La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad monogénica caracterizada por un defecto en la captación celular de las lipoproteínas plasmáticas, especialmente de las de baja densidad (LDL). Aunque el gen afectado se expresa de forma ubicua, el defecto es funcionalmente importante en el hígado porque es el responsable predominante del catabolismo de las LDL plasmáticas. El resultado es una acumulación de partículas de LDL en el plasma y su depósito vascular y extravascular. Esta acumulación desencadena una aterosclerosis prematura, que se manifiesta predominantemente en forma de enfermedad coronaria, arco corneal, xantomas tendinosos y xantomas.1 La HF es una de las enfermedades metabólicas más comunes en la población general, con prevalencias estimadas de su forma heterocigota de entre 1:250 y 1:500 y de su forma homocigota de entre1:300 000 y 1:1 000 000.2,3 Las mutaciones funcionales en 4 loci diferentes causan la mayoría de los casos de HF: LDLR, PCSK9, y APOB y APOE, que codifican respectivamente el receptor de LDL; la enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, que regula la vida media del receptor de LDL, y las apolipoproteínas (apo) B y E, que son los ligandos del receptor de LDL.2,4

El tratamiento hipolipemiante es una prioridad médica para los adultos con HF porque, según los registros de la época anterior a las estatinas, más de la mitad de los hombres con HF y aproximadamente un tercio de las mujeres sufrirán un evento cardiovascular antes de los 60 años de edad sin tratamiento hipolipemiante. Las estatinas han cambiado la historia natural de la HF y los últimos estudios indican que la muerte por cardiopatía coronaria ha disminuido de forma muy significativa en los últimos años, al menos en un 50%5; sin embargo, la tasa sigue siendo superior a la de la población general.6 Aunque no existen pruebas de ensayos clínicos aleatorios en pacientes con HF, todas las sociedades científicas recomiendan, con pequeñas diferencias, que todos los adultos con HF reciban un tratamiento precoz e intensivo que se base principalmente en estatinas de alta potencia.2,7-9

La evidencia del beneficio clínico del tratamiento hipolipemiante en adultos con HF, aunque se basa en estudios observacionales, extrapolados de otras poblaciones, o derivados de ensayos cuyos criterios de valoración no eran eventos clínicos, sino sustitutos como el grosor de la íntima-media carotídea, puede considerarse sólida o, al menos, la mejor posible con los planteamientos actuales.2 Sin embargo, la situación de los niños y adolescentes es notablemente diferente porque todas las recomendaciones se basan en la opinión de los expertos y hay poca información sobre el beneficio potencial del tratamiento hipolipemiante en esta población.

Los principales argumentos para el diagnóstico y el tratamiento de la HF en la infancia o la adolescencia para impedir o retrasar la enfermedad cardiovascular pueden resumirse como sigue:

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  La aterosclerosis comienza a una edad temprana, y estudios como el PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) muestran que las primeras lesiones se producen en las primeras décadas de la vida y que su desarrollo puede predecirse por la concentración de colesterol en la infancia.10

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  La concentración de colesterol en la infancia es un buen predictor de la enfermedad vascular en la edad adulta.11

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  Los estudios de aleatorización mendeliana revelan que las reducciones de la concentración de colesterol LDL que se mantienen desde el nacimiento y durante toda la vida tienen un beneficio mucho mayor que las reducciones más intensas que comienzan en la edad adulta.12

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  El tratamiento con estatina en niños con HF previene el engrosamiento de la pared carotídea, que comienza a desarrollarse en los niños no tratados a los 7 años de edad.13

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  Se pueden utilizar fármacos seguros y bien tolerados como las estatinas para reducir drásticamente el colesterol LDL en niños y adolescentes, y hay pruebas considerables de que reducen la enfermedad cardiovascular en los adultos14.

El tratamiento farmacológico prolongado destinado a reducir el riesgo de una enfermedad a medio y largo plazo, a cualquier edad pero especialmente en los jóvenes, debe contar necesariamente con pruebas que demuestren que el riesgo asociado a la intervención es pequeño, que el beneficio potencial es importante y que la intervención es rentable. Con los datos actualmente disponibles, estos prerrequisitos se cumplen en una proporción considerable de niños y adolescentes, especialmente en aquellos con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, niveles muy elevados de colesterol LDL o presencia de otros factores de riesgo cardiovascular asociados, por lo que las recientes recomendaciones apoyan el uso de estatinas en esta población. Sin embargo, existen aspectos controvertidos, como la edad de inicio del tratamiento farmacológico; qué niveles de colesterol LDL indican el inicio del tratamiento; qué dosis y tipo de estatina utilizar en los niños; qué objetivos de colesterol LDL deben establecerse; y qué papel debe jugar el tratamiento combinado en esta población. El marco teórico parece claro: debemos iniciar el tratamiento precoz de la hipercolesterolemia y aspirar a evitar la enfermedad futura, pero la aplicación práctica de este principio está aún sujeta a muchas incertidumbres.

El artículo de Saltijeral et al, publicado en Revista Española de Cardiología, recoge los datos del tratamiento hipolipemiante del estudio SAFEHEART correspondiente a un grupo de 217 niños y adolescentes con diagnóstico genético de HF heterocigota que eran menores de 18 años al inicio del seguimiento15. El estudio, realizado en unidades muy seleccionadas y bien motivadas, se refería a niños y adolescentes (edad media de entrada, 15 años) procedentes de familias con progenitores diagnosticados que eran lo suficientemente conscientes de la importancia de su enfermedad como para incluir a sus hijos en el estudio. Los participantes también mostraron una buena adherencia, importante para completar el seguimiento clínico, y una proporción considerable de ellos era mayor de 18 años al final del seguimiento. A pesar de todos los factores que favorecen la intervención, al final del seguimiento, un tercio no estaba en tratamiento con estatinas, sólo el 41% de los niños y adolescentes alcanzaron concentraciones de colesterol LDL

mg/dL, y sólo el 23% de los participantes se adhirieron a una terapia hipolipemiante capaz de reducir el colesterol LDL en más del 50%. Además, hubo una considerable heterogeneidad en los tratamientos utilizados. Por ejemplo, el 11% de los niños y adolescentes recibieron ezetimiba en monoterapia, un enfoque terapéutico difícil de explicar, y el uso de estatinas parecía ser muy variable, con estatinas más potentes, como la atorvastatina y la rosuvastatina, que constituían el 50% de las estatinas prescritas.

Con algunas variaciones, las directrices recomiendan reducciones del colesterol LDL superiores al 50% y/o concentraciones de mg/dL después de unos 10 años de uso de estatinas, preferiblemente en monoterapia.7-9,14,16Aunque las recomendaciones son relativamente recientes y su aplicación práctica está pendiente de reflejarse en un estudio que se ajuste a estas características, parece evidente que existe cierto escepticismo con respecto a las directrices, reflejo de las incertidumbres existentes en la literatura.

Debido al seguimiento periódico que se requiere, es difícil abogar por un tratamiento de por vida a una niña de 12 años sin factores de riesgo que acude a la consulta con su abuela de 79 años que tiene la misma mutación que su nieta pero está perfectamente sana. Sin duda, es mucho más fácil cuando existe una carga de enfermedad cardiovascular prematura en la familia. El juicio clínico y la individualización del tratamiento son importantes en todas las áreas de la medicina; el suministro de información a los pacientes y a los familiares es vital para la prevención de enfermedades a largo plazo; y las decisiones deben ser tomadas por los pacientes y los familiares de acuerdo con sus expectativas, preocupaciones y experiencia vital. Si hay un supuesto paradigma clínico de estas afirmaciones, es el tratamiento de los niños con HF, y el estudio que se presenta en este número refleja la variabilidad causada por las diferencias entre las familias, la gravedad percibida de la enfermedad por los médicos, los pacientes y los familiares, y la ausencia de pruebas clínicas sólidas. El estudio SAFEHEART es un buen ejemplo de cómo enfocar el estudio científico para generar información de alta calidad que pueda mejorar la salud y la supervivencia de esta población en el futuro.

Mientras tanto, debemos adherirnos de forma razonada y razonable a las guías porque son la mejor evidencia disponible. Los niños toleran las estatinas mucho mejor que los adultos, se dispone de estudios de seguridad a largo plazo, la mayoría de los jóvenes afectados tienen niveles de colesterol inaceptablemente elevados de > 190mg/dL, el inicio del tratamiento en la infancia y la adolescencia mejora la adherencia terapéutica en la edad adulta, y muchas niñas y mujeres jóvenes tendrán que dejar de tomar hipolipemiantes durante largos periodos de tiempo debido a la maternidad, por lo que unos años de tratamiento previo tendrían más que probablemente un efecto beneficioso a largo plazo. Debemos mantener informados a los familiares y a los pacientes, utilizar fármacos rentables y seguros, evitar las dosis máximas en los niños, especialmente en los menores de 14 años y al inicio del tratamiento, asegurar que el seguimiento sea cómodo para los pacientes y su familia, con mínimas citas de seguimiento una vez confirmada la seguridad y la eficacia del tratamiento, y mantenerlos plenamente involucrados en la toma de decisiones.

CONFLICTOS DE INTERÉS

F. Civeria ha recibido remuneración por trabajos de consultoría y presentaciones de Amgen, Sanofi, Pfizer y MSD.