2 de febrero de 2017, por NCI Staff

Los resultados de un ensayo clínico sugieren que un fármaco dirigido que está vinculado a un isótopo radiactivo para ayudar a eliminar las células tumorales podría ser pronto una nueva opción de tratamiento para algunos pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) avanzados.

Los pacientes del ensayo de fase III tenían tumores que estaban progresando a pesar del tratamiento con terapias estándar de primera línea. Los que fueron tratados con el nuevo fármaco, 177Lu-Dotatate, vivieron sustancialmente más tiempo sin que su cáncer progresara que los pacientes que recibieron dosis altas de octreotida LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Los resultados también sugieren que el fármaco puede mejorar la duración de la vida de los pacientes en general. Sin embargo, es necesario un seguimiento más prolongado antes de que quede claro si esto es así, según el investigador principal del ensayo, el doctor Jonathan Strosberg, del Moffitt Cancer Center de Tampa (Florida).

Los resultados se publicaron el 12 de enero en la revista New England Journal of Medicine (NEJM).

Los participantes en el ensayo tenían NETs avanzados que se originaban en la parte media del tracto gastrointestinal, conocidos como NETs del intestino medio. Pocos tratamientos han demostrado ser eficaces en pacientes con TNE de intestino medio que han dejado de responder a las terapias estándar, dijo el Dr. Strosberg.

Particularmente, dados los limitados efectos secundarios observados en el ensayo, los resultados del mismo son «muy alentadores», continuó.

A partir de los datos anteriores del ensayo y de otros más pequeños realizados principalmente en Europa, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) está revisando actualmente el 177Lu-Dotatate para el tratamiento de pacientes con TNE del intestino medio, así como de aquellos con TNE en otras partes del tracto gastrointestinal.

Objeción y eliminación de las células NET

Los NET se originan en las células neuroendocrinas, que se asemejan en gran medida a las células nerviosas pero se comportan como células endocrinas, o productoras de hormonas. Las células neuroendocrinas desempeñan importantes funciones fisiológicas en los pulmones y el tracto gastrointestinal.

Aunque se han identificado al menos 40 tipos diferentes de NET, incluyendo formas benignas, estos tumores son relativamente raros. También son famosos por su comportamiento diverso, o heterogéneo, incluso entre los que se forman en la misma localización anatómica.

Los NET que se forman en el intestino medio -típicamente definido como la zona que va desde la porción media del intestino delgado (yeyuno) hasta la porción inicial del colon (colon ascendente)- son los NET cancerosos más comunes. Los pacientes que desarrollan NETs metastásicos del intestino medio tienen un mal pronóstico, ya que sólo alrededor de la mitad sobrevive durante 5 años o más.

La mayoría de las terapias actuales para los NETs aprovechan el hecho de que estos tumores sobreexpresan receptores para una hormona llamada somatostatina. Cuando la somatostatina se une a estos receptores, impide que las células liberen cantidades excesivas de algunas otras hormonas, como la serotonina y las hormonas del crecimiento.

Entre otros problemas, los TNE pueden liberar grandes cantidades de hormonas en la sangre, lo que provoca numerosos problemas como diarrea y enrojecimiento, un trastorno conocido como síndrome carcinoide.

La somatostatina en sí misma sólo permanece en la circulación durante unas horas. Por ello, las diferentes formulaciones, o análogos, de la somatostatina que pueden permanecer viables en la circulación durante más tiempo se han convertido en la base del tratamiento de la NET.

Sin embargo, los análogos de la somatostatina actualmente aprobados por la FDA, como el octreotide LAR, principalmente sólo estabilizan los tumores y retrasan su crecimiento en lugar de reducirlos, explicó el Dr. Strosberg.

El 177Lu-Dotatate se diferencia de otros análogos de la somatostatina utilizados para tratar las NET en un aspecto importante: incorpora un isótopo radiactivo.

El componente análogo de la somatostatina del fármaco es el octreotato, que tiene una mayor afinidad que otros análogos de la somatostatina por un receptor clave de las células NET, dijo el Dr. Strosberg. El isótopo radiactivo al que está unido es el 177lutecio.

Los análogos de la somatostatina de doble componente no son nuevos. También se están probando como agentes de imagen para localizar tumores mediante escáneres PET, y al menos uno ha sido aprobado por la FDA con este fin.

En el caso del 177Lu-Dotatate, sin embargo, el isótopo radiactivo desempeña una función terapéutica: una vez administrado en el tejido tumoral, explicó el Dr. Strosberg, el fármaco tiene un efecto mucho más sustancial de destrucción celular, o citotóxico, que los análogos tradicionales de la somatostatina.

Mejora de la respuesta tumoral y la supervivencia

El ensayo asignó aleatoriamente a 229 pacientes con TNE de intestino medio metastásico que progresaban con un análogo de la somatostatina para que recibieran 177Lu-Dotatate u octreotida LAR en dosis altas.

Los pacientes que recibieron 177Lu-Dotatate también recibieron una dosis estándar de octreotida para ayudar a controlar los síntomas. La octreotida LAR en dosis altas no se considera un estándar de atención en esta población de pacientes, señaló el Dr. Strosberg. Pero debido a que se utiliza a menudo en la clínica de esta manera, los investigadores del ensayo y las autoridades reguladoras consideraron que era una «elección razonable» para su uso en el grupo de control, explicó.

El ensayo, denominado NETTER-1, fue financiado por el fabricante del fármaco, la empresa francesa Advanced Accelerator Applications, y se realizó principalmente en hospitales de Estados Unidos y Europa.

A los 20 meses de iniciar el tratamiento, aproximadamente el 65% de los pacientes del grupo de 177Lu-Dotatate y sólo el 11% del grupo de control no habían experimentado una progresión de la enfermedad. En general, el 18% de los pacientes del grupo de 177Lu-Dotatate experimentaron una reducción significativa del tumor, en comparación con sólo el 3% del grupo de octreotide LAR.

Históricamente, las respuestas tumorales en estos pacientes son poco comunes. Por tanto, las tasas de respuesta tumoral de dos dígitos observadas en este ensayo «son muy elevadas», dijo.

Hubo casi el doble de muertes entre los pacientes del grupo de octreotida LAR en dosis altas que en el grupo de 177Lu-Dotatate: 26 frente a 14. Los datos disponibles sugieren que 177Lu-Dotatate «probablemente tiene un efecto sobre la supervivencia», dijo el Dr. Strosberg. «Es de esperar que, para los pacientes, esto se confirme en el análisis final».

Dada la naturaleza heterogénea de los TNE, era importante realizar un ensayo de fase III de esta terapia estrictamente en pacientes con TNE de intestino medio, dijo el doctor Electron Kebebew, jefe de la Sección de Oncología Endocrina del Centro de Investigación del Cáncer del NCI.

«Los hallazgos del estudio son significativos y proporcionan un nuevo tratamiento alternativo» para los pacientes con enfermedad avanzada, dijo.

Pero el Dr. Kebebew advirtió que se necesitan más datos para comprender mejor quién tiene más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con 177Lu-Dotatate. Los pacientes podían participar en el ensayo si su enfermedad había progresado en los tres años siguientes al inicio del tratamiento, señaló.

La inclusión de pacientes con un intervalo relativamente largo hasta la progresión del cáncer podría haber sesgado los datos de supervivencia libre de progresión o global en relación con lo observado en los ensayos que probaban otras terapias, dijo el Dr. Kebebew dijo.

Efectos secundarios limitados hasta el momento

Los análogos de la somatostatina unidos a isótopos radiactivos pueden causar graves problemas renales pero, al menos hasta la fecha, no ha habido evidencia de este problema en el ensayo NETTER-1.

Aunque un mayor número de pacientes que recibieron 177Lu-Dotatate experimentaron efectos secundarios, los efectos tóxicos graves fueron limitados y manejables, explicó el Dr. Strosberg.

Será importante vigilar a los pacientes a largo plazo, dijo el Dr. Kebebew, porque «hemos visto que los pacientes tienen una función renal que disminuye progresivamente» después del tratamiento con estos agentes.

El problema más común relacionado con el tratamiento en el ensayo fueron las náuseas y los vómitos. Pero estos problemas no solían estar causados por el 177Lu-Dotatate, sino por la infusión que lo acompañaba de un cóctel de aproximadamente 20 aminoácidos para ayudar a prevenir cualquier daño renal, dijo el Dr. Strosberg.

Fuera del ensayo, los pacientes tratados en Europa -donde se desarrolló el 177Lu-Dotatate y se ha estudiado ampliamente- suelen recibir infusiones de sólo dos aminoácidos junto con el fármaco y experimentan muchas menos náuseas, continuó.

En junio de 2016, la FDA concedió la revisión prioritaria a la solicitud de nuevo fármaco presentada por Advanced Accelerator Applications para el 177Lu-Dotatate, lo que significa que agilizaría su proceso de revisión.

Pero a finales del año pasado, la agencia pidió que se revisara la forma en que se presentaban los datos para respaldar la solicitud y que se aportaran datos adicionales sobre la seguridad del fármaco y sus efectos en diferentes subgrupos de pacientes, lo que ha retrasado su decisión sobre la aprobación del medicamento.