Incidencia y datos demográficos

El angiosarcoma puede surgir en cualquier parte del cuerpo, pero es más común en los tejidos blandos que en los huesos. La edad máxima de incidencia parece ser la séptima década, y los hombres se ven más afectados que las mujeres. La zona de la cabeza y el cuello es probablemente el lugar más común de diagnóstico, y el sitio más común de desarrollo de angiosarcoma inducido por la radiación es la mama. Después del rabdomiosarcoma, el angiosarcoma es probablemente el segundo sarcoma más común que surge de los tumores de células germinales.16

Patogénesis

La causa más común de angiosarcoma parece ser la radiación terapéutica, que fue una causa bien reconocida de angiosarcoma hepático en la época en que se empleaba el agente de contraste que contenía torio, Thorotrast.17 En la actualidad, la mama es el lugar anatómico más comúnmente afectado por el angiosarcoma inducido por la radiación.18

Los angiosarcomas pueden surgir tras la exposición al cloruro de vinilo, aunque siguen siendo tumores raros incluso en una población expuesta.19 Los angiosarcomas también se observan tras un linfedema de cualquier causa, ya sea quirúrgico, filarial o congénito, y se definen como síndrome de Stewart-Treves.20

Características patológicas

Los angiosarcomas de tejidos blandos son masas hemorrágicas multinodulares a menudo con degeneración quística secundaria y necrosis. Muestran un amplio espectro de apariencias morfológicas, que van desde áreas de vasos bien formados y anastomosados (Figura 3a) hasta láminas sólidas de células epitelioides o fusiformes de alto grado sin una clara vasoformación (Figuras 3b,c). Pueden presentarse múltiples patrones en el mismo tumor. Las áreas vasoformativas consisten en canales ramificados revestidos por células endoteliales atípicas que forman brotes intraluminales y papilas. Las áreas sólidas que carecen de vasoformación están compuestas por células fusiformes y epitelioides de alto grado con abundante citoplasma anfófilo a ligeramente eosinófilo, grandes núcleos vesiculares y nucleolos prominentes. Los tumores en los que predominan estas células epitelioides se clasifican como «angiosarcomas epitelioides». Suelen confundirse con carcinomas debido a las similitudes morfológicas e inmunofenotípicas.21, 22 La gran mayoría de los angiosarcomas de tejidos blandos son neoplasias de alto grado con actividad mitótica rápida, necrosis coagulativa y atipia nuclear significativa. La hemorragia extensa suele estar presente y puede sugerir un hematoma. Puede ser necesario un muestreo cuidadoso para documentar las células malignas.

Los angiosarcomas expresan los marcadores vasculares típicos: CD34, CD31, Fli1, ERG y ocasionalmente podoplanina (D2-40), un marcador linfático.23, 24, 25, 26 Dadas las diferencias de sensibilidad y especificidad, debe utilizarse un panel de anticuerpos.23, 24, 25 Algunos angiosarcomas coexpresan antígenos epiteliales (EMA, Cam5.2 y AE1/3), hecho que debe tenerse en cuenta para distinguirlos del carcinoma. La inmunotinción para el virus del herpes del sarcoma de Kaposi es negativa.

Genética

Por el perfil de expresión génica, los angiosarcomas muestran un aumento distintivo de los receptores de tirosina quinasa específicos vasculares, incluyendo TIE1, KDR, TEK y FLT1, en comparación con otros tipos de sarcoma.27 En un subgrupo (10%) de tumores se identificaron mutaciones de KDR (que codifica para VEGFR2), lo que se correlaciona con una fuerte expresión de la proteína KDR y con la localización anatómica del seno, independientemente de la exposición a la radiación.27 Las mutaciones del punto caliente estaban dispersas entre los dominios extracelular, transmembrana y quinasa de KDR. La transfección transitoria de los mutantes de KDR mostró una activación de la quinasa independiente del ligando, que fue inhibida por inhibidores específicos de KDR, como el sunitinib y el sorafenib.27

Además, la amplificación de MYC de alto nivel en 8q24 es una característica consistente del angiosarcoma inducido por la radiación y asociado al linfedema.28, 29 La coamplificación de FLT4 (que codifica para VEGFR3) en 5q35 se detecta en el 25% de los angiosarcomas secundarios. Las anomalías de los genes MYC y FLT4 no se han notificado hasta ahora en las lesiones vasculares atípicas asociadas a la radiación y pueden servir como una potente prueba molecular o inmunohistoquímica en los casos difíciles (figuras 3d-f).29, 30, 31 El patrón más común de amplificación tanto para MYC como para FLT4 se presenta como regiones grandes y confluentes, normalmente únicas, en lugar de pequeñas señales individuales, conocidas como «regiones de tinción homogénea» (figura 3f). Un pequeño subgrupo de angiosarcomas primarios (es decir, de mama y hueso) también han demostrado ser portadores de la amplificación del gen MYC.32 En nuestra experiencia, la amplificación de MYC no se detectó en sarcomas inducidos por la radiación que no muestran un fenotipo de angiosarcoma.29

MYC tiene un papel crucial en el control del crecimiento, la diferenciación y la apoptosis, y su expresión aberrante se asocia con varios cánceres. Más recientemente, también se ha implicado a MYC por su importante contribución a la angiogénesis tumoral,33, 34 al regular al alza una de sus dianas directas, el clúster miR-17-92. Las dianas previstas del clúster miR-17-92 son la trombospondina-1 (THBS1), que codifica un potente inhibidor endógeno de la angiogénesis, y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), que codifica una molécula asociada a la matriz extracelular que participa en la angiogénesis y la progresión metastásica34. De hecho, en el angiosarcoma con amplificación de MYC se produce un aumento significativo del clúster miR-17-92 en comparación con el angiosarcoma sin amplificación de MYC y otras lesiones vasculares.32 La expresión de ARNm tanto de THBS1 como de CTGF se encontró significativamente regulada a la baja en el angiosarcoma con amplificación de MYC en comparación con otros subconjuntos.32 Por lo tanto, la amplificación de MYC tiene un papel crucial en el fenotipo angiogénico del angiosarcoma a través de la regulación al alza del clúster miR-17–92, que posteriormente regula a la baja la trombospondina-1 (THBS1), un potente inhibidor endógeno de la angiogénesis.32

En contraste con otros sarcomas con genómica compleja, el angiosarcoma muestra un nivel muy bajo de alteraciones en las vías p53 y PIK3CA/AKT/mTOR. En concreto, no se identificaron alteraciones de PTEN en una amplia serie de muestras de angiosarcoma, que incluía tanto casos primarios como secundarios.35 Además, sólo se detectaron mutaciones de p53 en el 4% de los casos, a pesar de la sobreexpresión de P53 por inmunohistoquímica en el 49% de los tumores. Sorprendentemente, la sobreexpresión de la proteína P53 se correlacionó con una menor supervivencia libre de enfermedad. La sobreexpresión de la proteína ribosomal S6 quinasa fosforilada (p-S6K) y/o de la proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E fosforilada (4E-BP1) se observó en el 42% de los pacientes, lo que sugiere una activación frecuente de la vía PIK3CA/AKT/mTOR.35 No se detectaron mutaciones en puntos calientes de BRAF o NRAS.

Hallazgos patológicos y genéticos específicos del lugar

El angiosarcoma de cabeza y cuello representa el subconjunto más prevalente y tiene una predilección por la piel expuesta al sol del cuero cabelludo en individuos de edad avanzada. Su aspecto morfológico es algo distinto al de otras localizaciones por su común asociación con un fuerte infiltrado linfocítico que puede ocultar sus hallazgos (Figura 3g). Las lesiones suelen estar compuestas por una proliferación vascular engañosa pero muy infiltrante, revestida por células relativamente uniformes, con escaso citoplasma y núcleos pequeños pero hipercromáticos. Debido a sus sutiles características citológicas de malignidad, así como a su denso infiltrado inflamatorio, el diagnóstico de angiosarcoma puede requerir repetidas biopsias de núcleo. Hasta ahora no se han asociado anomalías moleculares específicas con este subconjunto clínico-patológico.

El angiosarcoma mamario primario representa un subtipo único, que se presenta en mujeres jóvenes (pico en la 3ª y 4ª década de la vida), en la profundidad del parénquima mamario. No es infrecuente que las lesiones estén bastante bien diferenciadas, estando compuestas por canales vasculares de pequeño a mediano tamaño, revestidos por células endoteliales aplanadas y relativamente blandas (Figura 3h,i). En algunos casos, la morfología recuerda mucho a la de un hemangioma y puede no ser posible una distinción definitiva en las biopsias de núcleo pequeño. El factor distintivo más importante es el patrón de crecimiento infiltrativo difuso dentro del parénquima mamario, que puede ayudar a excluir una neoplasia vascular benigna en una biopsia/lumpectomía más grande. El angiosarcoma mamario primario es también el único subtipo para el que se ha demostrado que la gradación histológica (esquema de gradación de tres niveles basado en el grado de formación vascular y atipia citológica) se correlaciona con el resultado.36, 37 Sin embargo, este concepto ha sido cuestionado recientemente por Nascimento et al38, que no encontraron ninguna correlación entre el grado histológico y la supervivencia. Se necesitan estudios más amplios, que incluyan pacientes tratados de forma homogénea en una única institución, para dilucidar el papel de la gradación histológica en este subconjunto de angiosarcomas. Alrededor del 10% de los casos muestran mutaciones activadoras en el gen KDR (que codifica para el VEGFR2).27

Los angiosarcomas inducidos por la radiación y asociados al linfedema son lesiones cutáneas que se producen en el campo de radiación (sobre todo en la radioterapia para el cáncer de mama) o en zonas expuestas al linfedema crónico (sobre todo secundario al cáncer de mama). Los pacientes suelen presentar placas hemorrágicas múltiples y mal definidas o nódulos firmes en la piel. Microscópicamente, las lesiones afectan a la dermis y, en los casos localmente avanzados, se extienden a los tejidos blandos subyacentes y/o al parénquima mamario residual. Los tumores tienen un crecimiento infiltrativo y un grado variable de características vasoformativas. Muy a menudo los tumores muestran un patrón predominantemente sólido, siendo los canales vasculares bien formados un hallazgo más focal. Las células lesionales son de redondas a epitelioides, con bordes celulares mal definidos y escaso citoplasma anfófilo y núcleos agrandados con cromatina densamente hipercromática o vesicular con nucleolos prominentes. La morfología del angiosarcoma asociado al linfedema (síndrome de Stewart-Treves) recapitula muy estrechamente las características descritas anteriormente para la enfermedad asociada a la radiación. La mayoría de los angiosarcomas (>90%) de este grupo muestran un alto nivel de amplificación de MYC y en alrededor del 25% coamplificación de FLT4 (que codifica para VEGFR3), que puede detectarse fácilmente mediante FISH.29

Factores pronósticos

Los angiosarcomas de tejidos blandos son neoplasias agresivas con una alta tasa de muertes relacionadas con el tumor. Más de la mitad mueren en el primer año.39 Las características que se asocian a un mal resultado son la edad avanzada, la localización retroperitoneal, el gran tamaño y los valores altos de Ki-67.39, 40