Abstract

Aquí se informa de dos pretérminos con candidiasis invasiva refractaria al tratamiento con anfotericina B liposomal (AMB) a pesar de los bajos niveles de CMI (CMI: 0,5 mcg/mL). Los hemocultivos de ambos pacientes fueron persistentemente positivos para C. parapsilosis a pesar de las altas dosis terapéuticas (AMB: 7 mg/kg al día). Tras iniciar el voriconazol, los hemocultivos se volvieron negativos y ambos pacientes fueron tratados con éxito sin ningún efecto secundario. En conclusión, aunque no es un tratamiento estándar en pacientes neonatales, nuestra limitada experiencia con estos pacientes sugiere que el voriconazol parece ser un agente antifúngico seguro para ser utilizado en recién nacidos prematuros críticamente enfermos con fungemia persistente a pesar del tratamiento con AMB.

1. Introducción

Los recién nacidos críticamente enfermos son candidatos a infecciones fúngicas sistémicas. A pesar de la administración de anfotericina B (AMB), la candidiasis invasiva se complica a veces con una fungemia persistente y una enfermedad invasiva refractaria . El problema se ha visto incrementado por la creciente prevalencia de especies no albicans que suelen ser resistentes al fluconazol y a la AMB. Estudios recientes han ampliado nuestro conocimiento de los nuevos agentes antifúngicos como los triazoles de segunda generación y las equinocandinas en niños mayores nos han dado la oportunidad de ampliar el abanico de alternativas terapéuticas; sin embargo, se sabe poco sobre su uso en neonatos .

Este informe representa la eficacia del voriconazol en dos neonatos con candidiasis invasiva refractaria al tratamiento con AMB.

2. Presentación de los casos

El caso 1 era un varón de 570 g de peso prematuro nacido en la semana 24 de gestación por cesárea (C/S) de una madre con corioamnionitis con puntuaciones de Apgar 8, 9 y 9 al primer, quinto y décimo minuto de vida, respectivamente. El bebé fue intubado y sometido a ventilación mecánica y recibió surfactante debido al síndrome de dificultad respiratoria (SDR). Se colocó un catéter umbilical en las primeras horas de vida. Se inició terapia antibiótica sistémica con ampicilina y gentamicina y se suspendieron al 7º día de vida en el momento de la extubación.

En el 8º día postnatal, como el hemocultivo fue positivo para Candida parapsilosis se colocó al bebé con AMB liposomal (5,0 mg/kg/día) y se retiró el catéter umbilical. A pesar del tratamiento antifúngico, la paciente desarrolló una trombocitopenia persistente que requirió transfusiones de plaquetas y se aumentó la dosis de AMB liposomal a 7 mg/kg/día. Las evaluaciones ecográficas cardíacas, cerebrales y renales y el examen ocular del bebé fueron normales. Al décimo día de vida, la prueba de susceptibilidad antifúngica dio como resultado un nivel bajo de CMI (CMI: 0,5 mcg/mL) para la AMB. A pesar de una mayor dosis de AMB y de la retirada del catéter venoso central, los hemocultivos siguieron siendo positivos para C. parapsilosis y en ese momento se suspendió la AMB y se cambió el tratamiento antifúngico sistémico por voriconazol (8 mg/kg/día). Los cultivos obtenidos al cabo de 48 horas revelaron que los hemocultivos, el líquido cefalorraquídeo y la orina eran negativos para Candida. La trombocitopenia mejoró en pocos días. La terapia se completó después de 4 semanas sin ningún efecto secundario. Las ecografías seriadas y los exámenes fundoscópicos realizados durante y antes del tratamiento fueron normales. El bebé era dependiente del oxígeno a las 36 semanas de edad corregidas. Su evolución clínica también se complicó con osteopenia del prematuro, anemia, apnea del prematuro y sepsis clínica nosocomial. Durante el cribado se detectó una retinopatía del prematuro (zona 2, grado 2). Las pruebas de función renal y hepática estuvieron dentro de los límites normales durante el tratamiento. El paciente fue dado de alta el 102º día de vida sin ninguna secuela neurológica ni retiniana. Ahora tiene 1 año de edad y su examen físico y neurológico es normal.

El caso 2 era un niño prematuro de sexo masculino nacido a las 31 (+1) semanas de gestación mediante C/S emergente complicado por hidropesía fetal inmune y sufrimiento fetal. Su peso al nacer fue de 1.750 g y las puntuaciones de Apgar fueron de 0, 1 y 4 a los 1, 5 y 10 minutos, respectivamente. Se inició una reanimación cardiopulmonar urgente y se colocó un catéter venoso umbilical silástico en la sala de partos. El intercambio/transfusión se realizó con glóbulos rojos empaquetados 0 Rh (-) y sangre completa en la sala de partos.

El bebé, gravemente edematoso, fue puesto en ventilación mecánica y se le administraron dos dosis de surfactante con seis horas de diferencia para el SDR. La radiografía de tórax destacaba por los derrames pleurales bilaterales, la hipoplasia pulmonar y los signos de congestión de líquido del parénquima. En la ecocardiografía se detectó un derrame pericárdico que no afectaba a las funciones cardíacas. Los cultivos rutinarios de los aspirados traqueales fueron negativos en ese momento. Se iniciaron ampicilina y gentamicina sistémicas desde el nacimiento. La infusión de albúmina y la inmunoglobulina intravenosa se iniciaron inmediatamente. Se necesitaron dosis crecientes de inótropos para mantener la presión arterial en el rango normal. El bebé tenía disfunción renal y hepática y desarrolló trombocitopenia refractaria a las transfusiones de plaquetas. El curso clínico del bebé se complicó con una hemorragia intracraneal de grado 4. Durante la primera semana de vida, los signos de insuficiencia renal aguda (IRA) progresaron y la sobrecarga de líquidos no respondió a la infusión de furosemida. Después de la tercera exanguinotransfusión, el FRA empezó a remitir, la diuresis aumentó gradualmente y el niño empezó a perder peso. A lo largo de las primeras semanas, el bebé necesitó ajustes elevados en la ventilación mecánica convencional.

Debido a la falta de mejora del estado respiratorio y a la trombocitopenia persistente que requería frecuentes transfusiones de plaquetas, el régimen antibiótico se cambió a cefepima, vancomicina y fluconazol (FCZ) de forma empírica el octavo día. El otro día se informó de que el hemocultivo arrojaba C. parapsilosis y se cambió el FCZ por AMB liposomal (7 mg/kg al día) (MIC 0,5 mcg/mL). Las evaluaciones ecográficas, incluidas las ecografías cerebrales y abdominales, y el examen ocular para la posible siembra de los hongos fueron normales. El mismo día (8º día postnatal) se detectó un trombo/vegetación infectada en la válvula mitral mediante ecocardiografía Doppler. Debido al estado inestable de los bebés, se consideró que la cirugía cardíaca era de alto riesgo y se continuó el tratamiento sólo con agentes antifúngicos. Como las muestras de los hemocultivos fueron repetidamente positivas para C. parapsilosis y no hubo reducción de las vegetaciones, se suspendió la AMB y se inició la administración intravenosa de voriconazol (8 mg/kg/día).

Tras 48 horas de tratamiento con voriconazol, los hemocultivos se volvieron negativos, la trombocitopenia mejoró y la progresión de las vegetaciones cardíacas se detuvo. A los 40 días de vida, se le extubó y se aumentó gradualmente la alimentación enteral. Su curso clínico también se complicó por la osteopenia del prematuro, la sepsis y la colestasis, la hemorragia intracraneal que provocó hidrocefalia. El voriconazol se cambió a su forma oral tras cuatro semanas de tratamiento. La paciente fue dada de alta del hospital con terapia de voriconazol oral y la terapia continuó hasta que el bebé cumplió un año de edad. Durante toda la terapia, las pruebas de función hepática y renal fueron normales y no se detectaron otros efectos secundarios. Ahora tiene 1 año y presenta secuelas neurológicas moderadas.

3. Discusión

La candidiasis invasiva con especies no albicans es la causa más frecuente de muerte entre las enfermedades infecciosas neonatales y sólo responde a una terapia antifúngica agresiva y prolongada . La anfotericina B o sus formulaciones liposomales siguen siendo las recomendaciones estándar . Debido a los fracasos del tratamiento, las terapias combinadas con nuevos agentes antifúngicos, como la caspofungina y el voriconazol, resultan prometedoras en el tratamiento de la candidiasis refractaria a la terapia convencional; sin embargo, la experiencia clínica con esos nuevos antifúngicos es limitada en el periodo neonatal . Recientemente, Celik et al. informaron de que 12 recién nacidos de 17 con sepsis fúngica invasiva en los que la infección persistía a pesar del tratamiento convencional se habían curado con éxito con voriconazol. A pesar de la colestasis y las anomalías de la función hepática, el fármaco se continuó sin efectos secundarios permanentes.

Debido a la fungemia persistente detectada en nuestros pacientes, el tratamiento antifúngico se cambió a voriconazol. Tras el inicio de voriconazol, los hemocultivos se volvieron estériles a las 48 horas de tratamiento.

Voriconazol, un agente antifúngico triazólico, actúa a través de la inhibición de la biosíntesis del ergosterol fúngico . Es fungicida contra Aspergillus y activo contra todas las especies de Candida, incluidas Candida krusei y Candida glabrata . Está disponible tanto en formulaciones intravenosas como orales.

El primer informe pediátrico de mayor envergadura sobre el voriconazol fue la evaluación del fármaco en 58 niños con infección fúngica invasiva probada o probable refractaria a las terapias convencionales . En su estudio, Walsh y sus colegas describieron la eficacia (45% de respuesta completa o parcial al final de la terapia) y la seguridad del fármaco (menos reacciones adversas) en los niños . Los informes de casos también han documentado el éxito del tratamiento de la candidiasis neonatal invasiva mediante voriconazol administrado solo o en combinación con otros antifúngicos en una variedad de condiciones, incluyendo aquellos con meningitis , aquellos con endocarditis , aquellos con aspergilosis cutánea , y aquellos con infecciones del torrente sanguíneo . Turan et al. informaron de 6 bebés de muy bajo peso al nacer que presentaban una candidemia persistente a pesar del tratamiento antifúngico y que fueron tratados con éxito con voriconazol.

En general, los estudios de susceptibilidad indican que la mayoría de las cepas son susceptibles a la AMB, como se demostró en nuestros casos (CIM 0,5 mcg/mL). Estos casos reflejan la dificultad de correlacionar los datos de las pruebas de susceptibilidad in vitro con la mejora microbiológica a pesar del tratamiento con anfotericina B. En ambos casos hubo que cambiar la AMB por voriconazol debido a la persistencia de los hemocultivos positivos, aunque la dosis de AMB se aumentó de 5 a 7 mg/kg/día.

En conjunción con los agentes antifúngicos, el desbridamiento quirúrgico agresivo, la escisión de la infección localizada y la retirada de los cuerpos extraños infectados (como los catéteres intravenosos) son imprescindibles para prevenir o limitar la diseminación . La cirugía cardíaca en el caso 2 se consideró de alto riesgo y optamos por tratarlo sólo con agentes antifúngicos. Esta modalidad terapéutica se ha reportado con éxito en el grupo de edad neonatal con tasas de supervivencia similares a las del tratamiento médico y quirúrgico combinado . Hemos utilizado la terapia intravenosa hasta que el paciente tuvo que estar en el hospital por otras razones y luego completamos el curso antifúngico con terapia oral de voriconazol.

Los efectos adversos del voriconazol incluyen fiebre, síntomas gastrointestinales, alteraciones visuales reversibles, hepatitis, ictericia y reacciones cutáneas . En nuestros casos, no observamos ninguna complicación grave que pudiera atribuirse al voriconazol.

En conclusión, aunque no puede recomendarse como tratamiento estándar en pacientes neonatales basándonos en los resultados de informes de casos con números limitados, nuestra experiencia con estos pacientes sugiere que el voriconazol parece ser un agente antifúngico seguro para ser utilizado en neonatos prematuros críticamente enfermos con fungemia persistente a pesar del tratamiento con AMB. Además, tiene algunas ventajas, como un amplio espectro de cobertura sin efectos secundarios renales ni trombocitopenia, y una ventaja de coste significativa sobre la anfotericina liposomal. La preparación oral del fármaco, para los pacientes que necesitan una mayor duración del tratamiento, es otra ventaja.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.