Introducción

El tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) se basa en una tríada que consiste en la tiroidectomía total, la ablación de los restos tiroideos con 131I y el tratamiento con altas dosis de tiroxina. Esta última estrategia es lo que suele conocerse como «tratamiento supresivo» (TS), y se propuso como tratamiento útil hace más de 75 años1 cuando se demostró que la administración de extractos de tiroides mejoraba la evolución de las metástasis del DTC. La TSH es el principal factor de crecimiento y diferenciación de las células tiroideas. El efecto trófico se mantiene en el DTC y, por lo tanto, la inhibición con dosis altas de tiroxina ayuda a prevenir la extensión de las células cancerosas residuales no eliminadas tras la cirugía y la ablación.

Sin embargo, este postulado ha sido cuestionado recientemente después de que se pusiera en duda el papel predominante de la TSH como elemento de proliferación celular, especialmente en las células neoplásicas.2,3 Por otra parte, han surgido nuevos interrogantes sobre el tratamiento óptimo del CTD como consecuencia de los avances realizados en la última década en el conocimiento de las bases moleculares que rigen la tumorigénesis. Uno de estos interrogantes se refiere al ST y a la posibilidad de que este tratamiento, además de sus conocidos efectos secundarios, pueda inducir la proliferación del propio DTC o de segundos tumores. El objetivo de este estudio fue revisar el estado actual de la TS en base a estos hallazgos.

Una base científica débil

Desde su implantación progresiva, la TS ha sido ampliamente aceptada y forma parte de todos los protocolos de tratamiento del DTC. Sin embargo, las pruebas científicas de su eficacia son limitadas y no hay muchos estudios que respalden su uso clínico.

En 2002, McGriff et al.4 publicaron el primer y único metaanálisis hasta la fecha sobre el tema. Estos autores sólo analizaron los 10 artículos que consideraron adecuados para el estudio, que por otra parte no estaban exentos de importantes limitaciones metodológicas. Así, tres de ellos pertenecían al mismo grupo de investigación, por lo que los pacientes pudieron ser incluidos varias veces.5-7 Lo mismo ocurrió con otros dos estudios.8,9 Por otra parte, el artículo de Young et al.9 sólo analizó los carcinomas foliculares (CPF), y el de Sanders y Rossi7 sólo incluyó los carcinomas ocultos, es decir, los diagnosticados en fase metastásica. Además, las series comunicadas incluían casos de DTC bastante antiguos. Por ejemplo, el estudio de Wanebo et al.10 finalizó en 1976, el de Cady et al.5 incluyó sujetos tratados por DTC entre 1931 y 1970, el de Sanders y Rossi7 analizó un grupo de pacientes controlados entre 1940 y 1990, y la serie altamente referenciada de Mazzaferri y Jhiang8 informó de casos entre 1950 y 1993. Es evidente que los procedimientos diagnósticos y terapéuticos realizados en esos pacientes no pueden extrapolarse a la época actual. Por último, el número de casos de las distintas series también era reducido. Sanders y Rossi7 comunicaron 92 pacientes, y el estudio de Pujol et al11 , uno de los más citados para demostrar la eficacia de la TS, se basó en 121 sujetos. Sin embargo, basándose en las características de todos estos estudios, el meta-análisis de McGriff et al.4 concluyó que el tratamiento con dosis altas de tiroxina era eficaz, pero que tenía poca importancia en cuanto a la mejora de la supervivencia de los pacientes con DTC.

Algunos de los estudios incluidos en el meta-análisis encontraron que la TS era eficaz en determinadas circunstancias. Cooper et al.12 sugirieron que la inhibición de la TSH sólo debería utilizarse en pacientes clasificados como de alto riesgo. La selección de pacientes y el reconocimiento de que el uso generalizado de la TS debería reconsiderarse cobraron fuerza tras la revisión de McGriff et al. Así, un estudio de 2006 de Jonklaas et al.13 estratificó la eficacia de este enfoque terapéutico. Los autores encontraron que en el estadio I, la supervivencia no estaba relacionada con el grado de supresión de la TSH. En el estadio II, se observó una relación directa en los niveles de TSH superiores a 3mU/L. En los estadios III y IV, se encontró una clara correlación entre la TSH y la supervivencia. Además, Hovens et al.14 definieron más recientemente un valor de TSH de aproximadamente 2mU/L como el punto de corte para discriminar mejor el riesgo de recaída de la enfermedad. Todo ello hizo que se propusiera un algoritmo de TS más racional y adaptado a las características de cada paciente individual.15 Este nuevo enfoque comenzó a verse en algunas guías y recomendaciones prácticas.16,17

Recientemente se ha publicado el único estudio aleatorio y prospectivo realizado hasta la fecha que evalúa la eficacia de la TS. Sugitani y Fujimoto18 dividieron aleatoriamente en dos grupos a más de 400 pacientes sometidos a cirugía por DTC. El primer grupo fue tratado con tiroxina para lograr la supresión de la TSH, mientras que los pacientes del segundo grupo fueron tratados para mantener la TSH dentro del rango normal. Tras un seguimiento medio de 7 años, los autores no encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a tiempo libre de enfermedad, recaída, tiempo de recaída, metástasis a distancia, mortalidad global o mortalidad específica.

Una estrategia no exenta de riesgos

A la escasa evidencia científica sobre la eficacia real de la TS, hay que añadir que no está exenta de efectos secundarios. Existen varios informes que analizan este aspecto, entre ellos la excelente revisión de Reverter y Colomé19 publicada recientemente en esta revista. Los efectos nocivos más importantes de la TS son los derivados del hipertiroidismo subclínico inducido crónicamente en los pacientes, que a menudo conduce a un verdadero hipertiroidismo clínico sintomático.

Hormonas tiroideas y cáncer

La existencia de una relación directa entre las hormonas tiroideas (THs) y el cáncer fue sugerida hace más de un siglo20. Diferentes estudios han encontrado una asociación significativa entre los niveles hormonales y la aparición de diversas neoplasias, incluyendo tumores de riñón, páncreas, ovario y mama.21 En 1984, Brinton et al.22 informaron de que el riesgo de cáncer de mama se multiplicaba por más de 10 cuando se iniciaba la terapia de sustitución con THs en mujeres hipotiroideas. Un estudio epidemiológico a gran escala llevado a cabo en Noruega sobre más de 29.000 personas controladas durante nueve años mostró que los niveles de TSH inferiores a 0,5 mU/L se asociaban con una mayor aparición de cáncer (cociente de riesgos, 1,34; intervalo de confianza, 1,06-1,69).23 Los tumores malignos de pulmón y próstata eran los más comunes. Por el contrario, los niveles compatibles con el hipotiroidismo no aumentaron la probabilidad de aparición de tumores.23 En este sentido, estudios recientes sugieren que el hipotiroidismo puede mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer.21 En concreto, se ha informado de un mayor tiempo libre de progresión en pacientes con cáncer renal que experimentan hipotiroidismo tras la administración de sunitinib y sorafenib.24,25 Esto ha llevado a postular que los TH desempeñan algún papel tanto en la proliferación tumoral como en la angiogénesis. Sin embargo, es posible que la base fisiopatológica de tales efectos no se establezca hasta dentro de unos años.

Un nuevo paradigma en la acción de la hormona tiroidea

Las integrinas son un grupo de heterodímeros integrales de membrana capaces de interactuar con diversas proteínas extracelulares, factores de crecimiento y ciertas hormonas para generar respuestas intracelulares. Hasta la fecha se han descrito más de 20 integrinas diferentes, resultantes de la combinación de varios subtipos de las dos subunidades (alfa y beta) que las forman. En 2005, Bergh et al.26 informaron de que la integrina conocida como αVβ3 tiene un sitio específico que actúa como receptor de HT. Esto alteró el concepto tradicional de que las HTs, y específicamente la triyodotironina (T3), sólo actuaban a través de receptores nucleares (TRs). Por otra parte, diversos estudios ya habían demostrado que algunas acciones de las TH no estaban mediadas por los TR. Así, los efectos debidos a la interacción con los receptores tradicionales se denominaron «acciones genómicas», y todos los demás efectos, «acciones no genómicas «27. Los estudios posteriores al descubrimiento de Bergh et al.26 confirmaron la hipótesis de que las acciones no genómicas se debían a la interacción de la TH con su receptor de superficie en la integrina αVβ3.28 Cabe señalar que esta integrina tiene un locus específico para la T3 y otro diferente para la tetrayodotironina (T4).

La integrina αVβ3 se expresa en las células endoteliales y del músculo liso, pero muestra una expresión particularmente fuerte en la membrana celular de un gran número de tumores, incluidos los de mama, próstata e hígado. El estudio de Bergh et al.26 sugirió que la activación de la integrina por los TH era responsable de la acción promotora de la angiogénesis de los TH, y que el complejo T4-αVβ3 actuaba activando la vía de señalización dependiente de la proteína quinasa activada por mitógenos (o vía MAPK). Otros estudios han apoyado esta hipótesis, y actualmente se cree que la relación entre el cáncer y las TH, sospechada por primera vez hace más de un siglo, se debe a la activación del receptor αVβ3.29,30 Además, recientemente se ha establecido que la T4 juega un papel crucial en este fenómeno.

Impacto en el cáncer de tiroides

Como se ha visto anteriormente, las THs pueden, por un lado, jugar un papel estimulante en la progresión del cáncer, pero también hay evidencias que sugieren que el mecanismo fisiopatológico es la activación de la vía de señalización MAPK, una vía clave en la diferenciación y proliferación celular que ha demostrado ser determinante en el desarrollo del carcinoma papilar de tiroides (CPT).31 Todos estos datos han llevado a considerar el impacto de la TS en el esquema de tratamiento del CTD y han sugerido un potencial efecto adverso nuevo y desconocido de la TS: la posibilidad de que la TS esté relacionada con la evolución del CTD o con la aparición de un segundo tumor. Hay pocos datos experimentales disponibles a este respecto.

Hoffmann et al.32 demostraron en 2005 que el tejido tiroideo normal expresa αVβ3 y que varias líneas celulares de DTC muestran patrones de expresión de integrinas variables. Además, Illario et al.33 han demostrado que el complejo T4-αVβ3 también activa la vía de señalización MAPK en las células tiroideas. Más recientemente, Yalcin et al.34 informaron de que, en un modelo experimental de carcinoma folicular, el bloqueo de T4-αVβ3 provocaba una disminución tanto de la capacidad angiogénica como de la masa tumoral. En un interesante artículo, Lin et al.35 descubrieron que la activación de T4-αVβ3, a niveles fisiológicos de T4, provocaba un estímulo proliferativo y una disminución de la capacidad apoptótica en cultivos celulares de CPT y FTC. En sus conclusiones, los autores postularon que en algunos pacientes la TS puede tener una acción estimulante sobre el crecimiento tumoral residual, incluso en ausencia de TSH.

Terapia supresora de la TSH y segundos tumores

Los pacientes con CTP tienen mayor riesgo que la población general de desarrollar un segundo tumor primario (SPT). Los estudios realizados en las últimas décadas, incluyendo tres grandes estudios epidemiológicos36-38 y un meta-análisis,39 confirman un riesgo de SPT entre un 5 y un 31% mayor de lo esperado. Una de las razones aducidas para este aumento es el efecto carcinogénico de la terapia de ablación con 131I.40 De Vathaire et al.41 informaron de que el aumento de la aparición de cáncer de colon estaba relacionado con la dosis total de 131I administrada. Más recientemente, Fallahi et al.42 estimaron que una dosis total acumulada superior a 40 GBq (1,08 Ci) se asociaba a un aumento significativo de los TSP. Ronckers et al.37 realizaron un estudio basado en la cohorte de pacientes del programa estadounidense Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER). Los autores analizaron la incidencia de un subgrupo de tumores en tejidos con una mayor exposición al radioisótopo. Entre ellos se encontraban los tumores en las glándulas salivales, el estómago, el intestino delgado y la vejiga urinaria, así como en las leucemias. El riesgo de padecer algunos de estos tumores era dos veces mayor en los pacientes con DTC que habían recibido 131I en comparación con los que no recibieron ningún tratamiento de ablación.

Sin embargo, otros autores no encontraron ninguna asociación entre el SPT y el tratamiento con 131I. Bhattacharyya y Chien43 compararon dos grupos de pacientes con DTC dependiendo de si habían recibido o no tratamiento con isótopos y encontraron que el STP se produjo en el 6,7% y el 4,8% de los pacientes no tratados y tratados respectivamente. Del mismo modo, Berthe et al.44 y Verkooijen et al.45 no encontraron ninguna influencia del tipo de tratamiento utilizado. Este hecho, unido a la evidencia de que la relación inversa también es significativa37,38,46 (pacientes con neoplasias extratiroideas que posteriormente desarrollan DTC), ha llevado a plantear otras hipótesis. Así, se ha sugerido que un paciente puede tener factores de riesgo comunes para la aparición de diferentes tumores, como algunas condiciones ambientales o una predisposición genética.45,47

Ningún estudio publicado ha evaluado el papel potencial del ST en el riesgo de TEP. Aunque esto es totalmente especulativo, es interesante observar que en la mayoría de las series, los TSP más comunes son los tumores de mama, riñón y próstata, que son los más comúnmente implicados en la asociación entre TH y cáncer.

TSH y carcinoma diferenciado de tiroides

El papel de los TH y la TSH en el CTD parece ser aún más complejo. Aunque, como ya se ha señalado, el estudio epidemiológico noruego de Hellevik et al.23 relacionó los niveles de TSH inferiores a 0,5mU/L con un alto riesgo de padecer diversos tumores, existen algunas evidencias de que en el CTD ocurre lo contrario, es decir, parece existir una relación directa entre los valores de TSH y el riesgo de cáncer de tiroides. Boelaert et al.48 informaron en 2006 de que los niveles séricos de TSH eran un predictor independiente de malignidad. Otros estudios han demostrado posteriormente que los niveles prequirúrgicos de TSH son un marcador de riesgo de DTC en la enfermedad nodular tiroidea (TND).49,50 Jin et al.51 descubrieron que en los pacientes con TND, los niveles de TSH inferiores a 0,9 mU/L se asociaban con un 10% de posibilidades de experimentar DTC, pero que el riesgo aumentaba al 65% con niveles de TSH superiores a 5,5mU/L. Además, la elevación de la TSH también está relacionada con el DTC que se diagnostica en estadios más avanzados o es más agresivo.49,52 Nuestro grupo informó recientemente de un riesgo de malignidad del 12% en pacientes con TND e hipertiroidismo subclínico, que aumentaba al 20,5% cuando la TSH estaba dentro de los límites normales y al 42% en pacientes con hipotiroidismo subclínico.53 Los niveles de TSH se correlacionaron, a su vez, con el tamaño del tumor, de forma que los niveles medios fueron de 1,36±1,62mU/L en los TND sin DTC, de 1,71±1,52mU/L en los pacientes con diagnóstico final de DTC de menos de 1cm de tamaño (microcarcinoma), y de 2,42±2,5mU/L en los casos con DTC de mayor tamaño.

Conclusiones

El TS suele formar parte del esquema de tratamiento del DTC. Desde hace tiempo se ha considerado la posibilidad de que el hipertiroidismo subclínico asociado a la TS pueda causar efectos secundarios, especialmente a nivel cardiovascular y óseo. Más recientemente, se ha establecido que los efectos proliferativos y promotores de la angiogénesis derivados de los TH se deben a la interacción de la hormona con la integrina αVβ3. En la actualidad se desconoce la influencia de este efecto de los TH tanto en el curso del TCM como en la aparición de segundos tumores. Por otra parte, los niveles bajos de TSH se correlacionan con un mayor riesgo de tumores extratiroideos, pero parecen disminuir el riesgo de DTC en la TND.

El DTC se ha considerado tradicionalmente como un grupo de tumores dependientes de la TSH, por lo que la inhibición de la TSH mediante la TH se consideraba una medida eficaz. Sin embargo, nunca se tuvo en cuenta la posibilidad de que el DTC fuera TH-dependiente ni el efecto directo de los TH en el curso del tumor. En el futuro, tendremos que identificar qué tumores están más cerca de la dependencia de la TSH y cuáles tienen una dependencia predominante de las TH. Este enfoque posiblemente nos permita comprender los casos que no responden al tratamiento estándar, o entender por qué la TS no ha mostrado una eficacia universal. El objetivo debería ser determinar el papel específico de la TSH y los THs en la aparición y desarrollo del DTC, y optimizar individualmente el tratamiento más adecuado minimizando cualquier efecto adverso.

Conflictos de intereses

El autor declara no tener conflictos de intereses.