor susceptibilidad debido a su efecto sobre la microbiota alternativa protectora (23). Por último, los posibles efectos de interacción (antagónicos o sinérgicos) entre los tratamientos deben considerarse siempre cuidadosamente en la práctica clínica en el caso de las personas que utilizan actualmente antibióticos. En conjunto, el impacto del uso de antibióticos de fondo en la práctica clínica de las ITS parece relativamente limitado hasta ahora, aunque esto puede cambiar con el aumento del consumo de antibióticos y puede ser diferente en los países con un mayor consumo de antibióticos de fondo.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la información sobre el uso de antibióticos se basó en la autodeclaración, que está sujeta a sesgos de infradeclaración y sobredeclaración. En segundo lugar, no se pudo identificar el agente antibiótico específico en dos tercios de las consultas. Las indicaciones notificadas no se atribuyeron a un agente específico, ya que los regímenes de primera línea y su uso en la práctica no se referían a un único agente o clase de antibióticos. Esto limitó nuestros análisis hasta cierto punto, especialmente al subestimar en gran medida la prevalencia de uso de agentes específicos en la población total y posiblemente atenuar las asociaciones observadas con la prevalencia de ITS. No tenemos motivos para suponer que el posible sesgo de notificación pueda haber afectado a la proporción de agentes notificados (como se muestra en la Fig. 2). Aunque este estudio es el único hasta la fecha que informa sobre agentes específicos del uso de antibióticos de fondo a nivel individual en un entorno clínico, las cifras de algunos agentes eran pequeñas, lo que limita los análisis estadísticos para detectar asociaciones. En tercer lugar, no se disponía de información sobre la dosis exacta, la fecha de inicio y la duración. Tampoco había información sobre si un cliente utilizaba actualmente antibióticos o los había dejado hace más de una semana. En la práctica clínica, sería útil saber si el tratamiento era actual o menos reciente. A la hora de diseñar futuros estudios, es necesario tener en cuenta estas cuestiones, por ejemplo, mediante la evaluación sistemática prospectiva del consumo de antibióticos por parte de un entrevistador capacitado. Cuando esté disponible, una revisión de los registros de prescripción limitaría los defectos introducidos por los autoinformes. En cuarto lugar, es probable que no se hayan tenido en cuenta las infecciones no genitales como C. trachomatis anorrectal u orofaríngea y que no se haya analizado N. gonorrhoeae en todos los individuos, lo que podría atenuar las asociaciones con el uso de antibióticos. Sin embargo, es probable que la subestimación potencial de las estimaciones de riesgo sea mínima, ya que al restringir los datos a las personas sometidas a pruebas en todas las localizaciones anatómicas se obtuvieron resultados muy similares (es decir, para las mujeres la OR fue de 0,86 , para los hombres heterosexuales fue de 0,86 y para los HSH fue de 0,42 ).

En conclusión, el uso reciente de antibióticos es común; uno de cada ocho pacientes de la clínica informó de ello antes de ser sometido a pruebas de detección de ITS. Las tetraciclinas se asocian con una menor prevalencia de C. trachomatis, mientras que hay una notable ausencia de asociación entre C. trachomatis y azitromicina. Algunos pacientes que dieron positivo para C. trachomatis y N. gonorrhoeae habían sido tratados muy recientemente con antibióticos, por lo que hay que considerar cuidadosamente las posibles interacciones con los tratamientos clínicos actuales. Aun así, una gran parte de los antibióticos notificados no son tratamientos de primera línea contra C. trachomatis o N. gonorrhoeae. El impacto del uso de antibióticos de fondo en la práctica clínica de las ITS parece ser relativamente limitado, aunque esto puede ser diferente en países con un mayor consumo de antibióticos de fondo.